Содержание
-
Русское название
-
Английское название
-
Латинское название
-
Фармакологическая группа вещества Амлодипин + Индапамид
-
Нозологическая классификация
-
Фармакологическое действие
-
Фармакология
-
Применение вещества Амлодипин + Индапамид
-
Противопоказания
-
Ограничения к применению
-
Применение при беременности и кормлении грудью
-
Побочные действия вещества Амлодипин + Индапамид
-
Взаимодействие
-
Передозировка
-
Способ применения и дозы
-
Меры предосторожности
-
Источники информации
-
Торговые названия с действующим веществом Амлодипин + Индапамид
Русское название
Амлодипин + Индапамид
Английское название
Amlodipine + Indapamide
Латинское название
Amlodipinum + Indapamidum (род. Amlodipini + Indapamidi)
Фармакологическая группа вещества Амлодипин + Индапамид
Нозологическая классификация
Фармакологическое действие
—
гипотензивное.
Фармакология
Гипотензивная комбинация амлодипин + индапамид содержит БКК и тиазидоподобный диуретик.
Механизм действия
Амлодипин является ингибитором притока ионов кальция, производное дигидропиридина (БКК или антагонист ионов кальция), который ингибирует трансмембранный приток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки.
Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкие мышцы сосудов.
Индапамид — производное сульфонамида с индольным кольцом, относящееся к фармакологической группе тиазидоподобных диуретиков, которое действует путем уменьшения реабсорбции натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. Индапамид повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и в меньшей степени — экскрецию калия и магния, тем самым повышая диурез и оказывая антигипертензивное действие.
Фармакодинамические эффекты
У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя в течение 24 ч. В связи с медленным развитием эффекта амлодипин обычно не вызывает острую гипотензию.
Амлодипин не оказывает нежелательного влияния на липидный обмен и не вызывает изменения липидного профиля плазмы крови, поэтому он подходит для применения у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств артерий и снижением артериолярного сопротивления и ОПСС.
В клинических исследованиях II и III фаз при использовании индапамида в режиме монотерапии в дозах, не оказывающих выраженного диуретического эффекта, был продемонстрирован 24-часовой гипотензивный эффект.
Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка сердца.
Увеличение дозы тиазидных диуретиков выше определенных сопровождается достижением плато терапевтического эффекта, но сопровождается возникновением побочных реакций. Если терапия не приводит к желаемому терапевтическому эффекту, дозу ЛС увеличивать не следует.
Было также показано, что при кратковременном, средней продолжительности и длительном применении у пациентов с артериальной гипертензией индапамид:
— не влияет на показатели липидного обмена, в т.ч. на уровень триглицеридов, Хс, ЛПНП и ЛПВП;
— не влияет на показатели обмена углеводов, в т.ч. у пациентов сахарным диабетом.
Фармакокинетика
Одновременное применение амлодипина и индапамида не изменяет их фармакокинетические свойства по сравнению с раздельным применением этих ЛС.
Амлодипин
Амлодипин представлен в комбинации амлодипин + индапамид в форме с немедленным высвобождением.
Абсорбция, распределение, связывание с белками плазмы
Амлодипин хорошо всасывается при приеме внутрь в терапевтических дозах, при этом Cmax в плазме крови достигается через 6–12 ч после приема. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Vd составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.
Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Метаболизм и выведение
Терминальный Т1/2 амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 ч, что согласуется с его приемом один раз в сутки. Амлодипин активно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10% исходного ЛС в неизменном виде и 60% метаболитов выводятся с мочой.
Тяжелое нарушение функции печени
Имеются очень ограниченные клинические данные по применению амлодипина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина уменьшается, что приводит к увеличению Т1/2 и AUC приблизительно на 40–60%.
Пожилые пациенты
Тmax амлодипина в плазме крови не различается у пожилых и молодых людей. Клиренс амлодипина у пожилых пациентов имеет тенденцию к уменьшению, в результате чего увеличиваются AUC и Т1/2. Увеличение AUC и Т1/2 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым величинам для данных возрастных групп пациентов.
Индапамид
Индапамид в комбинации амлодипин + индапамид модифицированного высвобождения распределен в специальном матриксе-носителе, что позволяет постепенно высвобождать индапамид.
Всасывание
Высвободившийся индапамид быстро и полностью всасывается в ЖКТ.
Прием пищи незначительно повышает скорость всасывания, но не влияет на полноту всасывания.
Cmax индапамида в плазме крови достигается приблизительно через 12 ч после перорального приема однократной дозы; при повторных приемах колебания концентрации индапамида в плазме крови в промежуток между 2 приемами сглаживаются. Наблюдается внутрииндивидуальная вариабельность показателей всасывания индапамида.
Распределение
Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79%. Т1/2 составляет 14–24 ч (в среднем — 18 ч). Css достигается через 7 дней. Повторный прием не приводит к накоплению.
Выведение
Выведение индапамида происходит в основном с мочой (70% дозы) и калом (22%) в форме неактивных метаболитов.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические показатели не изменяются.
Применение вещества Амлодипин + Индапамид
Артериальная гипертензия у пациентов, которым требуется терапия амлодипином и индапамидом.
Противопоказания
Гиперчувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, индапамиду и другим сульфонамидам; тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин); тяжелая печеночная недостаточность или печеночная энцефалопатия; гипокалиемия; выраженная гипотензия; шок (включая кардиогенный); обструкция выносящего тракта левого желудочка (например аортальный стеноз высокой степени); сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда с нестабильной гемодинамикой; период кормления грудью; возраст до 18 лет.
Ограничения к применению
Сниженный ОЦК (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея); пациенты с легкими и умеренными нарушениями функции печени; пациенты с периферическими отеками и асцитом; ИБС; пациенты с удлиненным интервалом QT; брадикардия; ХСН III–IV функционального класса по классификации NYHA; сахарный диабет; стеноз почечной артерии (в т.ч. двусторонний); единственная функционирующая почка; почечная недостаточность; подагра; пожилой возраст.
Применение при беременности и кормлении грудью
Учитывая эффект отдельных ЛС комбинации амлодипин + индапамид при беременности и кормлении грудью ее не рекомендуется применять во время беременности, и она противопоказана для применения во время кормления грудью.
Безопасность применения амлодипина у беременных женщин не установлена. В экспериментальных исследованиях на животных токсическое действие в отношении репродуктивной системы установлено при использовании амлодипина в высоких дозах.
В настоящий момент нет достаточного количества данных по применению индапамида во время беременности (описано менее 300 случаев). Длительное воздействие тиазидов во время III триместра беременности может вызвать гиповолемию у матери, а также уменьшить маточно-плацентарный кровоток, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи гипогликемии и тромбоцитопении у новорожденных на фоне приема диуретиков незадолго до родов. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого токсического воздействия на репродуктивную функцию.
Способность амлодипина проникать в грудное молоко не изучена.
Неизвестно, выделяется ли индапамид или его метаболиты с грудным молоком. Прием тиазидных диуретиков вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации. У новорожденного при этом может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамида и гипокалиемия. Риск для новорожденного/младенца не может быть исключен.
У некоторых пациентов, получавших БКК, наблюдались обратимые биохимические изменения в головках сперматозоидов. Нет достаточных клинических данных, касающихся потенциального эффекта амлодипина на репродуктивную функцию. В исследовании на крысах было выявлено нежелательное влияние амлодипина на фертильность у самцов.
Исследования репродуктивной токсичности индапамида не показали влияние на репродуктивную функцию у крыс обоего пола. Можно предположить отсутствие влияния индапамида на фертильность у человека.
Побочные действия вещества Амлодипин + Индапамид
Наиболее часто наблюдаемые нежелательные реакции во время лечения амлодипином и индапамидом включают сонливость, головокружение, головную боль, сердцебиение, покраснение лица, боль в животе, тошноту, отеки, в т.ч голени, и утомляемость.
Во время лечения амлодипином и индапамидом наблюдались нижеследующие нежелательные реакции (см. таблицу 1). Частота классифицируется следующим образом: очень часто (?1/10); часто (?1/100, <1/10); нечасто (?1/1000, <1/100); редко (?1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту невозможно оценить на основе имеющихся данных).
Таблица 1
| Классы и системы органов (MedDRA) | Нежелательные реакции | Частота | |
| Индапамид | Амлодипин | ||
| Со стороны крови и лимфатической системы | Лейкоцитопения | Очень редко | Очень редко |
| Тромбоцитопения | Очень редко | Очень редко | |
| Агранулоцитоз | Очень редко | — | |
| Апластическая анемия | Очень редко | — | |
| Гемолитическая анемия | Очень редко | — | |
| Со стороны иммунной системы | Аллергические реакции | — | Очень редко |
| Со стороны обмена веществ и питания | Гипокалиемия | Часто. В ходе клинических исследований гипокалиемия (уровень калия в плазме <3,4 ммоль/л) отмечалась у 10% пациентов, а уровень <3,2 ммоль/л — у 4% пациентов после 4–6 нед лечения. После 12 нед лечения среднее снижение уровня калия в плазме составляло 0,23 ммоль/л (см. «Меры предосторожности») |
— |
| Гипергликемия | — | Очень редко | |
| Гиперкальциемия | Очень редко | — | |
| Гипонатриемия с гиповолемией1 | Частота неизвестна | — | |
| Со стороны психики | Бессонница | — | Нечасто |
| Изменения настроения (включая тревогу) | — | Нечасто | |
| Депрессия | — | Нечасто | |
| Спутанность сознания | — | Редко | |
| Со стороны нервной системы | Сонливость | — | Часто (особенно в начале лечения) |
| Головокружение | — | Часто (особенно в начале лечения) | |
| Головная боль | Редко | Часто (особенно в начале лечения) | |
| Тремор | — | Нечасто | |
| Изменение вкуса | — | Нечасто | |
| Обморок | Частота неизвестна | Нечасто | |
| Снижение чувствительности | — | Нечасто | |
| Парестезии | Редко | Нечасто | |
| Вертиго | Редко | — | |
| Гипертонус | — | Очень редко | |
| Периферическая нейропатия | — | Очень редко | |
| Со стороны органа зрения | Нарушение зрения (включая диплопию) | — | Нечасто |
| Миопия | Частота неизвестна | — | |
| Нечеткое зрение | Частота неизвестна | — | |
| Снижение остроты зрения | Частота неизвестна | — | |
| Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Шум в ушах | — | Нечасто |
| Со стороны сердца | Сердцебиение | — | Часто |
| Инфаркт миокарда | — | Очень редко | |
| Аритмия (в т.ч. брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий) |
Очень редко | Очень редко | |
| Тахикардия типа «пируэт» (потенциально с летальным исходом) | Частота неизвестна (см. «Взаимодействие», «Меры предосторожности») |
— | |
| Со стороны сосудов | Приливы крови к коже лица | — | Часто |
| Артериальная гипотензия | Очень редко | Нечасто | |
| Васкулит | — | Очень редко | |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Одышка | — | Нечасто |
| Ринит | — | Нечасто | |
| Кашель | — | Очень редко | |
| Со стороны ЖКТ | Боль в животе | — | Часто |
| Тошнота | Редко | Часто | |
| Рвота | Нечасто | Нечасто | |
| Диспепсия | — | Нечасто | |
| Изменение функции кишечника (в т.ч. диарея, запор) | — | Нечасто | |
| Сухость во рту | Редко | Нечасто | |
| Панкреатит | Очень редко | Очень редко | |
| Гастрит | — | Очень редко | |
| Гиперплазия десен | — | Очень редко | |
| Запор | Редко | Нечасто | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Гепатит | Частота неизвестна | Очень редко |
| Желтуха | — | Очень редко | |
| Повышение активности печеночных ферментов | Частота неизвестна | Очень редко2 | |
| Нарушение функции печени | Очень редко | — | |
| Возможно развитие печеночной энцефалопатии | Частота неизвестна (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности») |
— | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Макулопапулезная сыпь | Часто | — |
| Пурпура | Нечасто | Нечасто | |
| Алопеция | — | Нечасто | |
| Изменение цвета кожи | — | Нечасто | |
| Гипергидроз | — | Нечасто | |
| Зуд | — | Нечасто | |
| Кожная сыпь | — | Нечасто | |
| Экзантема | — | Нечасто | |
| Ангионевротический отек | Очень редко | Очень редко | |
| Крапивница | Очень редко | Очень редко | |
| Токсический эпидермальный некролиз | Очень редко | — | |
| Синдром Стивенса-Джонсона | Очень редко | Очень редко | |
| Мультиформная эритема | — | Очень редко | |
| Эксфолиативный дерматит | — | Очень редко | |
| Отек Квинке | — | Очень редко | |
| Фоточувствительность | Описаны случаи реакции фоточувствительности (см. «Меры предосторожности») |
Очень редко | |
| Возможно обострение уже имеющейся системной красной волчанки |
Частота неизвестна | — | |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани |
Отек голеней | — | Часто |
| Артралгия | — | Нечасто | |
| Миалгия | — | Нечасто | |
| Спазмы мышц | — | Нечасто | |
| Боль в спине | — | Нечасто | |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | Нарушение мочеиспускания | — | Нечасто |
| Никтурия | — | Нечасто | |
| Учащение мочеиспускания | — | Нечасто | |
| Почечная недостаточность | Очень редко | — | |
| Со стороны половых органов и молочной железы | Импотенция | — | Нечасто |
| Гинекомастия | — | Нечасто | |
| Общие расстройства и симптомы | Отек | — | Часто |
| Повышенная утомляемость | Редко | Часто | |
| Боль в грудной клетке | — | Нечасто | |
| Астения | — | Нечасто | |
| Боль | — | Нечасто | |
| Недомогание | — | Нечасто | |
| Лабораторные и инструментальные данные | Увеличение массы тела | — | Нечасто |
| Снижение массы тела | — | Нечасто | |
| Удлинение интервала QT на ЭКГ | Частота неизвестна (см. «Взаимодействие», «Меры предосторожности») |
— | |
| Повышение уровня мочевой кислоты и глюкозы во время лечения |
Частота неизвестна. Целесообразность назначения этих диуретиков пациентам с подагрой или сахарным диабетом следует тщательно оценивать |
— |
1Приводит к дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень выраженности этого эффекта незначительны.
2Наиболее часто в сочетании с холестазом.
