Agnucaston bionorica инструкция по применению на русском

Вспомогательные вещества: поли (1-винил-2-пирролидон) (повидон), коллоидный безводный кремнезем, крахмал картофельный, лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, магния стеарат, тальк, титана оксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), лак индиготин (Е132), макрогол 6000, поли (этилакрилат, метилметакрилат, триметил-аммоницетилметакрилат хлорид) 1:2:0.2.

15 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
15 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.

Среди лекарственных растений, обладающих тропностью к нейроэндокринной системе человека, в последнее десятилетие особое внимание уделяется Agnus castus. Vitex agnus castus (прутняк, «монаший перец», авраамово дерево) принадлежит к семейству вербеновых (Verbenaceae). Ареал произрастания — Средиземноморье, Крым, Африка, теплые регионы Азии и Америки.

Для лечебных целей используются плоды Agnus castus (АС), содержащие иридоиды, флавоноиды и эфирные масла [25].

Первые упоминания об использовании вытяжек из плодов АС относятся к античным временам. Еще Гиппократ (IV век до н.э.) предписывал АС для борьбы с маточными кровотечениями и «ускорения отхождения последа».

Греческий военный врач и натуралист, один из основателей ботаники как науки Диоскорид Педаний (I век н.э.) описал терапевтические свойства АС при воспалительных заболеваниях женских половых органов.

В народной медицине витекс служит средством для подавления сексуального возбуждения. В своей книге о травах, изданной в 1697 г., А. Лоницерус писал: «Кто этими листьями устелит свое ложе, у того они отгонят все плотские соблазны». В гербариях Лоницеруса и Маттиолиса плоды и листья АС фигурируют как галактогога и аменогога [15].

В последнее время широкое применение экстрактов АС стало возможным после изучения их фармакологических свойств и открытия у пяти выделенных из липофильных фракций бициклических дитерпенов веществ, обладающих допаминергической активностью и селективным сродством к эстрогеновым рецепторам. Последние, как известно, участвуют в регуляции жирового обмена, не оказывают влияния на матку и обмен в костной ткани, определяемый по уровню остеокальцина и щелочной фосфатазы [15, 18].

В экспериментах in vitro показано, что экстракты АС, обладая высоким сродством к D₂ эндорфинным рецепторам, ингибируют высвобождение пролактина (Прл) из культуры пролактотрофных клеток гипофиза, и этот эффект нейтрализуется антагонистом допамина — галоперидолом [24, 25, 27]. 

Многочисленные клинико-лабораторные исследования демонстрируют успешное применение АС и мастодинона, в состав которого входит АС, при лечении латентной гиперпролактинемии (ГП) и мастодинии, предменструального и климактерического синдромов [2, 17, 19].

Так, G. Rao et al. [23] в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показали, что у пациенток с циклической масталгией отмечается достоверное снижение исходно повышенного ТРГ-стимулированного уровня Прл наряду с эффективностью в отношении болей в молочных железах. Кроме того, зафиксировано параллельное со значительным повышением уровня прогестерона (Р) по сравнению с таковым при использовании плацебо увеличение вдвое продолжительности лютеиновой фазы менструального цикла [23].

Вышеизложенное послужило основанием для использования фитопрепарата агнукастон (Циклодинон) («Бионорика АГ», Германия) у пациенток с недостаточностью функции желтого тела, обусловленной относительной ГП, с целью коррекции имеющихся нарушений и оценки клинической эффективности и переносимости препарата.

Комплексное клинико-лабораторное обследование проведено среди 20 пациенток в возрасте от 25 до 41 года (средний возраст 30,0±0,9 года) с относительной гиперпролактинемией, страдающих нарушениями менструального цикла различного характера. Критерии включения в исследование:

— отмена в течение предшествующих 3 месяцев и более гормонотерапии и других медикаментов, влияющих на уровень половых стероидов и Прл;

— отсутствие сопутствующей эндокринной патологии (нарушения функции щитовидной железы);

— исключение рака молочной железы, эндометрия или других гормонально-зависимых опухолей;

— исключение беременности;

— наличие маточных кровотечений неясного генеза;

— непереносимость препарата.

