Bizmopen 262 mg инструкция на русском языке

Бисмопепсин — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-005338

Торговое наименование препарата

Бисмопепсин

Международное непатентованное наименование

Висмута трикалия дицитрат

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Действующее вещество:

Висмута трикалия дицитрат — 304,60 мг (в пересчете на 120,00 мг висмута оксида), Вспомогательные вещества: повидон К30 — 17,70 мг, макрогол 6000 — 6,00 мг, крахмал кукурузный — 70,60 мг, полиакрилат калия — 23,60 мг, магния стеарат — 2,00 мг,

Оболочка:

Гипромеллоза 5 мПа с — 3,20 мг, макрогол 6000 — 1,10 мг.

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой желтовато — белого цвета, без запаха или с легким запахом аммиака. На изломе таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоязвенное средство, антисептическое кишечное и вяжущее средство

Код АТХ

A02BX05

Фармакодинамика:

Гастропротекторное и противоязвенное средство с бактерицидной активностью в отношении Helicobacter pylori. Обладает также противовоспалительным и вяжущим действием.

В кислой среде желудка осаждаются нерастворимые висмута оксихлорид и цитрат, образуются хелатные соединения с белковым субстратом в виде защитной пленки на поверхности язв и эрозий. Таким образом, препарат формирует защитный слой, который в течение продолжительного периода защищает пораженные участки слизистой оболочки от влияния агрессивных факторов. Увеличивая синтез простагландина Е, образование слизи и секрецию гидрокарбоната, стимулирует активность цитопротекторных механизмов, повышает устойчивость слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта к воздействию пепсина, соляной кислоты, ферментов и солей желчных кислот. Приводит к накоплению эпидермального фактора роста в зоне дефекта. Снижает активность пепсина и пепсиногена.

Фармакокинетика:

Висмута субцитрат практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выводится преимущественно с калом. Незначительное количество висмута, поступившее в плазму, выводится из организма почками.

Показания:

— Хронический гастрит и гастродуоденит в фазе обострения, в том числе ассоциированный с Helicobacter pylori.

— Функциональная диспепсия, не связанная с органическими заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

— Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, в том числе ассоциированная с Helicobacter pylori.

— Синдром раздражённого кишечника, протекающий преимущественно с симптомами диареи.

Противопоказания:

— Выраженное нарушение функции почек (тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и хроническая почечная недостаточность)

— беременность

— период грудного вскармливания,

— индивидуальная непереносимость препарата,

— прием препаратов, содержащих висмут,

— детский возраст до 4-х лет.

Беременность и лактация:

Применение препарата Бисмопепсин при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Способ применения и дозы:

Препарат принимают внутрь.

Взрослым и детям старше 12-ти лет препарат Бисмопепсин назначают по 1 таблетке 4 раза в сутки за 30 мин до приема пищи (завтрак, обед и ужин) и на ночь или по 2 таблетке 2 раза в сутки за 30 мин до приема пищи (завтрак, ужин).

Детям от 8 до 12 лет препарат Бисмопепсин назначают по 1 таблетке 2 раза в сутки за 30 мин до приема пищи (завтрак, ужин).

Детям от 4 до 8 лет препарат Бисмопепсин назначают в дозе 8 мг/кг/сутки; в зависимости от массы тела ребенка назначают по 1 -2 таблетки в сутки (соответственно, в 1 -2 приёма в сутки). При этом суточная доза должна быть наиболее близка к расчетной дозе (8 мг/кг/сутки).

Препарат принимают за 30 мин до приема пищи, запивая небольшим количеством воды. Таблетку следует глотать целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая достаточным количеством воды. Не рекомендуется запивать таблетки молоком.

Продолжительность курса лечения 4-8 недель. В течение следующих 8 недель не следует применять препараты, содержащие висмут (например, Викаир, Викалин).

Для эрадикации Helicobacter pylori целесообразно применение препарата в комбинации с другими антибактериальными средствами, обладающими антихеликобактерной активностью (по рекомендации врача).

Побочные эффекты:

Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом: очень частые: ≥ 1/10, частые: ≥ 1/100, < 1/10, нечастые: ≥ 1/1000, <1/100,редкие: ≥1/10000, <1/1000, очень редкие: <1/10 000.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — окрашивание кала в черный цвет; нечасто — тошнота, рвота, диарея или запоры.