При применении амлодипина наблюдались исключительно редкие случаи экстрапирамидного синдрома.
Взаимодействие
Влияние других ЛС на амлодипин
Дантролен (в/в введение). У животных наблюдалась фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс с летальным исходом на фоне гиперкалиемии после приема верапамила и в/в введения дантролена. В связи с риском развития гиперкалиемии рекомендуется избегать совместного применения БКК, таких как амлодипин, у пациентов с предрасположенностью к злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.
Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность амлодипина, что приводит к усилению снижения АД.
Ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые ЛС из группы азолов, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления данных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пожилых пациентов. Может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.
Индукторы изофермента CYP3A4. Информация о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на амлодипин отсутствует. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например рифампицин, ЛС, содержащие зверобой продырявленный) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Амлодипин следует с осторожностью применять совместно с индукторами CYP3A4.
Влияние амлодипина на другие ЛС
Амлодипин оказывает дополнительно гипотензивное действие при одноврменном приеме с другими ЛС, обладающими антигипергензивным действием.
В клинических исследованиях взаимодействия амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.
Симвастатин. Одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина 80 мг приводило к 77% увеличению концентрации симвастатина по сравнению с монотерапией симвастатином. У пациентов, получающих амлодипин, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.
Индапамид
Комбинации ЛС, применение которых не рекомендуется
Литийсодержащие ЛС. При одновременном применении индапамида и литийсодержащих ЛС может наблюдаться повышение уровня лития в плазме крови с признаками передозировки, как при бессолевой диете (пониженная экскреция лития с мочой). Однако если применение диуретиков является необходимым, требуется тщательный мониторинг лития в плазме и коррекция дозировки.
Комбинации, при применении которых требуется соблюдение мер предосторожности
ЛС, вызывающие тахикардию типа «пируэт»: антиаритмические ЛС IА класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические ЛС III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); некоторые антипсихотические препараты — фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин); бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд); бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); другие — бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для в/в введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамицин для в/в введения.
Существует повышенный риск желудочковых аритмий, особенно тахикардии типа «пируэт», при сочетанном применении этих ЛС с индапамидом (гипокалиемия как фактор риска).
Перед назначением ЛС, вызывающих тахикардию типа «пируэт», на фоне приема комбинации амлодипин + индапамид следует провести исследование с целью выявления гипокалиемии и провести коррекцию при необходимости. Требуется мониторинг клинического состояния, электролитов плазмы и ЭКГ.
При наличии гипокалиемии следует применять ЛС, не вызывающие тахикардию типа «пируэт».
НПВС (системное применение), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, высокие дозы салициловой кислоты (≥3 г/сут). Возможно снижение антигипертензивного эффекта индапамида.
Риск развития острой почечной недостаточности у пациентов с дегидратацией (сниженной КФ). В начале лечения следует проводить гидратацию и мониторинг функции почек.
Ингибиторы АПФ. Риск внезапной гипотензии и/или острой почечной недостаточности в начале лечения ингибитором АПФ на фоне уже имеющегося снижения уровня натрия (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии).
При артериальной гипертензии, если предшествующее лечение диуретиками могло вызвать уменьшение уровня натрия, необходимо:
— за 3 дня до начала лечения ингибитором АПФ прекратить прием диуретиков. В дальнейшем, при необходимости, прием диуретиков можно возобновить;
— или назначить ингибитор АПФ в низкой начальной дозе и постепенно повышать дозу.
При ХСН лечение ингибиторами АПФ следует начинать с низких доз с возможным предварительным снижением доз диуретиков.
Во всех случаях следует проводить мониторинг функции почек (уровня креатинина в плазме крови) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.
Другие ЛС, вызывающие гипокалиемию — амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикоиды (системное назначение), тетракозактид, слабительные, стимулирующие моторику кишечника: повышенный риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект).
Следует проводить мониторинг концентрации калия в плазме крови и при необходимости — ее коррекцию. Это особенно актуально при сопутствующем лечении сердечными гликозидами. Следует использовать слабительные ЛС, не стимулирующие моторику кишечника.
Сердечные гликозиды. Гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов.
Следует проводить мониторинг концентрации калия в плазме крови и показателей ЭКГ, а также коррекцию лечения при необходимости.
Баклофен: усиление антигипертензивного эффекта. В начале лечения следует проводить гидратацию и мониторинг функции почек.
Аллопуринол. Одновременное применение с индапамидом может увеличивать риск возникновения реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.
Комбинации ЛС, требующие внимания
Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен). Хотя у некоторых пациентов применение комбинаций является целесообразным, может возникать гипокалиемия или гиперкалиемия (особенно у пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом). Следует наблюдать за концентрацией калия в плазме крови и показателями ЭКГ и, если необходимо, пересматривать лечение.
Метформин. Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне диуретиков, особенно петлевых, при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.
Йодсодержащие контрастные ЛС. При дегидратации, вызванной диуретиками, имеется повышенный риск развития острой почечной недостаточности, в особенности при использовании высоких доз йодсодержащих контрастных ЛС.
Перед введением йодсодержащего ЛС следует компенсировать потерю жидкости.
Трициклические антидепрессанты, нейролептики: наблюдается повышенный риск ортостатической гипотензии и усиления антигипертензивного эффекта (аддитивный эффект).
Кальцийсодержащие ЛС. Вследствие снижения выведения кальция с мочой имеется риск гиперкальциемии.
Циклоспорин, такролимус. Наблюдается риск повышения уровня креатинина в плазме крови без каких-либо изменений концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии потери воды/натрия.
Кортикостероиды, тетракозактид (системное применение). Снижение антигипертензивного эффекта (задержка воды/натрия вследствие приема кортикостероидов).
Передозировка
Информация о передозировке комбинации амлодипин + индапамид отсутствует.
Амлодипин
Информация о преднамеренной передозировке у человека ограничена.
Симптомы: имеющиеся данные демонстрируют, что значительная передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Наблюдались случаи выраженной и вероятно длительной системной гипотензии вплоть до развития шока со смертельным исходом.
Лечение: при клинически значимой гипотензии вследствие передозировки амлодипина необходима активная поддержка функционирования ССС, включая частый мониторинг сердечной и дыхательной функций, подъем конечностей и контроль ОЦК и диуреза.
Для восстановления тонуса сосудов и АД может быть эффективным применение сосудосуживающих средств при отсутствии противопоказаний к их применению. В/в введение глюконата кальция может способствовать ликвидации блокады кальциевых каналов.
В некоторых случаях может быть целесообразным промывание желудка. У здоровых добровольцев применение активированного угля в течение периода до 2 ч после приема 10 мг амлодипина приводило к снижению скорости абсорбции амлодипина.
Поскольку амлодипин в высокой степени связывается с белками, диализ вряд ли будет эффективен.
Индапамид
Индапамид не проявлял токсичности при применении в дозах до 40 мг, т.е. в 27 раз выше терапевтической дозы.
Симптомы: признаками острого отравления являются главным образом водно-электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия). В клинической картине могут отмечаться тошнота, рвота, гипотензия, спазмы мышц, вертиго, сонливость, спутанность сознания, полиурия или олигурия, возможно, вплоть до анурии (вследствие гиповолемии).
Лечение: начальные меры неотложной помощи включают быстрое выведение принятого индапамида посредством промывания желудка и/или назначения активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса до нормы в специализированном отделении.
Способ применения и дозы
Внутрь, в дозировке, определяемой врачом, 1 раз в сутки, предпочтительно утром.
Меры предосторожности
Печеночная энцефалопатия
При нарушении функции печени тиазидоподобные диуретики могут вызвать печеночную энцефалопатию, особенно в случае электролитного дисбаланса. В связи с наличием индапамида, при развитии этого явления применение комбинации амлодипин + индапамид следует немедленно прекратить.
Фоточувствительность
Описаны случаи реакций фоточувствительности при приеме тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (см. «Побочные действия»). Если реакция фоточувствительности возникла во время лечения, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное назначение диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые части тела от воздействия солнца или искусственных УФ-лучей.
Гипертонический криз
Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.
Водно-электролитный баланс
Содержание ионов натрия в плазме крови. До начала лечения необходимо определить содержание ионов натрия в плазме крови. На фоне приема комбинации амлодипин + индапамид следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические ЛС способны вызвать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. Гипонатриемия на начальном этапе может не сопровождаться клиническими симптомами, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Более частый контроль содержания ионов натрия показан пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени (см. «Побочные действия», «Передозировка»).
Содержание ионов калия в плазме крови. Истощение запасов калия с развитием гипокалиемии представляет собой основной риск, связанный с приемом тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Необходимо предотвращать развитие гипокалиемии (<3,4 ммоль/л) у пациентов с высоким риском, а именно — пожилого возраста, ослабленных и/или получающих сочетанную медикаментозную терапию, пациентов с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом, с ИБС, сердечной недостаточностью. У таких пациентов гипокалиемия усиливает кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск развития аритмии.
Лица с удлиненным интервалом QT также относятся к группе риска, независимо от происхождения этого нарушения — врожденного или ятрогенного. Гипокалиемия, а также брадикардия являются факторами, способствующими возникновению тяжелой аритмии, в частности потенциально фатальной тахикардии типа «пируэт».
Во всех указанных выше ситуациях необходимо чаще измерять концентрацию калия в плазме крови. Первое измерение уровня ионов калия в плазме крови следует провести в течение первой недели от начала лечения.
При появлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.
Содержание кальция в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут снижать экскрецию кальция с мочой и вызывать незначительное и временное повышение уровня кальция в плазме крови. Истинная гиперкальциемия может быть связана с ранее не диагностированным гиперпаратиреозом.
До исследования функции паращитовидной железы лечение следует прекратить.
Содержание глюкозы в плазме крови
В связи с наличием индапамида в комбинации необходимо контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.
Сердечная недостаточность
У пациентов с сердечной недостаточностью лечение следует проводить с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III и IV класса по классификации NYHA) частота развития отека легких была выше в группе, получавшей амлодипин, чем в группе плацебо. БКК, в т.ч. амлодипин, следует с осторожностью применять у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут увеличивать риск сердечно-сосудистых событий и смертельного исхода.
Функция почек
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в полной мере эффективны только при нормальной или незначительно нарушенной функции почек (уровень креатинина в плазме крови ниже 25 мг/л, т.е. 220 мкмоль/л у взрослых пациентов). У пожилых пациентов нормальный уровень креатинина в плазме следует рассчитывать в зависимости от возраста, массы тела и пола.
В начале лечения у пациентов может наблюдаться снижение скорости КФ, обусловленное гиповолемией, которая, в свою очередь, вызвана потерей воды и ионов натрия на фоне приема диуретических ЛС. Это может привести к повышению концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет клинического значения при нормальной функции почек, однако может усилить уже существующую почечную недостаточность.
У пациентов с почечной недостаточностью амлодипин можно применять в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа.
Эффекты комбинации амлодипин + индапамид при нарушении функции почек не изучались. При нарушении функции почек дозу комбинации следует подбирать с учетом содержания отдельных компонентов.
Мочевая кислота
В связи с наличием индапамида у пациентов с гиперурикемией может увеличиться риск развития приступов подагры.
Функция печени
У пациентов с нарушением функции печени Т1/2 и AUC амлодипина увеличиваются. Рекомендации по дозированию для таких пациентов не установлены. Прием амлодипина необходимо начать с наиболее низких доз и соблюдать меры предосторожности, как в начале лечения, так и при увеличении дозы.
Эффекты приема комбинации амлодипин + индапамид при нарушении функции печени не изучались. Принимая во внимание эффекты раздельного применения индапамида и амлодипина, комбинация амлодипин + индапамид противопоказана для применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, и следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени.
Пациенты пожилого возраста
Пациенты пожилого возраста могут принимать комбинацию амлодипин + индапамид с учетом функции почек (см. «Фармакодинамика»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Комбинация амлодипин + индапамид оказывает небольшое либо умеренное влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами.
Амлодипин оказывает незначительное либо умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Если у пациентов, получающих амлодипин, наблюдается головокружение, головная боль, утомляемость или тошнота, способность к реагированию может быть нарушена. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.
Индапамид не влияет на внимательность, но в отдельных случаях могут возникать различные реакции, связанные со снижением АД, особенно в начале лечения или при добавлении другого антигипертензивного ЛС.
В результате может нарушаться способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Источники информации
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2017.
Описание проверено
-
Крылов Юрий Федорович
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
Опыт работы: более 34 лет
Торговые названия с действующим веществом Амлодипин + Индапамид
| Торговое название | Цена за упаковку, руб. |
|---|---|
| АРИФАМ® |
от 350.00 до 657.00 |
Арифам — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-004188
Торговое наименование препарата
АРИФАМ®
Лекарственная форма
таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка 5 мг + 1,5 мг с модифицированным высвобождением, покрытая пленочной оболочкой, содержит: действующие вещества: амлодипина безилат 6,935 мг, что соответствует 5,000 мг амлодипина, и индапамид 1,500 мг.
1 таблетка 10 мг + 1,5 мг с модифицированным высвобождением, покрытая пленочной оболочкой, содержит: действующие вещества: амлодипина безилат 13,870 мг, что соответствует 10,000 мг амлодипина, и индапамид 1,500 мг.
Вспомогательные вещества:
Ядро: гипромеллоза-4 тыс. 84,000/84,000 мг, лактозы моногидрат 104,500/104,500 мг, магния стеарат 2,050/2,050 мг, повидон К-30 8,600/8,600 мг, кремния диоксид коллоидный 0,820/0,820 мг, кальция гидрофосфата дигидрат 56,700/56,700 мг, целлюлоза микрокристаллическая 128,095/121,160 мг, кроскармеллоза натрия 10,500/10,500 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 6,300/6,300 мг.
Оболочка пленочная: глицерол 0,61992/0,61992 мг, гипромеллоза-6 тыс. 10,30445/10,30445 мг, макрогол-6000 0,65797/0,65797 мг, магния стеарат 0,61992/0,61992 мг, титана диоксид (Е171) 1,98375/1,75162 мг. Оболочка таблетки 10 мг + 1,5 мг дополнительно содержит краситель железа оксид красный (Е172) 0,23213 мг.