У находившихся под наблюдением больных жалобы, заставившие обратиться к гинекологу, были следующими:

— изменение ритма менструаций по типу олигоменореи (задержки от 7 до 14 дней) (20 чел.);

— скудные менструации (7);

— головная боль по типу мигрени (3), головокружение (3), слабость (2);

— предменструальные боли и нагрубание молочных желез (8);

— отсутствие беременности от 2 до 3,7 года (5);

— психоэмоциональные и вегетососудистые расстройства (5 чел.).

Наряду с общеклиническим обследованием, включающим подробное изучение анамнеза, особенностей менструального цикла, репродуктивной функции, общий и гинекологический осмотр, использовали также радиоиммунологические методы при исследовании сывороточных концентраций Прл, эстрадиола. Учитывая суточные ритмы секреции Прл, кровь брали спустя 3 — 4 ч после пробуждения пациентки [13]. В качестве нормативных значений использовали пределы нормы, разработанные в лаборатории эндокринологии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (табл. 1).

На 4 — 5-й и 20—21-й дни спонтанной менструации всем обследованным до начала и после завершения 3-месячной терапии агнукастоном (Циклодиноном) проводилось эхографическое исследование органов малого таза на аппарате Aspen («Acuson», CШA) с использованием мультичастотного 4—6—8 МГц трансвагинального датчика. Все исследования осуществляли в первой половине суток по методике опорожненного мочевого пузыря. С помощью этого же аппарата и линейного датчика с частотой 7—10 МГц обследовали состояние молочных желез.

Для исключения опухолевого генеза ГП магнитно-резонансно-томографическое (МРТ) обследование проводили на оборудовании «Magnetom Impact» (Siemens) с контрастным усилением Magnevit.

При статистической обработке данных применяли прикладные программы «Statistica» пакета MAT-LAB 5,3. Достоверность различий в группах определена по t-критерию Стьюдента, различия считались достоверными при Р<0,05 [3, 9].

Объективность эффективности лечения оценена путем математического расчета динамики гормональных параметров (%) по формуле:

(среднее начальное показание — среднее конечное показание)/ среднее конечное показание х 100%

В соответствии с поставленной целью комплексное клинико-лабораторное обследование проведено у 20 женщин (основная группа) с ГП в возрасте от 25 до 41 года (средний возраст 30,9±0,9 года). По данным литературы, около 80% больных всеми формами ГП — молодые женщины аналогичного возрастного диапазона [5].

Средний возраст соматически здоровых женщин группы контроля составил 25,5±1,2 года. Ни у одной пациентки не было выраженных метаболических расстройств, о чем свидетельствует нормальный показатель индекса массы тела (18 кг/м²<ИМТ < 25 кг/м²).

При изучении преморбидного фона у больных с ГП превышения числа перенесенных в детском возрасте инфекционных заболеваний по сравнению с контрольной группой и данными в популяции не отмечено (Р>0,05) (табл. 2) [1].

Вместе с тем у 20% обследованных пациенток основной группы имели место заболевания ЦНС и перенесенные травмы головного мозга, после которых у трех развилась транзиторная артериальная гипертензия. Практически у каждой второй пациентки в структуре сопутствующей экстрагенитальной заболеваемости преобладала патология желудочно-кишечного тракта, в том числе гепатобилиарной системы (10 чел.). В этом аспекте немаловажен тот факт, что 3 из 10 пациенток в течение двух предшествующих настоящему обследованию лет перенесли эндоскопическую холецистэктомию по поводу желчнокаменной болезни, еще у 3 клинические проявления совпали с тяжелыми стрессовыми ситуациями в семье.