Аллергические реакции: нечасто — кожная сыпь, зуд; очень редко — анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: очень редко — при длительном применении в высоких дозах возможно развитие энцефалопатии, связанной с накоплением висмута в центральной нервной системе (ЦНС).

Побочные эффекты являются обратимыми и быстро проходят после отмены препарата.

Передозировка:

При применении препарата в дозах, в десятки раз превышающих рекомендованные, или при длительном применении доз препарата, превышающих рекомендуемые, возможно развитие отравления висмутом.

Симптомы

Воспаление слизистой оболочки полости рта, сыпь, диспепсия, характерное потемнение в виде голубых линий на деснах; при длительном применении завышенных доз препарата возможно нарушение функции-почек.

Эти симптомы полностью обратимы при отмене препарата.

Лечение

Не существует специфического антидота. При передозировке препарата показано промывание желудка, прием энтеросорбентов (например, активированный уголь) и симптоматическая терапия, направленная на поддержание функции почек. Также в случае передозировки показано назначение солевых слабительных средств. В дальнейшем лечение должно быть симптоматическим. В случае нарушения функции почек, сопровождающегося высоким уровнем висмута в плазме крови, можно ввести комплексообразователи — димеркаптоянтарную и димеркаптопропансульфоновую кислоты.

В случае развития выраженного нарушения функции почек показано проведение гемодиализа.

Взаимодействие:

В течение получаса до и после приёма препарата не рекомендуется применение внутрь других лекарственных средств, а также приём пищи и жидкости, в частности, антацидов, молока, фруктов и фруктовых соков. Это связано с тем, что они при одновременном приёме внутрь могут оказывать влияние на эффективность препарата Бисмопепсин.

Препарат уменьшает всасывание тетрациклинов.

Препарат не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими висмут, так как при одновременном приеме нескольких препаратов висмута возможен риск развития побочных эффектов, в том числе риск развития энцефалопатии.

Особые указания:

Препарат не следует применять более 8 недель. Также не рекомендуется во время лечения превышать установленные суточные дозы для взрослых и детей.

В период лечения препаратом не следует применять другие препараты, содержащие висмут.

По окончании курсового лечения препаратом в рекомендуемых дозах концентрация активного действующего вещества в плазме крови не превышает 3-58 мкг/л, а интоксикация наблюдается лишь при концентрации выше 100 мкг/л.

При применении препарата возможно окрашивание кала в темный цвет вследствие образования сульфида висмута. Иногда отмечается незначительное потемнение языка.

Во время терапии не рекомендуется прием алкоголя.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 120 мг.

Упаковка:

По 4, 8, 10, 20 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 24 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По 30, 60, 120, 240 таблеток в банку из полимерных материалов (ПЭТФ).

По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По 50, 100, 250, 500 контурных ячейковых упаковок с равным количеством инструкций по медицинскому применению помещают непосредственно в коробку картонную (для стационаров).

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

4 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Без рецепта

Производитель

ЗАО «Мега Фарм», 142380, Московская область, Чеховский Район, пос. Любучаны, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «ЦФТ»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Страница осмотрена фармацевтом Федорченко Ольгой Валерьевной Последнее обновление 26.06.2023

Механизм действия

Семаглутид представляет собой аналог ГПП-1, имеющий 94% гомологичности с человеческим ГПП-1. Семаглутид действует как агонист рецепторов ГПП-1, который селективно связывается с рецептором ГПП-1, являющимся мишенью для нативного ГПП-1, и активирует его.

ГПП-1 является физиологическим гормоном, который оказывает множественное действие на регуляцию концентрации глюкозы, опосредованное рецепторами ГПП-1.

Основным механизмом действия, обусловливающим длительный T_1/2 семаглутида, является связывание с альбумином, что приводит к снижению почечного клиренса и защите от метаболической деградации. Кроме того, фермент ДПП-4 стабилизирует семаглутид против разрушения.

Семаглутид снижает уровень глюкозы в крови благодаря механизму, при котором он стимулирует секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, причем оба процесса зависят от уровня глюкозы. Таким образом, при высоком уровне глюкозы в крови стимулируется секреция инсулина и подавляется секреция глюкагона. Механизм снижения уровня глюкозы в крови также включает незначительную задержку опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе.

Фармакодинамика

Семаглутид снижает уровень глюкозы в крови натощак и после приема пищи, а также снижает массу тела. Оценка всех фармакодинамических параметров семаглутида в дозе 1 мг проводилась после 12 нед лечения (включая повышение дозы) при C_ss.