Описание
5 мг +1,5 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки белого цвета, с гравировкой логотипа компании на одной стороне;
10 мг + 1,5 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки розового цвета, с гравировкой логотипа компании на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Гипотензивное средство комбинированное (БМКК+диуретик)
Фармакодинамика:
Механизм действия
Амлодипин является ингибитором притока ионов кальция, производное дигидропиридина (блокатор медленных кальциевых каналов, или антагонист ионов кальция), который ингибирует трансмембранный приток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки.
Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкие мышцы сосудов.
Индапамид — это производное сульфонамида с индольным кольцом, относящееся к фармакологической группе тиазидоподобных диуретиков, которое действует путем уменьшения реабсорбции натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. Индапамид повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и, в меньшей степени, экскрецию калия и магния, тем самым повышая диурез и оказывая антигипертензивное действие.
Фармакодинамические эффекты
У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в положении лежа и стоя в течение 24 часов. В связи с медленным развитием эффекта амлодипин обычно не вызывает острую гипотензию.
Амлодипин не оказывает нежелательного влияния на липидный обмен и не вызывает изменения липидного профиля плазмы крови, поэтому он подходит для применения у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств артерий и снижением артериолярного и общего периферического сосудистого сопротивления.
В клинических исследованиях II и III фаз при использовании индапамида в режиме монотерапии в дозах, не оказывающих выраженного диуретического эффекта, был продемонстрирован 24-часовой гипотензивный эффект.
Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка сердца.
Увеличение дозы тиазидных диуретиков выше определенных сопровождается достижением плато терапевтического эффекта, но сопровождается возникновением побочных реакций. Если терапия не приводит к желаемому терапевтическому эффекту, дозу препарата увеличивать не следует.
Было также показано, что при кратковременном, средней продолжительности и длительном применении у пациентов с артериальной гипертензией индапамид:
— не влияет на показатели липидного обмена, в том числе на уровень триглицеридов, холестерина, липопротеинов низкой плотности и липопротеинов высокой плотности;
— не влияет на показатели обмена углеводов, в том числе у пациентов сахарным диабетом.
Фармакокинетика:
Одновременное применение амлодипина и индапамида не изменяет их фармакокинетические свойства по сравнению с раздельным применением этих средств.
Амлодипин:
Амлодипин представлен в препарате Арифам® в форме с немедленным высвобождением.
Абсорбция, распределение, связывание с белками плазмы
Амлодипин хорошо всасывается при приеме внутрь в терапевтических дозах, при этом максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема препарата внутрь. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Объем распределения составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что приблизительно 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.
Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Метаболизм и выведение
Терминальный период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35-50 часов, что согласуется с приемом препарата один раз в сутки. Амлодипин активно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10% исходного соединения в неизменном виде и 60% метаболитов выводятся с мочой.
Применение при тяжелом нарушении функции печени.
Имеются очень ограниченные клинические данные по применению амлодипина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина уменьшается, что приводит к увеличению периода полувыведения и увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) приблизительно на 40-60%.
Применение у пожилых людей.
Время достижения максимальных концентраций амлодипина в плазме крови не различается у пожилых и молодых людей. Клиренс амлодипина у пожилых пациентов имеет тенденцию к уменьшению, в результате чего увеличиваются AUC и период полувыведения. Увеличение AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым величинам для данных возрастных групп пациентов.
Индапамид:
Индапамид 1,5 мг в препарате Арифам® модифицированного высвобождения, распределен в специальном матриксе-носителе, что позволяет постепенно высвобождать индапамид.
Всасывание
Высвободившаяся доля индапамида быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте.
Прием пищи незначительно повышает скорость всасывания, но не влияет на полноту всасывания.
Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается приблизительно через 12 часов после перорального приема однократной дозы; при повторных приемах колебания концентрации препарата в плазме крови в промежуток между 2-мя приемами препарата сглаживаются. Наблюдается внутри индивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата.
Распределение
Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79%. Период полувыведения составляет (Т1/2) 14-24 часа (в среднем 18 часов). Равновесная концентрация достигается через 7 дней. Повторный прием не приводит к накоплению.
Выведение
Выведение препарата происходит в основном с мочой (70% дозы) и с калом (22%) в форме неактивных метаболитов.
Пациенты, относящиеся к группе высокого риска
У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические показатели не изменяются.
Показания:
Артериальная гипертензия у пациентов, которым требуется терапия амлодипином и индапамидом.
Противопоказания:
— Гиперчувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или любому из вспомогательных веществ;
— тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин);
— тяжелая печеночная недостаточность или печеночная энцефалопатия;
— гипокалиемия;
— период кормления грудью;
— выраженная гипотензия;
— шок (включая кардиогенный шок);
— обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, аортальный стеноз высокой степени);
— сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда с нестабильной гемодинамикой;
— непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. препарат содержит лактозу);
— детский возраст до 18 лет.
С осторожностью:
Сниженный объем циркулирующей крови (ОЦК) (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея), пожилой возраст, пациенты с легкими и умеренными нарушениями функции печени, пациенты с периферическими отеками и асцитом, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, пациенты с удлиненным интервалом QT, брадикардия, хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA, сахарный диабет, стеноз почечной артерии (в том числе, двусторонний), единственная функционирующая почка, почечная недостаточность, подагра.
Беременность и лактация:
Учитывая эффект отдельных компонентов данной комбинации при беременности и кормлении грудью:
Препарат Арифам® не рекомендуется применять во время беременности.
Препарат Арифам® противопоказан для применения во время кормления грудью.
Беременность
Амлодипин:
Безопасность применения амлодипина у беременных женщин не установлена. В экспериментальных исследованиях на животных токсическое действие в отношении репродуктивной системы установлено при использовании препарата в высоких дозах.
Индапамид:
В настоящий момент нет достаточного количества данных по применению индапамида во время беременности (описано менее 300 случаев). Длительное воздействие тиазидов во время третьего триместра беременности может вызвать гиповолемию у матери, а также уменьшить маточно-плацентарный кровоток, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи гипогликемии и тромбоцитопении у новорожденных на фоне приема диуретиков незадолго до родов. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого токсического воздействия на репродуктивную функцию.
Период грудного вскармливания
Амлодипин:
Способность амлодипина проникать в грудное молоко не изучена.
Индапамид:
Неизвестно, выделяется ли индапамид или его метаболиты с грудным молоком. Прием тиазидных диуретиков вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации. У новорожденного при этом может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамида и гипокалиемия.
Риск для новорожденного/младенца не может быть исключен.
Фертильность
Амлодипин:
У некоторых пациентов, получавших блокаторы медленных кальциевых каналов, наблюдались обратимые биохимические изменения в головках сперматозоидов. Не имеется достаточно клинических данных, касающихся потенциального эффекта амлодипина на репродуктивную функцию. В исследовании на крысах были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.
Индапамид:
Исследования репродуктивной токсичности не показали влияние на репродуктивную функцию у крыс обоего пола. Можно предположить отсутствие влияния на фертильность у человека.
Способ применения и дозы:
Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки предпочтительно утром. Таблетку необходимо проглатывать, не разжевывая и запивая водой.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»)
При тяжелом поражении почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) прием препарата противопоказан.
Коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени не требуется.
Применение у пожилых пациентов (см. разделы «Особые указания» и » Фармакокинетика»)
Препарат Арифам® может назначаться пожилым пациентам с учетом функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»)
При тяжелом поражении печени терапия препаратом Арифам® противопоказана.
Рекомендации по дозированию амлодипина не установлены для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени, поэтому дозу следует подбирать с осторожностью, и лечение следует начинать с наименьшей дозы (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).
Дети и подростки
В настоящее время нет данных по безопасности и эффективности применения препарата Арифам® у детей и подростков.
Побочные эффекты:
Наиболее часто наблюдаемые нежелательные реакции во время лечения амлодипином и индапамидом включают сонливость, головокружение, головную боль, сердцебиение, покраснение лица, боль в животе, тошноту, отеки голени, отеки и утомляемость.
Во время лечения амлодипином и индапамидом наблюдались нижеследующие нежелательные реакции. Частота классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, < 1/1 000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить на основе имеющихся данных).
|
MedDRA Классы и системы органов |
Нежелательные реакции |
Частота |
|
|
Индапамид |
Амлодипин |
||
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Лейкоцитопения |
Очень редко |
Очень редко |
|
Тромбоцитопения |
Очень редко |
Очень редко |
|
|
Агранулоцитоз |
Очень редко |
— |
|
|
Апластическая анемия |
Очень редко |
||
|
Гемолитическая анемия |
Очень редко |
||
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
Аллергические реакции |
Очень редко |
|
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Гипокалиемия |
Часто В ходе клинических исследований гипокалиемия (уровень калия в плазме <3,4 ммоль/л) отмечалась у 10% пациентов, а уровни < 3,2 ммоль/л — у 4% пациентов после 4-6 недель лечения. После 12 недель лечения среднее снижение уровня калия в плазме составляло 0,23 ммоль/л (см. раздел «Особые указания») |
|
|
Гипергликемия |
— |
Очень редко |
|
|
Гиперкальциемия |
Очень редко |
— |
|
|
Гипонатриемия с гиповолемией1 |
Частота неизвестна |
||
|
Нарушения психики |
Бессонница |
— |
Нечасто |
|
Изменения настроения (включая тревогу) |
Нечасто |
||
|
Депрессия |
— |
Нечасто |
|
|
Спутанность сознания |
Редко |
||
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Сонливость |
Часто (особенно в начале лечения) |
|
|
Головокружение |
Часто (особенно в начале лечения) |
||
|
Головная боль |
Редко |
Часто (особенно в начале лечения) |
|
|
Тремор |
— |
Нечасто |
|
|
Изменения вкуса |
— |
Нечасто |
|
|
Обморок |
Частота неизвестна |
Нечасто |
|
|
Снижение чувствительности |
Нечасто |
||
|
Парестезии |
Редко |
Нечасто |
|
|
Вертиго |
Редко |
— |
|
|
Гипертонус |
— |
Очень редко |
|
|
Периферическая нейропатия |
Очень редко |
||
|
Нарушении со стороны органа зрении |
Нарушение зрения (включая диплопию) |
Нечасто |
|
|
Миопия |
Частота неизвестна |
||
|
Нечеткое зрение |
Частота неизвестна |
||
|
Снижение остроты зрения |
Частота неизвестна |
||
|
Нарушении со стороны органа слуха и лабиринтные нарушении |
Шум в ушах |
Нечасто |
|
|
Нарушения со стороны сердца |
Сердцебиение |
— |
Часто |
|
Инфаркт миокарда |
— |
Очень редко |
|
|
Аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий) |
Очень редко |
Очень редко |
|
|
Тахикардия типа «пируэт» (потенциально с летальным исходом). |
Частота неизвестна (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия» и «Особые указания») |
||
|
Нарушения со стороны сосудов |
Приливы крови к коже лица |
Часто |
|
|
Артериальная гипотензия |
Очень редко |
Нечасто |
|
|
Васкулит |
— |
Очень редко |
|
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Одышка |
— |
Нечасто |
|
Ринит |
— |
Нечасто |
|
|
Кашель |
Очень редко |
||
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Боль в животе |
— |
Часто |
|
Тошнота |
Редко |
Часто |
|
|
Рвота |
Нечасто |
Нечасто |
|
|
Диспепсия |
— |
Нечасто |
|
|
Изменение функции кишечника (в том числе диарея и запор) |
Нечасто |
||
|
Сухость во рту |
Редко |
Нечасто |
|
|
Панкреатит |
Очень редко |
Очень редко |
|
|
Гастрит |
— |
Очень редко |
|
|
Гиперплазия десен |
— |
Очень редко |
|
|
Запор |
Редко |
Нечасто |
|
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
Гепатит |
Частота неизвестна |
Очень редко |
|
Желтуха |
— |
Очень редко |
|
|
Повышение активности «печеночных» ферментов |
Частота неизвестна |
Очень редко2 |
|
|
Нарушение функции печени |
Очень редко |
||
|
Возможно развитие печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности |
Частота неизвестна (см. разделы «Противопоказания » и «Особые указания») |
||
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Макулопапулезная сыпь |
Часто |
|
|
Пурпура |
Нечасто |
Нечасто |
|
|
Алопеция |
— |
Нечасто |
|
|
Изменение цвета кожи |
Нечасто |
||
|
Гипергидроз |
— |
Нечасто |
|
|
Зуд |
— |
Нечасто |
|
|
Кожная сыпь |
— |
Нечасто |
|
|
Экзантема |
— |
Нечасто |
|
|
Ангионевротический отёк |
Очень редко |
Очень редко |
|
|
Крапивница |
Очень редко |
Очень редко |
|
|
Токсический эпидермальный некролиз |
Очень редко |
||
|
Синдром Стивенса-Джонсона |
Очень редко |
Очень редко |
|
|
Мультиформная эритема |
Очень редко |
||
|
Эксфолиативный дерматит |
Очень редко |
||
|
Отек Квинке |
— |
Очень редко |
|
|
Фоточувствительность |
Описаны случаи реакций фоточувствительности (см. раздел и «Особые указания») |
Очень редко |
|
|
Возможно обострение уже имеющейся острой системной красной волчанки |
Частота неизвестна |
||
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Отек голеней |
— |
Часто |
|
Артралгия |
— |
Нечасто |
|
|
Миалгия |
_ |
Нечасто |
|
|
Спазмы мышц |
— |
Нечасто |
|
|
Боль в спине |
— |
Нечасто |
|
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Нарушение мочеиспускания |
Нечасто |
|
|
Никтурия |
— |
Нечасто |
|
|
Учащение мочеиспускания |
Нечасто |
||
|
Почечная недостаточность |
Очень редко |
||
|
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы |
Импотенция |
— |
Нечасто |
|
Гинекомастия |
Нечасто |
||
|
Общие расстройства и симптомы |
Отек |
— |
Часто |
|
Повышенная утомляемость |
Редко |
Часто |
|
|
Боль в грудной клетке |
— |
Нечасто |
|
|
Астения |
— |
Нечасто |
|
|
Боль |
— |
Нечасто |
|
|
Недомогание |
— |
Нечасто |
|
|
Лабораторные и инструментальные данные |
Увеличение массы тела |
Нечасто |
|
|
Снижение массы тела |
— |
Нечасто |
|
|
Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) |
Частота неизвестна (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия» и «Особые указания») |
||
|
Повышение уровня мочевой кислоты и уровня глюкозы в крови во время лечения |
Частота неизвестна Целесообразность назначения этих диуретиков пациентам с подагрой или сахарным диабетом следует тщательно оценивать |
1 приводит к дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень выраженности этого эффекта незначительны.