Наши данные, как и многочисленные указания в литературе, в том числе эпидемиологические исследования, подтверждают значимость стрессорного фактора в развитии неопухолевой ГП [13, 16, 20, 22].

К провоцирующим моментам ГП у остальных пациенток, по-видимому, можно отнести 1,5—2-летний прием эстроген-гестагенных оральных контрацептивов. Влияние данной группы препаратов на секрецию Прл общеизвестно. Как эндогенные, так и экзогенные эстрогены, входящие в состав комбинированных оральных контрацептивов и препаратов для заместительной гормонотерапии, использующихся в пери- и постменопаузальном периоде, активируют эстрогенчувствительный элемент гена Прл и способствуют увеличению синтеза и секреции последнего. Оральные контрацептивы, возможно, не вызывают образования пролактином, но способны стимулировать их развитие и обычно не назначаются пациенткам с такими опухолями [4, 14].

Анализ особенностей менструальной функции женщин показал, что средняя продолжительность цикла составила 39,5±7,3 дня, длительность менструации — от 3 до 5 дней. Кроме того, 7 женщин основной группы обратились по поводу скудных менструаций. В группе контроля межменструальный интервал не превышал 28 дней (26,5±1,2 дня).

Развитие вторичной олигоменореи — типичного проявления ГП, как правило, относят к дебюту заболевания, и при неопухолевом генезе ее частота достигает 58,1% [10, 11, 20, 28]. Однако в литературе имеются указания и на сохранение регулярного ритма менструаций при пятикратном превышении концентрации Прл у больных с аденомой гипофиза [12, 16]. В 30—70% случаев ГП сопровождает бесплодие [6—8, 26].

В наших наблюдениях отсутствие беременности отмечено у 25% пациенток.

В анамнезе остальные 11 (55%) женщин имели 2 — 6 беременностей, из которых от 1 до 3 завершились самостоятельными своевременными родами, от 2 до 4 — неосложнеными искусственными абортами. 4 (20%) пациентки не планировали беременность.

В процессе изучения основных гормональных параметров, характеризующих стероидную функцию яичников и пролактинсекретирующую — аденогипофиза, получены данные, позволившие по степени повышения базального уровня Прл всех обследованных основной группы разделить на две подгруппы (А и Б). У 13 (65%) пациенток, отнесенных в подгруппу А, показатели среднего исходного уровня Прл находились в диапазоне от 618 до 774 мМЕ/л (в среднем 698,8 мМЕ/л), у остальных 7 (35%) пациенток данный средний исходный параметр достигал 1066 мМЕ/л (1028–1098 мМЕ/л). Они составили подгруппу Б (табл. 3).

Как видно из табл. 3, достоверных различий в показателях среднего исходного уровня Прл в I и II фазы менструального цикла у обследованных подгрупп А и Б не выявлено (Р>0,05). Однако у 5 пациенток подгруппы А отмечалось превышение его в 1,2 раза на 20—21-й день по сравнению с таковым на 4—5-й день менструального цикла. Полученные сведения согласуются с данными Ю.А. Комаровой (1986), В.П. Сметник и Л.Г. Тумилович [13] и, по-видимому, могут свидетельствовать об определенной этиологической роли ГП в генезе наблюдаемых у данной когорты пациенток предменструальных психоэмоциональных расстройств и выраженной циклической масталгии [12, 23].

Подтверждения данного предположения можно найти в сообщениях М. Nunes et al., также обнаруживших изменения в психоэмоциональной сфере у больных с ГП [22].

Интересен тот факт, что, несмотря на объективные различия в базальном уровне Прл, средние величины исходной концентрации Е по подгруппам существенно не различались и составили 159 пмоль/л для подгруппы А и 163,1 пмоль/л для подгруппы Б. Выявленный исходно пониженный по сравнению с нормативным и в группе контроля уровень Р (18,5 нмоль/л и 8,7 нмоль/л) свидетельствовал о недостаточности функции желтого тела.