Уровень глюкозы натощак и после приема пищи

Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и после приема пищи. У пациентов с диабетом типа 2 лечение семаглутидом в дозе 1 мг привело к снижению уровня глюкозы в плане абсолютного изменения относительно исходного уровня и относительного снижения по сравнению с плацебо на 29 мг/дл (22%) для уровня глюкозы натощак, 74 мг/дл (36%) для уровня глюкозы через 2 ч после приема пищи и 30 мг/дл (22%) для средней 24-часовой концентрации глюкозы.

Секреция инсулина

У пациентов с диабетом типа 2, получающих семаглутид, секреция инсулина как в первую, так и вторую фазу увеличивается по сравнению с пациентами, получающими плацебо.

Секреция глюкагона

Семаглутид снижает концентрацию глюкагона натощак и после приема пищи. У пациентов с диабетом типа 2 лечение семаглутидом привело к следующему относительному снижению уровня глюкагона по сравнению с плацебо: уровня глюкагона натощак (8%), ответа глюкагона после приема пищи (14–15%) и средней 24-часовой концентрации глюкагона (12%).

Глюкозозависимая секреция инсулина и глюкагона

Семаглутид снижает высокие концентрации глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина и снижая секрецию глюкагона глюкозозависимым образом. При приеме семаглутида скорость секреции инсулина у пациентов с диабетом типа 2 и у здоровых добровольцев была аналогичной.

При индуцированной гипогликемии семаглутид не изменял контррегуляторные реакции повышения уровня глюкагона по сравнению с плацебо и не уменьшал снижение уровня С-пептида у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Опорожнение желудка

Семаглутид вызывает задержку раннего опорожнения желудка после приема пищи, тем самым снижая скорость поступления глюкозы в кровоток после приема пищи.

Электрофизиология сердца (QTc)

Влияние семаглутида на сердечную реполяризацию было проверено в исследовании влияния на интервал QT. Семаглутид не удлиняет интервал QTc в дозах до 1,5 мг при C_ss.

Фармакокинетика

Всасывание

П/к. Абсолютная биодоступность семаглутида составляет 89%. C_max семаглутида достигается через 1–3 дня после введения дозы.

Аналогичное воздействие достигается при п/к введении семаглутида в область живота, бедра или плеча.

У пациентов с диабетом типа 2 воздействие семаглутида увеличивается пропорционально дозе при еженедельном введении доз 0,5, 1 и 2 мг. Равновесная экспозиция семаглутида достигается через 4–5 нед еженедельного введения. У пациентов с диабетом типа 2 средние популяционно-фармакокинетические расчетные C_ss после еженедельного п/к введения 0,5 и 1 мг семаглутида составляли приблизительно 65,0 и 123,0 нг/мл соответственно. В исследовании, в котором сравнивался семаглутид в дозах 1 и 2 мг, средние C_ss составили 111,1 и 222,1 нг/мл соответственно.

Перорально. При комбинации с салкапрозатом натрия облегчается всасывание семаглутида после перорального приема. Всасывание семаглутида происходит преимущественно в желудке.

Согласно популяционной фармакокинетике, экспозиция семаглутида увеличивается пропорционально дозе. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 средние популяционные фармакокинетические показатели устойчивой концентрации после однократного ежедневного перорального приема 7 и 14 мг семаглутида составили приблизительно 6,7 и 14,6 нмоль/л соответственно.

После перорального приема C_max семаглутида достигается через 1 ч после приема. Стабильная концентрация достигается через 4–5 нед приема.

Согласно расчетам методом популяционного анализа, абсолютная биодоступность семаглутида после перорального приема составляет примерно 0,4–1%.

Распределение

Средний кажущийся V_d семаглутида у пациентов с диабетом типа 2 составляет приблизительно 12,5 л при п/к введении и 8 л при пероральном введении. Семаглутид в значительной степени связывается с альбумином плазмы (>99%).

Выведение

Кажущийся клиренс семаглутида у пациентов с диабетом типа 2 составляет приблизительно 0,05 л/ч при п/к введении и 0,04 л/ч после перорального приема. При T_1/2 приблизительно 1 нед семаглутид будет присутствовать в кровотоке в течение приблизительно 5 нед после введения последней дозы.

Метаболизм. Основным путем выведения семаглутида является метаболизм после протеолитического расщепления пептидного остова и последовательного бета-окисления боковой цепи жирной кислоты.