2 наиболее часто в сочетании с холестазом.
При применении амлодипина наблюдались исключительно редкие случаи экстрапирамидного синдрома.
Передозировка:
Информация о передозировке препарата Арифам® отсутствует.
Амлодипин:
Информация о преднамеренной передозировке у человека ограничена.
Имеющиеся данные демонстрируют, что значительная передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Наблюдались случаи выраженной и вероятно длительной системной гипотензии вплоть до развития шока со смертельным исходом.
При клинически значимой гипотензии вследствие передозировки амлодипина необходима активная поддержка функционирования сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг сердечной и дыхательной функций, подъем конечностей и контроль объема циркулирующей крови и диуреза.
Для восстановления тонуса сосудов и артериального давления может быть эффективным применение сосудосуживающих средств при отсутствии противопоказаний к их применению. Внутривенное введение глюконата кальция может способствовать ликвидации блокады кальциевых каналов.
В некоторых случаях может быть целесообразным промывание желудка. У здоровых добровольцев применение активированного угля в течение периода до 2 часов после приема 10 мг амлодипина приводило к снижению скорости абсорбции амлодипина.
Поскольку амлодипин в высокой степени связывается с белками, диализ вряд ли будет эффективен.
Индапамид:
Индапамид не проявлял токсичности при применении в дозах до 40 мг, т.е. в 27 раз выше терапевтической дозы.
Признаками острого отравления являются, главным образом, водно-электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия). В клинической картине могут отмечаться тошнота, рвота, гипотензия, спазмы мышц, вертиго, сонливость, спутанность сознания, полиурия или олигурия, возможно, вплоть до анурии (вследствие гиповолемии).
Начальные меры неотложной помощи включают быстрое выведение принятых веществ(а) посредством промывания желудка и/или назначения активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса до нормы в специализированном отделении.
Взаимодействие:
Амлодипин:
Дантролен (в/в введение): у животных наблюдалась фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс с летальным исходом на фоне гиперкалиемии после приема верапамила и внутривенного введения дантролена. В связи с риском развития гиперкалиемии рекомендуется избегать совместного применения блокаторов медленных кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов с предрасположенностью к злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.
Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность амлодипина, что приводит к усилению эффектов снижения АД.
Ингибиторы цитохрома CYP3A4: Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты из группы азолов, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления данных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пожилых пациентов. Может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.
Индукторы CYP3A4: Информация о влиянии индукторов цитохрома CYP3A4 на амлодипин отсутствует. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Амлодипин следует с осторожностью применять совместно с индукторами CYP3A4.
Влияние амлодипина на другие лекарственные препараты
Амлодипин оказывает дополнительно гипотензивное действие при одновременном приеме с другими препаратами, обладающими антигипертензивным действием.
В клинических исследованиях лекарственных взаимодействий амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.
Симвастатин: Одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина 80 мг приводило к 77%-ному увеличению концентрации симвастатина по сравнению с монотерапией симвастатином. У пациентов, получающих амлодипин, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.
Индапамид:
Комбинации лекарственных препаратов, применение которых не рекомендуется
Препараты лития:
При одновременном применении индапамида и препаратов лития может наблюдаться повышение уровня лития в плазме крови с признаками передозировки, как при бессолевой диете (пониженная экскреция лития с мочой). Однако если применение диуретиков является необходимым, требуется тщательный мониторинг лития в плазме и коррекция дозировки.
Комбинации, при применении которых требуется соблюдение мер предосторожности
Препараты, вызывающие тахикардию типа «пируэт»:
— антиаритмические препараты Iа класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид),
— антиаритмические средства III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
— некоторые антипсихотические препараты:
- фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин. тиоридазин, трифторперазин);
- бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд); бутирофеноны (дроперидол, галоперидол);
— другие: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для в/в введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин. спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамицин для в/в введения.
Повышенный риск желудочковых аритмий, особенно тахикардии типа «пируэт» (гипокалиемия как фактор риска)
Перед назначением препаратов, вызывающих тахикардию типа «пируэт», на фоне приема препарата Арифам® следует провести исследование с целью выявления гипокалиемии и провести коррекцию при необходимости. Требуется мониторинг клинического состояния, электролитов плазмы и ЭКГ.
При наличии гипокалиемии следует применять препараты, не вызывающие тахикардию типа «пируэт».
Нестероидные противовоспалительные препараты (системное применение), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, высокие дозы салициловой кислоты (≥ 3 г/сутки):
Возможное снижение антигипертензивного эффекта индапамида.
Риск развития острой почечной недостаточности у пациентов с дегидратацией (сниженной клубочковой фильтрацией). В начале лечения следует проводить гидратацию и мониторинг функции почек.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ):
Риск внезапной гипотензии и/или острой почечной недостаточности в начале лечения ингибитором АПФ на фоне уже имеющегося снижения уровня натрия (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии).
При артериальной гипертензии, если предшествующее лечение диуретиками могло вызвать уменьшение уровня натрия, необходимо:
— за 3 дня до начала лечения ингибитором АПФ прекратить прием диуретиков. В дальнейшем, при необходимости, прием диуретиков можно возобновить;
— или назначить ингибитор АПФ в низкой начальной дозе и постепенно повышать дозу.
При хронической сердечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ следует начинать с низких доз с возможным предварительным снижением доз диуретиков.
Во всех случаях следует проводить мониторинг функции почек (уровня креатинина в плазме крови) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.
Другие препараты, вызывающие гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикоиды (системное назначение), тетракозактид, слабительные, стимулирующие моторику кишечника:
Повышенный риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект).
Следует проводить мониторинг концентрации калия в плазме крови и, при необходимости, ее коррекцию. Это особенно актуально при сопутствующем лечении сердечными гликозидами. Следует использовать слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.
Сердечные гликозиды:
Гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов.
Следует проводить мониторинг концентрации калия в плазме крови и показателей ЭКГ, а также коррекцию лечения при необходимости.
Баклофен:
Усиление антигипертензивного эффекта.
В начале лечения следует проводить гидратацию и мониторинг функции почек.
Аллопуринол:
Одновременное применение с индапамидом может увеличивать риск возникновения реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.
Комбинации препаратов, требующие внимания
Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен):
Хотя у некоторых пациентов применение комбинаций является целесообразным, может возникать гипокалиемия или гиперкалиемия (особенно у пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом). Следует наблюдать за концентрацией калия в плазме крови и показателями ЭКГ, и, если необходимо, пересматривать лечение.
Метформин:
Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне диуретиков, особенно петлевых, при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.
Йодсодержащие контрастные вещества:
При дегидратации, вызванной диуретиками, имеется повышенный риск развития острой почечной недостаточности, в особенности при использовании высоких доз йодсодержащих контрастных веществ.
Перед введением йодсодержащего препарата следует компенсировать потерю жидкости.
Трициклические антидепрессанты, нейролептики:
Наблюдается повышенный риск ортостатической гипотензии и усиления антигипертензивного эффекта (аддитивный эффект).
Соли кальция:
Вследствие снижения выведения кальция с мочой имеется риск гиперкальциемии.
Циклоспорин, такролимус:
Наблюдается риск повышения уровня креатинина в плазме крови без каких-либо изменений концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии потери воды/натрия.
Кортикостероиды, тетракозактид (системное применение):
Снижение антигипертензивного эффекта (задержка воды/натрия вследствие приема кортикостероидов).
Особые указания:
Печеночная энцефалопатия:
При нарушении функции печени тиазидоподобные диуретики могут вызвать печеночную энцефалопатию, особенно в случае электролитного дисбаланса. В связи с наличием индапамида, при развитии этого явления применение препарата Арифам® следует немедленно прекратить.
Фоточувствительность:
Описаны случаи реакций фоточувствительности при приеме тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (см. раздел «Побочное действие»). Если реакция фоточувствительности возникла во время лечения, рекомендуется прекратить лечение.
Если повторное назначение диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые части тела от воздействия солнца или искусственных ультрафиолетовых лучей.
Гипертонический криз
Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.
Водно-электролитный баланс:
— Содержание ионов натрия в плазме крови:
До начала лечения необходимо определить содержание ионов натрия в плазме крови.
На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические средства способны вызвать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. Гипонатриемия на начальном этапе может не сопровождаться клиническими симптомами, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Более частый контроль содержания ионов натрия показан пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени (см. разделы «Побочное действие» и «Передозировка»).
— Содержание ионов калия в плазме крови:
Истощение запасов калия с развитием гипокалиемии представляет собой основной риск, связанный с приемом тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Необходимо предотвращать развитие гипокалиемии (< 3,4 ммоль/л), у пациентов с высоким риском, а именно, пожилого возраста, ослабленных и/или получающих сочетанную медикаментозную терапию, пациентов с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом, пациентов ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью. У таких пациентов гипокалиемия усиливает кардиотоксичность сердечных гликлазидов и риск развития аритмии.
Лица с удлиненным интервалом QT также относятся к группе риска, независимо от происхождения этого нарушения — врожденного или ятрогенного. Гипокалиемия, а также брадикардия, являются факторами, способствующими возникновению тяжелой аритмии, в частности, потенциально фатальной тахикардии типа «пируэт».
Во всех указанных выше ситуациях необходимо чаще измерять концентрацию калия в плазме крови. Первое измерение уровня ионов калия в плазме крови следует провести в течение первой недели от начала лечения.
При появлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.
— Содержание кальция в плазме крови:
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут снижать экскрецию кальция с мочой и вызывать незначительное и временное повышение уровня кальция в плазме крови. Истинная гиперкальциемия может быть связана с ранее не диагностированным гиперпаратиреозом.
До исследования функции паращитовидной железы лечение следует прекратить.
Содержание глюкозы в плазме крови:
В связи с наличием индапамида, необходимо контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.
Сердечная недостаточность:
У пациентов с сердечной недостаточностью лечение следует проводить с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класса III и IV по классификации NYHA) частота развития отека легких была выше в группе, получавшей амлодипин, чем в группе плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует с осторожностью применять у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут увеличивать риск сердечно-сосудистых событий и смертельного исхода.
Функция почек:
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в полной мере эффективны только при нормальной или незначительно нарушенной функции почек (уровень креатинина в плазме крови ниже 25 мг/л, т.е. 220 мкмоль/л у взрослых пациентов). У пожилых пациентов нормальный уровень креатинина в плазме следует рассчитывать в зависимости от возраста, массы тела и пола.
В начале лечения у пациентов может наблюдаться снижение скорости клубочковой фильтрации, обусловленное гиповолемией, которая, в свою очередь, вызвана потерей воды и ионов натрия на фоне приема диуретических препаратов. Это может привести к повышению концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет клинического значения при нормальной функции почек, однако может усилить уже существующую почечную недостаточность.
У пациентов с почечной недостаточностью амлодипин можно применять в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин нe выводится из организма посредством диализа.
Эффекты комбинированного препарата Арифам® при нарушении функции почек не изучались. При нарушении функции почек дозу препарата следует подбирать с учетом содержания отдельных компонентов.
Мочевая кислота:
В связи с наличием индапамида, у пациентов с гиперурикемией может увеличиться риск развития приступов подагры.
Функция печени:
У пациентов с нарушением функции печени Т1/2 и AUC амлодипина увеличиваются. Рекомендации по дозированию для таких пациентов не установлены. Прием амлодипина необходимо начать с наиболее низких доз и соблюдать меры предосторожности, как в начале лечения, так и при увеличении дозы.
Эффекты комбинированного приема амлодипина + индапамида при нарушении функции печени не изучались. Принимая во внимание эффекты раздельного применения индапамида и амлодипина, препарат Арифам® противопоказан для применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, и следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени.
Пациенты пожилого возраста
Пациенты пожилого возраста могут принимать препарат Арифам® с учетом функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).
Вспомогательные вещества:
Арифам® не следует применять для лечения пациентов с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Арифам® оказывает небольшое, либо умеренное влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами.
Амлодипин оказывает незначительное либо умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Если у пациентов, получающих амлодипин, наблюдается головокружение, головная боль, утомляемость или тошнота, способность к реагированию может быть нарушена. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.
Индапамид не влияет на внимательность, но в отдельных случаях могут возникать различные реакции, связанные со снижением артериального давления, особенно в начале лечения или при добавлении другого антигипертензивного препарата.
В результате может нарушаться способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг+1,5 мг и 10 мг+1,5 мг.
Упаковка:
По 14 или 15 таблеток в блистер (ПВХ/Ал). По 2 блистера с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.
Упаковка для стационаров:
По 15 таблеток в блистер (ПВХ/Ал). По 6 блистеров с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.
Условия хранения:
При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступных для детей местах.