Средние конечные значения уровня Прл после 3-месячной терапии агнукастоном (Циклодиноном) заметно различались. У пациенток подгруппы А как в раннюю фолликулиновую, так и в лютеиновую фазу цикла средние конечные показатели уровня Прл снизились до нормальных значений, составив 498,7 и 501,6 мМЕ/л соответственно. В то же время у 7 пациенток подгруппы Б конечные средние показатели Прл и во II, и в I фазу менструального цикла не достигли нормативных отметок, а оставались повышенными от 760 до 821,6 мМЕ/л соответственно.

Объективизация эффективности лечения выполнена путем математического анализа, результаты которого позволили определить степень снижения уровня Прл и повышения уровня Р для каждой из выделенных подгрупп.

Анализируя приведенные выше данные, можно заключить, что степень снижения средних величин исходного уровня Прл в подгруппе А в I и II фазы менструального цикла была соизмерима — 39,9 и 42,2%. В то же время в подгруппе Б отмечалось более чем полуторакратное по сравнению с подгруппой А повышение средних конечных показателей Р в лютеиновую фазу менструального цикла (60,6% против 34,6%).

Терапевтическая эффективность применения агнукастона (Циклодинона) в обеих подгруппах подтверждена не только клиникой (восстановление ритма менструации) и данными эхографического мониторинга (ультразвуковые признаки произошедшей овуляции, наличие полноценных желтых тел), но и повышением уровня Р на 20—21-й день цикла.

Сопоставляя графики ректальной температуры с концентрацией Р, мы выявили корреляцию лишь в 35% случаев. Это еще раз подтверждает мнение о том, что базальная температура не может служить абсолютно объективным тестом, адекватно отражающим деятельность яичников.

К концу 3-го месяца терапии ни в одном из наблюдений не было отмечено увеличения размеров тела матки и прогрессирования аденомиоза (три случая I—II степени диффузного аденомиоза), а также миоматозных узлов (два наблюдения с межмышечным расположением узлов 1 — 1,5 см в диаметре). Во всех случаях на момент завершения терапии состояние эндометрия соответствовало фазам менструального цикла.

Ультразвуковой мониторинг не выявил изменений в эхографической картине соотношения стромального, железистого компонентов и жировой ткани молочной железы до и после 3-месячного курса терапии. Вместе с тем субъективное улучшение в отношении циклической масталгии было констатировано практически у всех 8 пациенток.

Важно отметить тот факт, что у двух женщин (конечные показатели Прл — 764 и 560 мМЕ/л, Р — 47 и 68 нмоль/л соответственно), страдающих вторичным бесплодием, в цикле отмены спонтанно наступила беременность, завершившаяся самостоятельными своевременными родами.

В результате проводимого суточного мониторинга артериального давления резких его колебаний у пациенток как с нормо-, так и с гипотонией зафиксировано не было. Всеми отмечалась хорошая переносимость препарата.

1. Способность агнукастона (Циклодинона) эффективно снижать повышенную секрецию пролактина отражает его «центральное» действие, обусловленное стимулирующим влиянием на дофаминовые рецепторы аденогипофиза.

2. При относительной функциональной гиперпролактинемии (600 — 700 мМЕ/л) пролактин-ингибирующий эффект агнукастона (Циклодинона) может достигать 100%, при более высоких показателях (от 800 до 1000 мМЕ/л) он не превышает 40%, что, по-видимому, служит показанием для увеличения используемых доз и (или) более продолжительной терапии.

3. Под влиянием агнукастона (Циклодинона) наблюдается повышение циклической секреции прогестерона в лютеиновую фазу цикла, что способствует нормализации ритма менструаций.

4. Агнукастон (Циклодинон) может рассматриваться альтернативой лечению другими стимуляторами дофаминовых рецепторов при их непереносимости у больных с относительной гиперпролактинемией неопухолевого генеза.

1. Борисова Ю.Ф. О половом развитии школьников г. Москвы: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 1965.