Срок годности:
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Лаборатории Сервье Индастри, 905, route de Saran, 45520 Gidy, France, Франция
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Лаборатории Сервье
Купить Арифам в ГорЗдрав
Купить Арифам в megapteka.ru
Купить Арифам в Планета Здоровья
*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Подобно всем лекарственным препаратам препарат Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
Прекратите прием препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон и немедленно обратитесь за медицинской помощью, при возникновении любой из нижеследующих серьезных нежелательных реакций:
— снижение систолического артериального давления ниже 90 миллиметров ртутного столба (артериальная гипотензия), что может проявляться: слабостью, головокружением, внезапной потерей сознания, которое наблюдалось часто (может возникать не более чем у 1 из 10 человек) при приеме препаратов содержащих комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид или нечасто (может возникать не более чем у 1 из 100 человек) при приеме препаратов содержащих только амлодипин;
— резкое снижение количества выделяемой мочи (диуреза), повышение артериального давления и отеки, что может быть признаками тяжелого нарушения работы почек (острая почечная недостаточность), которая наблюдалась нечасто (может возникать не более чем у 1 из 100 человек) при приеме препаратов, содержащих комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид или с неизвестной частотой (на основании имеющихся данных оценить частоту невозможно) при приеме препаратов, содержащих только гидрохлоротиазид;
— сыпь, пурпурно-красные пятна, лихорадка и воспаление кровеносных сосудов, что может быть признаками некротизирующего васкулита, который наблюдался очень редко (может возникать не более чем у 1 человека из 10 000) при приеме препаратов, содержащих только гидрохлоротиазид;
— покраснение участков кожи, образование пузырей на коже, глазах, губах, половых органах, во рту, отшелушивание больших участков кожи, лихорадка, воспаление слизистых оболочек, что может быть признаками токсического эпидермального некролиза, который наблюдался очень редко (может возникать не более чем у 1 человека из 10 000) при приеме препаратов, содержащих только гидрохлоротиазид;
— тяжелые кожные реакции, включающие сильное шелушение кожи, выраженную кожную сыпь, крапивницу, покраснение кожи по всему телу, сильный зуд, образование волдырей, отек кожи, воспаление слизистых оболочек, что может быть проявлением синдрома Стивенса-Джонсона, который наблюдался редко (может возникать не более чем у 1 человека из 1 000) при приеме препаратов, содержащих только амлодипин;
— сильный зуд кожи, появление крапивницы и других видов кожной сыпи (пятен, волдырей, пузырьков с жидкостью, болезненных при надавливании красных узелков), буллезного дерматита, что может быть признаками различных аллергических реакций, очень редко (может возникать не более чем у 1 человека из 10 000) при приеме препаратов, содержащих, содержащих только валсартан или с неизвестной частотой (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно) при приеме препаратов, содержащих только гидрохлоротиазид;
— отек кожи лица, губ, века, горла, языка, затруднение дыхания (удушье) и глотания? что может быть признаками аллергического отека кожи и слизистых (ангионевротического отека), который наблюдался с неизвестной частотой (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно) при приеме препаратов, содержащих только валсартан и редко (может возникать не более чем у 1 человека из 1 000) при приеме препаратов, содержащих только амлодипин;
— нечеткость, нарушение зрения и/или боль в глазах, что может быть признаками высокого внутриглазного давления (глаукомы) или скопления жидкости в сосудистой оболочке глаза (хориоидального выпота), которые наблюдались с неизвестной частотой (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно) при приеме препаратов, содержащих только гидрохлоротиазид;
— затруднение дыхания, сильная одышка, слабость, спутанность сознания, дискомфорт в груди, кашель, учащенное сердцебиение, синеватый оттенок кожи, лихорадка, снижение артериального давления, что может быть признаками поражения легких (острого респираторного дистресс-синдрома, включая некардиогенный отек легких и пневмонит), которые наблюдалась очень редко (может возникать не более чем у 1 человека из 10 000) при приеме препаратов, содержащих только гидрохлоротиазид;
— сильная боль в верхней части живота, что является одним из признаков воспаления поджелудочной железы (панкреатит), которое наблюдалась очень редко (может возникать не более чем у 1 человека из 10 000) при приеме препаратов, содержащих только амлодипин или только гидрохлоротиазид;
— повышенная кровоточивость с замедленным процессом остановки кровотечений из мелких сосудов иногда с кровоизлияниями в кожу и слизистые (пурпура), что является признаками снижения количества тромбоцитов в крови (тромбоцитопения), которая наблюдалась очень редко (может возникать не более чем у 1 человека из 10 000) при приеме препаратов, содержащих только амлодипин, с неизвестной частотой (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно) при приеме препаратов, содержащих только валсартан и редко (может возникать не более чем у 1 человека из 1 000) при приеме препаратов, содержащих только гидрохлоротиазид;
— пожелтение кожи, слизистых и склер (желтуха), а также окрашивание мочи в темный цвет, что является признаками заболевания печени (включая холестаз и гепатит), которые наблюдалась очень редко (может возникать не более чем у 1 человека из 10 000) при приеме препаратов, содержащих только амлодипин и редко (может возникать не более чем у 1 человека из 1 000) при приеме препаратов, содержащих только гидрохлоротиазид;
— неравномерное биение сердца, выраженная аритмия, болевые импульсы в руках, предплечьях, плечах, боку, грудине и сильное головокружение, ощущение нехватки воздуха, появление одышки, что может быть признаками инфаркта миокарда, который наблюдался очень редко (может возникать не более чем у 1 человека из 10 000) при приеме препаратов, содержащих только амлодипин.
Сообщалось о следующих нежелательных реакциях, которые наблюдались при приеме препаратов, содержащих комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид:
Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10):
— понижение концентрации калия в крови (гипокалиемия);
— головная боль;
— головокружение;
— нарушение пищеварения (диспепсия);
— учащенное мочеиспускание (поллакиурия);
— периферические отеки;
— повышенная утомляемость.
Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100):
— повышение концентрации жиров (липидов) в крови;
— понижение концентрации натрия в крови (гипонатриемия);
— повышение концентрации мочевой кислоты в крови (гиперурикемия);
— повышенная концентрация кальция в крови (гиперкальциемия);
— бессонница;
— расстройство сна;
— сонливость;
— нарушение ощущения вкуса еды (дисгевзия);
— нарушение чувствительности с покалыванием, жжением или ощущением «ползания мурашек» по коже (парестезия);
— обморок;
— повреждение нервов с нарушением чувствительности, способности двигать
— конечностями, слабость в мышце, судороги в конечностях (периферическая нейропатия);
— нарушение зрения;
— головокружение с ложным ощущением вращения предметов вокруг (вертиго); • снижение артериального давления при принятии вертикального положения (ортостатическая гипотензия) усиливающаяся при употреблении алкоголя, седативных или обезболивающих средств;
— одышка;
— кашель;
— боль в верхней части живота, боль в животе;
— тошнота;
— рвота;
— сухость слизистой оболочки полости рта;
— понос (диарея);
— дискомфорт в животе;
— повышенное потоотделение;
— кожный зуд;
— спазм мышц;
— боль в мышцах (миалгия);
— боль в спине;
— увеличение концентрации креатинина в плазме крови;
— нарушение потенции у мужчин (эректильная дисфункция);
— постоянная слабость и быстрое уставание (астения);
— дискомфорт;
— боль в грудной клетке;
— увеличение или уменьшение массы тела.
Сообщалось о следующих нежелательных реакциях, которые наблюдались при приеме препаратов, содержащих только амлодипин или только валсартан, или только гидрохлоротиазид.
Амлодипин
Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10):
— головная боль;
— головокружение;
— сонливость;
— ощущение сердцебиения;
— «приливы» крови к лицу;
— боль в верхней части живота, боль в животе; тошнота;
— периферические отеки;
— повышенная утомляемость.
Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100):
— бессонница;
— нестабильность (лабильность) настроения;
— тревога;
— дрожь в конечностях (тремор);
— онемение (гипестезия);
— нарушение ощущения вкуса еды (дисгевзия);
— нарушение чувствительности с покалыванием, жжением или ощущением «ползания мурашек» по коже (парестезия);
— обморок;
— нарушение зрения;
— двоение в глазах (диплопия);
— шум в ушах;
— одышка;
— воспаление полости носа (ринит);
— рвота;
— нарушение пищеварения (диспепсия);
— сухость слизистой оболочки полости рта;
— запор;
— понос (диарея);
— повышенное выпадение волос (алопеция);
— повышенное потоотделение;
— кожный зуд;
— кожная сыпь;
— мелкие кровоизлияния под кожу в виде красных точек (пурпура);
— изменение цвета кожи;
— припухлость или образование волдырей на коже в связи с повышением ее чувствительности к солнцу (фоточувствительность);
— спазм мышц;
— боль в мышцах (миалгия);
— боль в спине;
— боль в суставах (артралгия);
— нарушения мочеиспускания;
— ночные позывы на мочеиспускание (никтурия);
— учащенное мочеиспускание (поллакиурия);
— нарушение потенции у мужчин (эректильная дисфункция);
— увеличение груди у мужчин (гинекомастия);
— постоянная слабость и быстрое уставание (астения);
— дискомфорт;
— ухудшение самочувствия;
— боль, источник которой трудно определить (неуточненной локализации);
— боль в грудной клетке;
— увеличение или уменьшение массы тела.
Очень редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 10 000):
— снижение количества белых клеток (лейкоцитов) в крови (лейкопения);
— повышение концентрации глюкозы в крови (гипергликемия);
— повреждение нервов с нарушением чувствительности, способности двигать конечностями, слабость в мышце, судороги в конечностях (периферическая нейропатия);
— повышенный тонус (гипертонус) мышц;
— ощущение перебоев в работе сердца, замирания сердцебиения, сердцебиение в кончиках пальцев, боли в груди, одышка, страх, предобморочное состояние (аритмии, включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий);
— воспаление кровеносных сосудов (васкулит);
— кашель;
— воспаление слизистой желудка (гастрит);
— разрастание (гиперплазия) десны;
— изменения в биохимическом анализе крови (увеличение активности «печеночных» трансаминаз);
— крапивница и другие виды кожной сыпи;
— симметричные фиксированные красные узелки, часть которых превращается в узелковые мишеневидные элементы (мультиформная эритема).
Валсартан
Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100):
— головокружение с ложным ощущением вращения предметов вокруг (вертиго); кашель;
— боль в верхней;
— части живота, боль в животе;
— повышенная;
— утомляемость.
Неизвестно (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно):
— повышение концентрации креатинина в плазме крови;
— снижение гемоглобина и гематокрита;
— снижение количества белых клеток (нейтрофилов) в крови (нейтропения);
— повышенная чувствительность к компоненту препарата (реакции гиперчувствительности, включая сывороточную болезнь);
— увеличение содержания калия в сыворотке крови;
— повышение активности «печеночных» ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови;
— кожный зуд;
— кожная сыпь;
— боль в мышцах (миалгия).
Гидрохлоротиазид
Очень часто (могут возникать более чем у 1 человека из 10):
— понижение концентрации калия в крови (гипокалиемия) (особенно на фоне высоких доз гидрохлоротиазида);
— повышение концентрации жиров (липидов) в крови.
Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10):
— понижение концентрации натрия в крови (гипонатриемия);
— понижение концентрации магния в крови (гипомагниемия);
— повышение концентрации мочевой кислоты в крови (гиперурикемия);
— ухудшение аппетита;
— снижение артериального давления при принятии вертикального положения (ортостатическая гипотензия) усиливающаяся при употреблении алкоголя, седативных или обезболивающих средств;
— тошнота;
— рвота;
— крапивница и другие виды кожной сыпи;
— нарушение потенции у мужчин (эректильная дисфункция);
Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000):
— повышенная концентрация кальция в крови (гиперкальциемия);
— повышение концентрации глюкозы в крови (гипергликемия);
— появление глюкозы в моче (глюкозурия) и ухудшение течения сахарного диабета;
— расстройство сна;
— депрессия;
— головная боль;
— головокружение;
— нарушение чувствительности с покалыванием, жжением или ощущением «ползания мурашек» по коже (парестезия);
— ощущение перебоев в работе сердца, замирания сердцебиения, сердцебиение в кончиках пальцев, боли в груди, одышка, страх, предобморочное состояние (аритмии, включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий);
— запор;
— понос (диарея);
— дискомфорт в животе;
— припухлость или образование волдырей на коже в связи с повышением ее чувствительности к солнцу (фоточувствительность);
— нарушение зрения (особенно в первые несколько недель лечения).
Очень редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 10 000):
— снижение количества белых клеток (лейкоцитов) в крови (лейкопения);
— бледность кожи, усталость, одышка, окрашивание мочи в темный цвет вследствие ускоренной гибели красных клеток крови (гемолитическая анемия), недостаточность работы костного мозга;
— спутанность сознания, усталость, подергивание и спазм мышц, учащенное дыхание в следствии электролитного дисбаланса, (гипохлоремический алкалоз);
— лихорадка, боль в суставах, боль в мышцах, нарушения со стороны дыхательной системы, печени и почек (волчаночноподобные реакции);
— отек кожи, сыпь на лице, боль в суставах и мышцах, лихорадка (обострение кожных проявлений системной красной волчанки);
Неизвестно (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно):
— уменьшением количества всех клеток крови (апластическая анемия);
— Немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома кожи и плоскоклеточный рак кожи, см. раздел 2 подраздел Особые указания и меры предосторожности листка-вкладыша);
— симметричные фиксированные красные узелки, часть которых превращается в узелковые мишеневидные элементы (мультиформная эритема);
— спазм мышц;
— повышение температуры тела (гипертермия).
Сообщение о нежелательных реакциях
Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с лечащим врачом. К ним также относятся любые нежелательные реакции, не указанные в листке- вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую (см. ниже). Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.
Российская Федерация
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)
109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, строение 1
Телефон: +7 (800) 550-99-03
Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru
Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»:
https://roszdravnadzor.gov.ru
Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон
Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон (Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Canon) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон
💊 Состав препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон
✅ Применение препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон
📅 Условия хранения Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон
⏳ Срок годности Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон
Препарат отпускается по рецепту
Температура хранения: от 2 до 25 °С
Описание лекарственного препарата
Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон
(Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Canon)
Основано на общей характеристике лекарственного препарата (ОХЛП), утверждено
компанией-производителем и подготовлено для электронного справочника Видаль 2025 года.
Дата обновления: 2024.12.20
Код ATX:
C09DX01
(Валсартан, амлодипин и гидрохлоротиазид)
Активные вещества
-
гидрохлоротиазид
(hydrochlorothiazide)
Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ -
амлодипин
(amlodipine)
Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ -
валсартан
(valsartan)
Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ
Лекарственные формы
|
Препарат отпускается по рецепту |
Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон |
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг+160 мг+12.5 мг: 30 или 90 шт. рег. №: ЛП-(003410)-(РГ-RU) |
|
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг+160 мг+12.5 мг: 30 или 90 шт. рег. №: ЛП-(003410)-(РГ-RU) |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, кросповидон CL-F, магния стеарат, повидон К30, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), целлюлоза микрокристаллическая (тип 102).
Состав пленочной оболочки – готового пленочного покрытия белого: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), тальк, титана диоксид.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
90 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, кросповидон CL-F, магния стеарат, повидон К30, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), целлюлоза микрокристаллическая (тип 102).
Состав пленочной оболочки – готового пленочного покрытия желтого: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), тальк, титана диоксид, краситель железа оксид желтый, краситель хинолиновый желтый.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
90 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Препарат Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон является комбинацией трех гипотензивных компонентов с дополняющим друг друга механизмом контроля АД у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией: амлодипин (производное дигидропиридина) — блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), валсартан — антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II) и гидрохлоротиазид — тиазидный диуретик. Комбинация этих компонентов приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Амлодипин
Амлодипин, входящий в состав препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные волокна сосудов, вызывающим уменьшение ОПСС и снижение АД. Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связывается с дигидро- и недигидропиридиновыми активными центрами рецептора. Механизм сокращения миокарда и гладкомышечных волокон сосудов зависит от поступления ионов кальция из межклеточного пространства через специфические ионные каналы. После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) амлодипин вызывает вазодилатацию, приводящую к снижению АД (в положении стоя и лежа). Снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС и активности катехоламинов при длительном применении.
Концентрация в плазме крови коррелирует с эффектом как у молодых, так и у пожилых пациентов.
При АГ у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, увеличению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции и выраженности протеинурии.
Так же, как и при применении других БМКК, на фоне приема амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) наблюдалось изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке: небольшое увеличение сердечного индекса без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ, на конечное диастолическое давление и объем. Гемодинамические исследования у интактных животных и здоровых добровольцев показали, что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами у человека.
Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла и не влияет на атриовентрикулярную проводимость у интактных животных и здоровых добровольцев. При применении амлодипина в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов с АГ или со стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями параметров ЭКГ.
Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов со стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.
Валсартан
Валсартан — активный и специфичный АРА II, для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые отвечают за известные эффекты ангиотензина II. Увеличение плазменной концентрации несвязанного ангиотензина II вследствие блокады AT1-рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции AT1-рецепторов. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT1-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2.
Валсартан не ингибирует АПФ, также известный как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина. Т.к. при применении АРА II не происходит ингибирования АПФ и накопление брадикинина или субстанции Р, развитие сухого кашля маловероятно. В сравнительных клинических исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно ниже (р<0.05) у пациентов, получавших валсартан (у 2.6% пациентов, получавших валсартан, и у 7.9% — получавших ингибитор АПФ). В клиническом исследовании частота развития сухого кашля при применении валсартана или тиазидного диуретика у пациентов с сухим кашлем на фоне предшествующей терапии ингибитором АПФ составила 19.5% и 19.0% соответственно по сравнению с 68.5% пациентов, которые получали ингибитор АПФ.
Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Снижение АД на фоне терапии валсартаном у пациентов с АГ не сопровождается изменением ЧСС.
У большинства пациентов антигипертензивный эффект после однократного приема валсартана внутрь развивается через 2 ч, максимальный эффект при этом достигается в пределах 4-6 ч. Длительность антигипертензивного эффекта составляет 24 ч. При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы обычно достигается в пределах 2-4 недель и сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Резкое прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями. Применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II—IV функционального класса по классификации NYHA) приводит к значительному снижению числа госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний (что особенно выражено у пациентов, не получающих ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы).
У пациентов с клинически стабильной левожелудочковой недостаточностью или нарушением функции ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда терапия валсартаном приводит к уменьшению сердечно-сосудистой смертности.
Гидрохлоротиазид
Точкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы дистальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия (Na+) и хлора (Сl—). Подавление ко-транспортной системы Na+ и Сl—, по-видимому, происходит за счет конкуренции за участки связывания ионов Сl— в данной системе. В результате этого выведение ионов Na+ и Сl— увеличивается примерно в равной степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей плазмы крови, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками калия и, следовательно, снижение содержания калия в сыворотке крови.
Данные доклинических исследований
Амлодипин
Не отмечено явлений тератогенности или эмбриофетальной токсичности при применении внутрь амлодипина малеата в дозе 10 мг/кг/сут при беременности у крыс и кроликов во время основных периодов органогенеза. Размер потомства, однако, значительно уменьшался (приблизительно на 50%), а частота внутриутробной гибели потомства увеличивалась (приблизительно в 5 раз). При применении в указанных дозах амлодипин также увеличивал продолжительность гестации и родов у крыс.
Валсартан и амлодипин
В изучении эмбриофетального развития у крыс с применением амлодипина и валсартана внутрь в суточных дозах 5 + 80 мг/кг, 10 + 160 мг/кг и 20 + 320 мг/кг при высоких дозах отмечены эффекты как со стороны матери, так и плода (задержка развития и отклонения в развитии были отмечены на фоне значимой материнской токсичности). Доза, не сопровождающаяся побочными влиянием на эмбриофетальное развитие, составляет 10 мг + 160 мг амлодипина и валсартана в сутки соответственно. Данные дозы в 4.3 и 2.7 раз превышают системную экспозицию у человека при применении в максимальной рекомендованной суточной дозе (10 мг + 320 мг для пациента с массой тела 60 кг).
Валсартан
При изучении эмбриофетального развития у мышей, кроликов и крыс наблюдалась фетотоксичность, которая ассоциировалась с материнской токсичностью у крыс при применении валсартана в суточной дозе 600 мг/кг/сут, что приблизительно в 18 раз превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека из расчета мг/кг массы тела (расчет предполагает суточную дозу 320 мг внутрь для пациента с массой тела 60 кг), и кроликов при применении валсартана в суточной дозе 10 мг/кг, что приблизительно в 0.6 раз превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека из расчета мг/кг массы тела (расчет предполагает суточную дозу 320 мг внутрь для пациента с массой тела 60 кг). Не отмечено явлений материнской токсичности или фетотоксичности при применении у мышей в суточных дозах до 600 мг/кг, что приблизительно в 9 раз превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека из расчета мг/кг массы тела (расчет предполагает суточную дозу 320 мг внутрь для пациента с массой тела 60 кг).
Гидрохлоротиазид
Не отмечено тератогенности и влияния гидрохлоротиазида на фертильность и оплодотворение. В исследовании у 3 видов животных, которые получали гидрохлоротиазид внутрь в дозах, как минимум в 10 раз превышавших максимальную рекомендованную дозу для человека (~1 мг/кг), не обнаружено тератогенного потенциала. У крыс не отмечено дозозависимой фетотоксичности при применении внутрь в дозах 0, 100, 300 и 1000 мг/кг. Отставание набора массы тела у молочных крысят было обусловлено высокими дозами и диуретическим эффектом гидрохлоротиазида и соответствующим влиянием на продукцию молока.
Фармакокинетика
Амлодипин
Всасывание
После приема внутрь в терапевтических дозах Сmax амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 64-80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение
Vd составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97.5% циркулирующего амлодипина. связывается с белками плазмы крови. Амлодипин проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком.
Метаболизм
Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.
Выведение
Выведение из плазмы крови носит двухфазный характер с Т1/2 приблизительно от 30 до 50 ч. Css в плазме крови достигается после продолжительного применения в течение 7-8 дней. 10% выводится в неизмененном виде, 60% — в виде метаболитов.
Валсартан
Всасывание
После приема внутрь Сmax валсартана в плазме крови достигается через 2-4 ч. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%.
При приеме с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению AUC) на 40% и Сmax в плазме крови почти на 50%, хотя приблизительно через 8 ч после приема валсартана внутрь концентрация валсартана в плазме крови у людей, принимавших его с пищей, и в группе, получавшей валсартан натощак, сходна. Снижение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым уменьшением терапевтического эффекта, в связи с чем валсартан можно принимать вне зависимости от времени приема пищи.
Распределение
Vd валсартана в равновесном состоянии после в/в введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94-97%), преимущественно с альбуминами.
Метаболизм
Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.
Выведение
Фармакокинетическая кривая валсартана носит нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т1/2α <1 ч и Т1/2β около 9 ч). Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83% дозы) и почками (около 13% дозы). После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0.62 л/ч (около 30% общего клиренса). Т1/2 составляет 6ч.
Гидрохлоротиазид
Всасывание
Абсорбция гидрохлоротиазида после приема внутрь быстрая (время достижения Сmax около 2 ч). В среднем повышение AUC носит линейный характер и пропорционально дозе в терапевтическом диапазоне. При одновременном приеме пищи сообщалось как о повышении, так и о снижении системной биодоступности гидрохлоротиазида по сравнению с приемом препарата натощак. Величина этого влияния небольшая и клинически малозначима. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида после приема внутрь составляет 70%.
Распределение
Кинетика распределения и элиминации в целом описывается как биэкспоненциальная убывающая функция с Т1/2 6-15 ч. При многократном применении кинетика гидрохлоротиазида не изменяется и при применении 1 раз/сут кумуляция минимальна. Кажущийся Vd — 4-8 л/кг. 40-70% циркулирующего в плазме крови гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в концентрациях примерно в 3 раза превышающих таковые в плазме крови.
Метаболизм
Гидрохлоротиазид выводится преимущественно в неизмененном виде.
Выведение
Т1/2 конечной фазы составляет 6-15 ч. При повторном применении препарата кинетика гидрохлоротиазида не меняется, при применении 1 раз/сут кумуляция минимальна. Более 95% всосавшейся дозы гидрохлоротиазида выводится в неизмененном виде почками.
Амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид
После приема внутрь комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид у здоровых добровольцев Сmax амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида достигаются через 6-8, 3 и 2 ч, соответственно. Скорость и степень абсорбции трех действующих веществ из препарата эквивалентны биодоступности амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида при приеме каждого из них в виде отдельных таблеток.
Линейность(нелинейность)
Фармакокинетические показатели амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида характеризуются линейностью.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Почечная недостаточность
У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетические параметры амлодипина существенно не меняются.
Не выявлено корреляции между функцией почек (определяемой по величине СКФ) и системной экспозицией валсартана (AUC) у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Не требуется коррекции начальной дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени.
При нарушении функции почек средняя Сmax в плазме крови и значения AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость выведения снижается. У пациентов с нарушением функции почек от легкой до средней степени тяжести Т1/2 увеличивается практически вдвое. Почечный клиренс гидрохлоротиазида у пациентов с нарушением функции почек значительно снижен по сравнению с нормальными показателями (около 300 мл/мин).
Препарат Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон противопоказан к применению у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1.73 м2), анурией.
Печеночная недостаточность
У пациентов с нарушением функции печени клиренс амлодипина снижен, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60%. В среднем у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени биодоступности (по AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массы тела). Поскольку нарушение функции печени не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида, коррекции его дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется.
Препарат Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон противопоказан к применению у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), билиарным циррозом и холестазом; препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени.
Лица пожилого возраста
Время достижения Сmax амлодипина в плазме крови у молодых и пожилых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина незначительно снижен, что приводит к увеличению AUC и Т1/2.
У пациентов пожилого возраста системная экспозиция валсартана была несколько более выраженной, чем у пациентов молодого возраста что, однако, не является клинически значимым.
Имеются ограниченные данные о снижении системного клиренса гидрохлоротиазида у пациентов старше 65 лет (здоровых добровольцев или пациентов с АГ) по сравнению с молодыми пациентами.
Дети
Фармакокинетические особенности применения препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон у детей до 18 лет не установлены.
Показания препарата
Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон
Взрослым от 18 лет:
- артериальная гипертензия (АГ) II и III степени.
Режим дозирования
Принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.
Рекомендуемая суточная доза — 1 таблетка, содержащая амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в фиксированной комбинации в дозе 5 мг + 160 мг + 12.5 мг, 10 мг + 160 мг + 12.5 мг, 1 раз/сут.
Пациент, получающий монотерапию амлодипином, валсартаном и гидрохлоротиазидом в отдельных таблетках, может быть переведен на терапию препаратом Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон, содержащим те же дозы действующих компонентов; при недостаточном контроле АД на фоне двойной комбинированной терапии (валсартан + гидрохлоротиазид, амлодипин + валсартан и амлодипин + гидрохлоротиазид) пациент может быть переведен на тройное комбинированное лечение препаратом Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон в соответствующих дозах.
При развитии дозозависимых побочных эффектов при применении двойной комбинированной терапии любыми компонентами препарата для достижения сопоставимого снижения АД возможно применение препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон, содержащего более низкую дозу действующего вещества, вызвавшего данный побочный эффект.
Увеличивать дозу можно через 2 недели после начала терапии.
Максимальный антигипертензивный эффект препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон отмечается через 2 недели после увеличения дозы.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Коррекции начальной дозы препарата не требуется. У пациентов данной категории следует рассмотреть возможность применения начальной дозы препарата, содержащей наименьшую дозу амлодипина, т.е. 1 таблетка, содержащая амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в дозе 5 мг + 160 мг + 12.5 мг.
Пациенты с нарушением функции почек
Для пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (СКФ от ≥30 до ≤90 мл/мин/1.73 м2) коррекция начальной дозы не требуется. Препарат не следует применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1.73 м2) вследствие наличия в составе препарата гидрохлоротиазида.
Применение тиазидных диуретиков в монотерапии у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1.73 м2) неэффективно, однако одновременное применение с «петлевыми» диуретиками у пациентов данной категории возможно.
Пациенты с нарушением функции печени
Вследствие наличия в составе амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида препарат Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон противопоказан у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) и его следует с осторожностью принимать у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) и обструктивным заболеванием желчевыводящих путей. У пациентов данной категории следует рассмотреть возможность применения начальной дозы, содержащей наименьшую дозу амлодипина, т.е. 1 таблетка, содержащая амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в дозе 5 мг + 160 мг + 12.5 мг.
Дети
Поскольку безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены, препарат не рекомендуется применять у пациентов данной категории.
Побочное действие
Резюме профиля безопасности
Ниже представлен профиль безопасности по данным, полученным при одновременном применении амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида, а также на фоне монотерапии амлодипином, валсартаном и гидрохлоротиазидом.
Амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид
Безопасность комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в максимальной дозе 10 мг + 320 мг + 25 мг была изучена в исследовании с участием 2271 пациентов, 582 из которых получали валсартан в комбинации с гидрохлоротиазидом и амлодипином.
При применении комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид не было выявлено новых нежелательных реакций (НР) по сравнению с монотерапией отдельными компонентами.
Не выявлено новых рисков, относительно ранее установленных при длительной терапии препаратом. Отмечена хорошая переносимость вне зависимости от пола, возраста и расовой принадлежности.