2. Вишневский А.С., Сафронникова Н.Р., Мельникова Н.Ю., Григорьева Т.А. // Журн. акушерства и женских болезней. — 2000. — Т. XL1X, вып. 1. – С. 39—41.

3. Закс Л. Статистическое оценивание. — М.: Статистика, 1976.

4. Кеттайл В. М., Арки Р. А. // Патофизиология эндокринной системы. — СПб.: Невский диалект, 2001. —С. 28—40.

5. Мельниченко Г.А., Серебрянский О.Ю., Роменцова Т.Н. // Медицина для всех. — 1997. —Т.1, № 2. —С. 22— 24.

6. Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Чечурова Т.Н. // Проблемы репродуктологии. — 1999. —Т.5, № 2. —С. 48—51.

7. Овсянникова Т.В. // Медицина для всех. — 1997. —Т. 1, № 2.—С. 9—21.

8. Овсянникова Т.В. Патогенез, клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия при гиперпролактинемии у женщин: дис. … д-ра мед. наук. — М., 1990.

9. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. — М.: РАМН, 2000.

10. Прилепская В.Н. //Акушерство и гинекология. — 1990. —№ 12. —С.61 —67.

11. Сметник В.П. // Акушерство и гинекология. — 1990. — № 4. —С. 75—79.

12. Сметник В.П., Марченко Л.А., Осипова А. // Проблемы репродукции. — 2000. — № 3. —С.42—47.

13. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. — М.: МИА, 2003.

14. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: руководство. — М., 1994.

15. Фитогормоны. Клиническая лекция / под ред. В.Е. Радзинского, И.Н. Костина. — 2003.— Ч. 1.

16. Asa S., Rovacs К., Stefaneanu L. et al. // Endocrinology. — 1992. —Vol. 131. —P.2083—2089.

17. Berger D. Vitex Agnus castus: Unbedenklichkeit and Wirksamkeit beim praemenstruellen Syndrom, Wirkprinzipien und Wirkmechanismen eines neuetwickelten Extraktes: Dissertation. — Univеrsitat Basel, 1998.

18. Hoberg E., Sticher O., Orjala J.E., Meier B. // Ztschr. Phytother. — 1999. — Vol. 149.—P. 3.

19. Jarr H., Leonhardt S., Wuttke W. et al. // Ztschr. Phytother. — 1991. —Vol. 12. —P.77—82.

20. Luciano A. // J. Reprod. Med. — 1999.—Vol. 44. —P. 1085—1090.

21. MPH Edition Extrait de Psychiatric Practique de Medlien Avril. — 1987.

22. Nunes M., Sobrinho L, Calhaz-Jorge C. et al. // Obstet. Gynecol. — 1980. —Vol. 55. —P.591—595.

23. Rao G.M., Ney E., Herbert R.A. // Breast Cancer Res. — 1997. —Vol. 45. —P.149—158.

24. Sliulz G., Speiser P., Schultz A.M. et al. // Horm. Metabol. Res. — 1993. —Vol. 25. —P.243—255.

25. Spengler В., Schmidt J., Porzel A., Christoffel V. Isolation and characterization of cyclic diterpenes from BNO 1095 (Vitex agnus castus). — 1999.

26. Tan S. // Current Opin. Obstet. Gynaec. — 1990. —Vol. 2. —P. 378—385.

27. Wuttke W., Gorkow C, Jarry H. // D. Loew, N. Rietbrock (Hrsg). Phytopharmaka in forschung und klinischer Anwendung. — Darmstadt: Steinkopff, 1995. —P. 81—91.

28. Yen S., Jaffe R. Prolactin in human reproduction. Reproductive Endocrinology. Physiology. Pathophysiology. Clinical Management /4 ed. — 1999. —P. 257—283. 

Статья предоставлена Представительством компании «Bionorica AG» (ФРГ) в Республике Беларусь