При применении комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид изменения лабораторных показателей были минимальными, соответствовали механизму действия каждого компонента и не отличались от таковых на фоне монотерапии отдельными компонентами. Валсартан, входящий в состав двойной и тройной комбинированной терапии с гидрохлоротиазидом, уменьшает его гипокалиемический эффект.
НР, зарегистрированные ранее при применении каждого компонента в монотерапии, могут возникать при применении комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид, даже в том случае, если они не были зарегистрированы в клинических исследованиях данного препарата.
Табличное резюме нежелательных реакций
Нежелательные реакции представлены в таблице в соответствии с поражением органов и систем органов в последовательности медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Частота возникновения распределялась в соответствии со следующими категориями: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Описание отдельных нежелательных реакций
В клинических исследованиях при применении валсартана у пациентов с АГ были отмечены следующие нежелательные явления (независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом): бессонница, снижение либидо, фарингит, ринит, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к амлодипину, валсартану, гидрохлоротиазиду, другим производным сульфонамида и дигидропиридина или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
- наследственный ангионевротический отек либо отек у пациентов на фоне предшествующей терапии антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II);
- тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз;
- тяжелые нарушения функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1.73 м2 площади поверхности тела), анурия, гемодиализ;
- рефрактерные к адекватной терапии гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия с клиническими проявлениями;
- тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД <90 мм рт.ст.), коллапс, кардиогенный шок;
- обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз);
- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
- одновременное применение с алискиреном и с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м2 площади поверхности тела);
- беременность, планирование беременности (см. раздел «Беременность и лактация»);
- период грудного вскармливания (см. раздел «Беременность и лактация»).
С осторожностью:
- односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
- состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (ОЦК) и нарушениями водно-электролитного баланса: нефропатия, сопровождающаяся потерей солей, преренальное (кардиогенное) нарушение функции почек;
- гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипохлоремия, гиперкальциемия;
- митральный или аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
- хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III-IV функционального класса по классификации NYHA, острый коронарный синдром, состояние после недавно перенесенного инфаркта миокарда;
- острый инфаркт миокарда (в острый период и в течение 1 месяца после него), острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия;
- нарушение функции печени легкой и средней степени (класс А или В по классификации Чайлд-Пью), обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
- сахарный диабет;
- системная красная волчанка;
- гиперурикемия;
- увеличение концентрации холестерина и триглицеридов;
- аллергическая реакция на пенициллин и сульфаниламиды в анамнезе;
- состояние после трансплантации почки;
- пожилой возраст;
- одновременное применение с калийсодержащими пищевыми добавками, калийсберегающими диуретиками и другими препаратами, заменителями соли, а также с другими препаратами, которые могут увеличивать содержание калия;
- одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4;
- первичный гиперальдостеронизм;
- одновременное применение лекарственных препаратов, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»;
- подагра;
- немеланомный рак кожи (НМРК) в анамнезе (см. раздел «Особые указания»);
- одновременное применение лекарственных препаратов, способных вызывать гипокалиемию, и препаратов лития.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Женщины с детородным потенциалом
Как и любой другой препарат, оказывающий прямое действие на РААС, препарат Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон не следует применять у женщин, планирующих беременность. При выборе любого препарата, воздействующего на РААС, врачу следует проинформировать пациентку с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске применения препарата во время беременности.
Беременность
Как для любого другого препарата, оказывающего прямое действие на РААС, противопоказано применение препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон при беременности.
Учитывая механизм действия АРА II, нельзя исключить риск для плода.
Известно, что применение ингибиторов АПФ (класс специфичных лекарственных средств, действующих на РААС) во II и III триместре беременности приводит к поражению и гибели плода. По данным ретроспективного анализа применение ингибиторов АПФ в I триместре беременности ассоциируется с потенциальным риском возникновения пороков развития плода. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. При непреднамеренном приеме валсартана беременными описаны случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных.
Данных о применении амлодипина у беременных недостаточно, чтобы судить о его воздействии на плод. В доклинических исследованиях при применении амлодипина у животных в дозах, в 8 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу 10 мг, продемонстрирована репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Внутриутробное воздействие тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, на плод ассоциируется с развитием желтухи или тромбоцитопении у плода или новорожденного, а также может ассоциироваться с другими нежелательными реакциями, отмеченными у взрослых. В случае если беременность диагностирована в период лечения препаратом Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон, препарат следует отменить как можно раньше.
Клинические аспекты
Материнский и/или эмбриофетальный риск, ассоциированный с заболеванием. Артериальная гипертензия при беременности увеличивает риск развития преэклампсии, гестационного сахарного диабета, преждевременных родов, а также осложнений в родах (например, необходимость кесарева сечения, развитие послеродового кровотечения). При артериальной гипертензии увеличивается риск задержки внутриутробного развития плода и внутриутробной гибели плода.
Риск со стороны плода/новорожденного. Маловодие у беременных, принимающих препараты, влияющие на РААС во II и III триместре, может приводить к ухудшению функции почек плода, что в результате приводит к анурии и почечной недостаточности, гипоплазии легких плода, деформации скелета плода, включая гипоплазию костей черепа, артериальной гипотензии и гибели плода.
При непреднамеренном приеме препаратов АРА при беременности следует рассмотреть вопрос о необходимости соответствующего мониторинга состояния плода. Новорожденных, матери которых получали терапию АРА, следует тщательно наблюдать относительно развития артериальной гипотензии.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли валсартан с грудным молоком. Отмечено выделение амлодипина с грудным молоком. Подсчитано, что младенец получает в пределах 3-7%, максимально 15% от материнской дозы. Влияние амлодипина на младенцев не изучено. В доклинических исследованиях отмечено выделение валсартана с молоком лактирующих крыс. Гидрохлоротиазид также выделяется с грудным молоком в небольших количествах. Применение препарата во время грудного вскармливания противопоказано.
Фертильность
Данных о влиянии амлодипина, валсартана или гидрохлоротиазида на фертильность у человека нет. В доклинических исследованиях не отмечено влияния амлодипина или валсартана на фертильность у крыс.
Применение при нарушениях функции печени
Препарат Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон противопоказан у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) и его следует с осторожностью принимать у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) и обструктивным заболеванием желчевыводящих путей.
Применение при нарушениях функции почек
Препарат не следует применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1.73 м2). Для пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (СКФ от ≥30 до ≤90 мл/мин/1.73 м2) коррекция начальной дозы не требуется.
Применение у детей
Поскольку безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены, препарат не рекомендуется применять у пациентов данной категории.
Применение у пожилых пациентов
Коррекции начальной дозы препарата не требуется.
Особые указания
Дефицит в организме натрия и/или уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК)
В контролируемых исследованиях при применении препарата в максимальной суточной дозе (10 мг + 320 мг + 25 мг) у пациентов с АГ II и III степени тяжести в 1.7% случаев наблюдалось выраженное снижение АД, включая ортостатическую гипотензию (по сравнению с 1.8%, 0.4% и 0.2% на фоне комбинированной терапии валсартан + гидрохлоротиазид в дозе 320 мг + 25 мг, амлодипин + валсартан в дозе 10 мг + 320 мг и амлодипин + гидрохлоротиазид в дозе 10 мг + 25 мг, соответственно).
У пациентов с выраженным дефицитом ОЦК и/или гипонатриемией, например, получающих высокие дозы диуретиков, в редких случаях возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии препаратом. Перед началом лечения препаратом Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или ОЦК или начинать терапию под тщательным медицинским наблюдением.
В случае развития артериальной гипотензии пациента следует уложить с приподнятым ножным концом и при необходимости провести в/в инфузию 0.9% раствора натрия хлорида. После стабилизации АД лечение препаратом Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон может быть продолжено.
Нарушение функции почек
Препарат не следует применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <30 мл/мин/1.73 м2) вследствие наличия в составе препарата гидрохлоротиазида. У пациентов с хроническим заболеванием почек тиазидные диуретики могут вызывать азотемию. Для пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени (СКФ ≥30 — ≤90 мл/мин/1.73 м2) коррекция начальной дозы не требуется. Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренным или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м2), с анурией или находящихся на диализе, противопоказано.
Стеноз почечной артерии
У пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки прием комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид может сопровождаться повышением концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови, поэтому у таких пациентов препарат Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон следует применять с осторожностью.
Нет данных по применению препарата у пациентов с трансплантированной почкой.
Нарушение функции печени
Валсартан выделяется в неизмененном виде через кишечник с желчью, тогда как амлодипин подвергается интенсивному метаболизму в печени. В связи с наличием в составе препарата валсартана, амлодипина и гидрохлоротиазида, препарат следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней тяжестью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) или обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей. Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано.
Ангионевротический отек
Возникновение реакций гиперчувствительности на фоне применения гидрохлоротиазида наиболее вероятно у пациентов с аллергическими реакциями и бронхиальной астмой в анамнезе.
При применении валсартана отмечено развитие ангионевротического отека, в т.ч. отека гортани и голосовых связок, приводящее к обструкции дыхательных путей и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка; у некоторых из таких пациентов отмечено развитие ангионевротического отека в анамнезе при применении других лекарственных препаратов, в т.ч. ингибиторов АПФ. При развитии ангионевротического отека препарат следует немедленно отменить без повторного возобновления терапии.
Недостаточность кровообращения III-IV функционального класса по классификации NYHA, в т.ч. после перенесенного инфаркта миокарда
В целом у пациентов с ХСН III-IV функционального класса по классификации NYHA следует с осторожностью применять препараты БМКК, т.к. данные препараты могут увеличивать риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
Применение ингибиторов АПФ или АРА II в случаях, когда состояние функции почек зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (например, у пациентов с сердечной недостаточностью), ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии, в редких случаях приводило к острой почечной недостаточности и/или летальному исходу. При оценке состояния пациента с острой сердечно-сосудистой недостаточностью или инфарктом миокарда во всех случаях необходимо определять состояние функции почек.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с сердечной недостаточностью и ИБС, поскольку доступные данные в этой популяции ограничены.
Острый инфаркт миокарда
В начале терапии амлодипином (или при увеличении его дозы) возможно усугубление стенокардии и развитие острого инфаркта миокарда, в особенности у пациентов с тяжелой ИБС.
Стеноз аортального и митрального клапанов
Как и в случае со всеми другими вазодилатирующими препаратами следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с митральным или тяжелым аортальным стенозом.
Первичный гиперальдостеронизм
Не рекомендуется назначение терапии препаратом Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом ввиду нарушения функционального состояния РААС.
Изменение содержания электролитов в сыворотке крови
Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид. Периодические определения содержания электролитов в сыворотке крови для выявления возможного электролитного дисбаланса должны проводиться через соответствующие интервалы. Периодическое определение сывороточных электролитов и, в частности, калия, следует проводить через соответствующие интервалы времени для выявления возможного электролитного дисбаланса, особенно у пациентов с другими факторами риска, такими как нарушение функции почек, терапия другими лекарственными препаратами или предшествующий электролитный дисбаланс в анамнезе.
Валсартан. При одновременном применении препарата с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли или с другими препаратами, которые могут вызывать гиперкалиемию (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.
Гидрохлоротиазид. До начала терапии тиазидными диуретиками следует скорректировать существующую гипокалиемию и гипомагниемию. Терапия тиазидными диуретиками может приводить к развитию гипокалиемии или усугублять уже существующую гипокалиемию. Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью при состояниях, сопровождающихся потерей калия (например, нефропатии, кардиогенное нарушение функции почек). В случае симптоматической гипокалиемии (например, мышечная слабость, парестезии, изменения на ЭКГ) применение препарата следует прекратить. Следует периодически определять содержание калия и магния в сыворотке крови. С целью своевременного выявления возможных нарушений водно-электролитного баланса во время терапии тиазидными диуретиками у всех пациентов необходимо контролировать содержание электролитов (особенно калия).
Терапия тиазидными диуретиками может приводить к развитию гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза или усугублять имеющуюся гипонатриемию. Отмечались отдельные случаи развития неврологической симптоматики у пациентов с гипонатриемией (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Терапию препаратом Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон следует начинать только после коррекции ранее диагностированной гипонатриемии. В случае развития гипонатриемии на фоне применения препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон, терапию следует прекратить до нормализации уровня натрия в сыворотке крови.
При применении препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон необходимо проводить регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови.
Системная красная волчанка
При применении тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, сообщалось об усугублении течения или активации течения системной красной волчанки.
Другие метаболические нарушения
Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать изменение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации холестерина и ТГ в сыворотке крови. У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. Как и другие диуретики, гидрохлоротиазид может вызывать или усугублять повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в связи с уменьшением ее клиренса и приводить к развитию гиперурекемии, а также возникновению симптомов подагры у предрасположенных пациентов.
Тиазидные диуретики вызывают уменьшение экскреции кальция, и, соответственно, умеренное повышение содержания кальция в крови при отсутствии диагностированных нарушений метаболизма кальция. Гидрохлоротиазид следует с осторожностью применять у пациентов с гиперкальциемией. Выраженная гиперкальциемия (>12 мг/дл), не купирующаяся отменой гидрохлоротиазида, может быть признаком скрытого механизма развития гиперкальциемии, не связанного с применением гидрохлоротиазида. Патологические изменения паращитовидных желез были отмечены у некоторых пациентов с гиперкальциемией и гипофосфатемией, получавших длительную терапию тиазидными диуретиками. В случае выявления гиперкальциемии требуется провести дополнительные обследования с целью уточнения диагноза.
Фоточувствительность
Сообщалось о случаях возникновения реакций фоточувствительности при приеме тиазидных диуретиков. В случае появления фоточувствительности на фоне приема препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон следует прекратить лечение. Если продолжение приема диуретика необходимо, то следует защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей или искусственных ультрафиолетовых лучей.
Хориоидальный выпот/острая миопия/острая закрытоугольная глаукома
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию хориоидального выпота с нарушением полей зрения, острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. При отсутствии лечения острый приступ закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь необходимо как можно быстрее отменить прием препарата. Если ВГД остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Фактором риска развития острого приступа закрытоугольной глаукомы являются аллергические реакции на тиазидоподобные диуретики и пенициллины в анамнезе.
Применение у пациентов старше 65 лет
Терапию у пациентов старше 65 лет следует проводить с осторожностью, включая более частый мониторинг АД, поскольку доступные данные в этой популяции ограничены.
Немеланомный рак кожи
В двух эпидемиологических исследованиях с использованием данных Датского национального онкологического регистра отмечено увеличение риска развития немеланомного рака кожи (базальноклеточной карциномы и плоскоклеточного рака кожи) с увеличением кумулятивной дозы воздействия гидрохлоротиазида. Риск развития немеланомного рака кожи увеличивается при долгосрочном применении гидрохлоротиазида, потенциальным механизмом развития которого может являться фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида.
Пациента, принимающего гидрохлоротиазид следует информировать о риске развития немеланомного рака кожи и рекомендовать регулярно осматривать кожные покровы на предмет появления новых образований, а также своевременно сообщать о появлении подозрительных кожных образований. С целью уменьшения риска развития рака кожи пациенту следует рекомендовать превентивные меры, например, ограничение воздействия солнечного света и адекватную защиту от солнца. Подозрительные кожные образования следует незамедлительно обследовать, возможно, включая гистологическое исследование биоптата. Следует пересмотреть возможность применения гидрохлоротиазида у пациентов с немеланомным раком кожи в анамнезе (см. раздел «Побочное действие»). На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований отмечена связь между совокупной дозой гидрохлоротиазида и немеланомным раком кожи. В одно из исследований были включены 71533 случаев базальноклеточной карциномы и 8629 случаев плоскоклеточного рака кожи, сопоставленных соответственно с 1430833 и 172462 контрольными субъектами в популяции. Высокая совокупная доза гидрохлоротиазида (≥50000 мг) ассоциировалась со скорректированным отношением рисков (ОР) для базальноклеточной карциномы 1.29 (95% доверительный интервал (ДИ): 1.23-1.35) и 3.98 (95% ДИ: 3.68-4.31) — для плоскоклеточного рака кожи. Отмечено четкое отношение доза-эффект как для базальноклеточной карциномы кожи, так и для плоскоклеточного рака кожи. В другом исследовании с использованием выборки методом «случай-контроль» показана возможная ассоциация рака губы (плоскоклеточный рак кожи) и воздействия гидрохлоротиазида: 633 случаев рака губы, сопоставленных с 63067 контрольными субъектами в популяции. Отмечено четкое отношение доза-эффект с скорректированным ОР 2.1 (95% ДИ: 1.7-2.6), который возрастает до 3.9 (95% ДИ: 3.0-4.9) для высоких доз (~25000 мг), и 7.7 (95% ДИ: 5.7-10.5) для наивысшей совокупной дозы (~100000 мг). К примеру, совокупная доза 100000 мг соответствует >10 годам ежедневного применения в установленной суточной дозе 25 мг (см. раздел «Побочное действие»).
Двойная блокада РААС при применении АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена
Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Не следует проводить одновременную терапию ингибиторами АПФ и АРА II у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Прочее
Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с ранее установленными случаями повышенной чувствительности к другим антагонистам рецептора ангиотензина II.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Некоторые побочные эффекты препарата, в т.ч. головокружение или зрительные нарушения, могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Пациентам, принимающим препарат Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
Передозировка
Симптомы
При передозировке валсартаном можно ожидать развитие выраженного снижения АД и головокружения.
Передозировка гидрохлоротиазидом связана с истощением электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и гиповолемией, вызванной чрезмерным диурезом. Наиболее распространенными признаками и симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к мышечным спазмам и/или усилить аритмию, связанную с одновременным использованием сердечных гликозидов или определенных антиаритмических лекарственных средств.
Лечение
При развитии клинически выраженной артериальной гипотензии при передозировке амлодипином необходимы активные меры по поддержанию сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, положение с приподнятым ножным концом и тщательный контроль ОЦК и диуреза.
При отсутствии противопоказаний с целью восстановления сосудистого тонуса и АД возможно применение (с осторожностью) вазоконстриктора. В случае, если препарат был принят недавно, следует рассмотреть возможность индуцирования рвоты или промывая желудка. Применение активированного угля у здоровых добровольцев непосредственно после или в течение 2 ч после приема амлодипина значительно уменьшало его абсорбцию. В/в введение глюконата кальция может быть эффективным для купирования эффектов блокады кальциевых каналов.
Степень выведения гидрохлоротиазида при гемодиализе не установлена.
Валсартан и амлодипин с помощью гемодиализа не удаляются, тогда как для выведения гидрохлоротиазида гемодиализ может быть эффективным.
Лекарственное взаимодействие
Общие лекарственные взаимодействия для валсартана и/или гидрохлоротиазида
Препараты лития
При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ, АРА II или тиазидными диуретиками отмечалось обратимое увеличение содержания лития в сыворотке крови и связанное с этим усиление токсических проявлений. Риск токсических проявлений, связанных с применением препаратов лития, может дополнительно увеличиваться при одновременном применении с препаратом Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон, поскольку почечный клиренс препаратов лития замедляется под воздействием тиазидных диуретиков. В связи с этим рекомендуется тщательно контролировать содержания лития в сыворотке крови в случае одновременного применения.
Амлодипин
Симвастатин
Многократное одновременное применение симвастатина в дозе 80 мг/сут и амлодипина в дозе 10 мг/сут ведет к увеличению экспозиции симвастатина на 77%. Рекомендуется уменьшить дозу симвастатина до 20 мг/сут у пациентов, принимающих амлодипин.
Ингибиторы изофермента CYP3A4
При одновременном применении амлодипина в дозе 5 мг/сут с дилтиаземом в дозе 180 мг/сут, у пожилых пациентов с АГ отмечалось увеличение системной экспозиции амлодипина в 1.6 раз. При применении амлодипина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол и ритонавир) возможно более выраженное увеличение системной экспозиции амлодипина. Необходимо с осторожностью применять амлодипин с ингибиторами изофермента CYP3 A4.
Грейпфрутовый сок
В связи с ингибированием изофермента CYP3A4 при одновременном приеме с грейпфрутовым соком экспозиция амлодипина может увеличиваться. В клиническом исследовании у 20 здоровых добровольцев, однако, не было выявлено значительных изменений фармакокинетики при однократном приеме амлодипина в дозе 10 мг с 240 мл грейпфрутового сока.
Индукторы изофермента CYP3A4 (противосудорожные средства (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), растительные препараты, содержащие Зверобой продырявленный)
Нет данных о количественном влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на амлодипин.
Следует контролировать адекватность клинического ответа у пациентов, получающих одновременную терапию амлодипином и индуктором изофермента CYP3A4. Поскольку применение амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, растительные препараты, содержащие Зверобой продырявленный), может приводить к выраженному уменьшению его концентрации в плазме крови, следует соблюдать осторожность при применении амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4.
Дантролен (при в/в введении)
Фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс с летальным исходом наблюдались у животных на фоне гиперкалиемии, возникшей после приема верапамила и в/в введения дантролена. Ввиду риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, находящихся в группе риска по развитию злокачественной гипертермии.
При монотерапии амлодипином не отмечено клинически значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, гелем алюминия с магния гидроксидом и симетиконом, циметидином, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими лекарственными средствами для приема внутрь.
Этанол
Одновременный однократный и многократный прием амлодипина в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику последнего.
Валсартан
Двойная блокада РААС при применении АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена
Одновременное применение АРА II, в т.ч. валсартана, с другими препаратами, влияющими на РААС, приводит к увеличению частоты возникновения случаев артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушению функции почек по сравнению с монотерапией.
Двойная блокада РААС посредством одновременного применения ингибитора АПФ, АРА II или алискирена не рекомендована в общей популяции. Однако, в том случае, если комбинированная терапия указанными препаратами, в т.ч. препаратом Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон, является абсолютно необходимой, такое применение должно осуществляться под тщательным наблюдением врача, с частым контролем показателей АД, функции почек, а также содержания электролитов плазмы крови. Не следует проводить одновременную терапию ингибиторами АПФ и АРА II у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение препаратов, содержащих АРА II, включая препарат Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон, с другими средствами, влияющими на РААС, в т.ч. с алискиреном, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м2) и не рекомендовано у других пациентов.
Препараты и вещества, влияющие на содержание калия в сыворотке крови
При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, эплереноном, калийсодержащими заменителями соли или с другими препаратами, которые могут вызывать увеличение содержание калия в крови (например, с гепарином и др.), следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержания калия в крови.
НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2
Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II одновременно с НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, может привести к ослаблению гипотензивного действия препарата. Более того, у пожилых пациентов с сопутствующей гиповолемией (в т.ч. вследствие приема диуретиков) или с нарушенной функцией почек, одновременное применение АРА II и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, может привести к ухудшению функции почек. У пациентов, принимающих НПВП, рекомендовано контролировать функцию почек при инициировании одновременной терапии валсартаном или при коррекции его дозы.
Белки-переносчики
По данным in vitro исследования с тканью печени человека валсартан является субстратом белка-переносчика ОАТР1В1 и MRP2. Одновременное применение валсартана с ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1 (рифампицин, циклоспорин) и с ингибитором белка-переносчика MRP2 (ритонавир) может приводить к увеличению системной экспозиции валсартана. Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствует клинически значимое взаимодействие со следующими лекарственными средствами: циметидином, варфарином, фуросемидом, дигоксином, атенололом, индометацином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, глибенкламидом.
Гидрохлоротиазид
При применении препарата возможно развитие следующих лекарственных реакций, обусловленных гидрохлоротиазидом.
Другие гипотензивные препараты
Тиазидные диуретики усиливают антигипертензивный эффект других гипотензивных препаратов (в т.ч. гуанетидина, метилдопы, бета-адреноблокаторов, вазодилатирующих средств, БМКК, ингибиторов АПФ, АРА II, прямых ингибиторов ренина).
Бета-адреноблокаторы
При одновременном применении с тиазидными диуретиками возможно увеличение риска развития гипергликемии.
Курареподобные миорелаксанты
Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие курареподобных миорелаксантов (например, тубокурарина хлорид).
Лекарственные препараты, влияющие на содержание калия в сыворотке крови
Риск развития гипокалиемии увеличивается при одновременном применении других диуретиков, ГКС, АКТГ, амфотерицина В, карбеноксолона, пенициллина, производных ацетилсалициловой кислоты (в дозе >3 г), слабительных препаратов, а также антиаритмических препаратов. При одновременном применении данных препаратов с тиазидными диуретиками необходим тщательный контроль содержания калия в сыворотке крови.
Лекарственные препараты, влияющие на содержание натрия в крови
Гипонатриемический эффект, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении с антидепрессантами, антипсихотическими, противосудорожными препаратами и т.д. Следует соблюдать осторожность при длительном одновременном применении препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон с вышеуказанными препаратами.
Гипогликемические средства
При применении гидрохлоротиазида отмечается изменение толерантности к глюкозе, в связи с чем у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция доз инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь. Поскольку при применении гидрохлоротиазида с метформином возможно развитие лактоацидоза (вследствие нарушения функции почек на фоне терапии гидрохлоротиазидом), следует соблюдать осторожность при применении препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон у пациентов, получающих лечение метформином.
Сердечные гликозиды
Гипокалиемия и гипомагниемия (нежелательные эффекты тиазидных диуретиков) могут способствовать развитию нарушений ритма сердца у пациентов, получающих сердечные гликозиды.
НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2
Возможно уменьшение диуретического и антигипертензивного действия тиазидного компонента препарата при одновременном применении с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, например, с производными салициловой кислоты, индометацином. Сопутствующая гиповолемия может привести к развитию острой почечной недостаточности.
Амантадин
При одновременном применении с тиазидными диуретиками (в т.ч. гидрохлоротиазид) возможно увеличения побочных эффектов амантадина.
Противоопухолевые препараты
Одновременное применение тиазидных диуретиков (в т.ч. гидрохлоротиазида) может уменьшать выведение цитотоксических средств почками и усиливать их миелосупрессивное действие.
Антихолинергические средства Н- и М-холиноблокаторы
Н- и М-холиноблокаторы (в т.ч. атропин, бипериден) могут увеличивать биодоступность гидрохлоротиазида, что, по-видимому, связано с замедлением перистальтики ЖКТ и скорости опорожнения желудка. Соответственно, стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд) могут уменьшать биодоступность гидрохлоротиазида.
Анионообменные смолы
Всасывание тиазидных диуретиков, в т.ч. гидрохлоротиазида, уменьшается в присутствии колестирамина и колестипола. Однако, следующая коррекция времени приема данных препаратов может уменьшить риск указанного взаимодействия: гидрохлоротиазид следует принимать как минимум за 4 ч до или через 4-6 ч после приема анионообменных смол.
Витамин D
Одновременный прием гидрохлоротиазида с витамином D или солями кальция может способствовать увеличению содержания кальция в сыворотке крови.
Циклоспорин
При одновременном применении гидрохлоротиазида и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и появление симптомов, напоминающих подагру.
Соли кальция
При одновременном применении с тиазидными диуретиками возможно развитие гиперкальциемии за счет увеличения канальцевой реабсорбции кальция.
Диазоксид
Тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.
Метилдопа
В литературе сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.
Этанол, барбитураты и наркотические средства
Одновременное применение с гидрохлоротиазидом может способствовать развитию ортостатической гипотензии.
Прессорные амины
Гидрохлоротиазид может уменьшать ответ на введение прессорных аминов (норадреналин). Клиническая значимость данного эффекта сомнительна и не может препятствовать одновременному применению препаратов.
Йодсодержащие контрастные вещества
Обезвоживание организма на фоне приема тиазидных диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении йодсодержащих контрастных веществ необходимо компенсировать потерю жидкости.
Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»
Следует с осторожностью применять тиазидные диуретики совместно с препаратами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», в частности, с антиаритмическими препаратами Iа и III классов, и некоторыми антипсихотическими препаратами, в связи с риском развития гипокалиемии.
Лекарственные препараты, применяющиеся для лечения подагры (пробенецид, сулъфинпиразон, аллопуринол)
Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств, т.к. гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении с тиазидными диуретиками (в т.ч. гидрохлоротиазид) возможно увеличения риска развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.
Условия хранения препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон
Препарат следует хранить во вторичной упаковке (пачке картонной), при температуре не выше 25°С.
Срок годности препарата Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид Канон
Условия реализации
Препарат отпускают по рецепту.
КАНОНФАРМА ПРОДАКШН ЗАО
(Россия)
|
141100 Московская обл., |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код