Выведение. Основными путями выведения веществ, связанных с семаглутидом, являются почки и ЖКТ. Примерно 3% дозы выводится с мочой в виде неизмененного семаглутида.

Особые группы пациентов

П/к

На основании популяционного фармакокинетического анализа, возраст, пол, раса, этническая принадлежность и почечная недостаточность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику семаглутида. Воздействие семаглутида уменьшается с увеличением массы тела. Однако дозы семаглутида 0,5 и 1 мг обеспечивают адекватное системное воздействие в диапазоне массы тела 40–198 кг, оцененное в клинических испытаниях.

Пациенты с почечной недостаточностью. Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику семаглутида клинически значимым образом. Это было выявлено в исследовании с однократной дозой 0,5 мг семаглутида у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (легкая, умеренная, тяжелая, терминальная ХПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Это также было выявлено у пациентов с диабетом типа 2 и почечной недостаточностью на основе данных клинических исследований.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Печеночная недостаточность не оказывает влияния на экспозицию семаглутида. Фармакокинетика семаглутида оценивалась у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (легкая, умеренная, тяжелая) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени в исследовании с однократной дозой семаглутида 0,5 мг. Применение семаглутида не изучалось у пациентов детского возраста.

Перорально

На основании популяционного фармакокинетического анализа возраст, пол, раса, этническая принадлежность, заболевания верхних отделов ЖКТ и почечная недостаточность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику семаглутида. Воздействие семаглутида уменьшается с увеличением массы тела. Однако дозы семаглутида 7 и 14 мг обеспечивают адекватное системное воздействие в диапазоне массы тела 40–188 кг, оцененное в клинических испытаниях.

Пациенты с почечной недостаточностью. Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику семаглутида клинически значимым образом. Это было выявлено в исследовании с введением семаглутида 1 раз/сут на протяжении 10 дней у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (легкая, умеренная, тяжелая, терминальная ХПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Это также было выявлено у пациентов с диабетом типа 2 и почечной недостаточностью на основе данных клинических исследований.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Печеночная недостаточность не оказывает влияния на экспозицию семаглутида. Фармакокинетика семаглутида оценивалась у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (легкая, умеренная, тяжелая) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени в исследовании с пероральным введением семаглутида 1 раз/сут на протяжении 10 дней.

Пациенты с заболеваниями верхних отделов ЖКТ. Заболевания верхних отделов ЖКТ (хронический гастрит и/или ГЭРБ) не влияют на фармакокинетику семаглутида клинически значимым образом. Это было выявлено в исследовании, в котором пациенты с диабетом типа 2 с заболеваниями верхних отделов ЖКТ или без них принимали семаглутид 1 раз/сут в течение 10 дней подряд.

Пациенты детского возраста. Применение семаглутида не изучалось у пациентов детского возраста.

Исследования взаимодействия ЛС

Исследования in vitro показали очень низкий потенциал семаглутида ингибировать или индуцировать ферменты CYP и ингибировать лекарственные транспортеры.

Задержка опорожнения желудка семаглутидом может влиять на всасывание одновременно перорально вводимых ЛС (см. «Взаимодействие»). Потенциальное действие семаглутида на всасывание одновременно перорально вводимых ЛС изучалось в исследованиях при равновесной экспозиции семаглутида в дозе 1 мг.

Иммуногенность при пероральном применении

Наблюдаемая частота образования антител к ЛС в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Различия в методах анализа исключают возможность значимого сравнения частоты образования антител к ЛС в описанных ниже исследованиях с частотой образования антител к ЛС в других исследованиях.

В течение 26–78 нед лечения в 5 клинических исследованиях и 1 клиническом исследовании среди взрослых японцев с сахарным диабетом типа 2 у 14/2924 (0,5%) пациентов, получавших семаглутид, образовались антитела к семаглутиду. Из этих 14 пациентов, получавших терапию семаглутидом, у 7 пациентов (0,2% от общей популяции пациентов, получавших терапию семаглутидом) образовались антитела, которые перекрестно реагировали с нативным ГПП-1. Клинически значимого влияния антител к семаглутиду на его фармакокинетику выявлено не было.

Нет достаточной информации, чтобы охарактеризовать влияние антисемаглутидных антител к семаглутиду на его фармакодинамику, безопасность или эффективность.

Клинические исследования (п/к применение)

Обзор клинических исследований

Семаглутид изучался в виде монотерапии и в комбинации с метформином, метформином и сульфонилмочевиной, метформином и/или тиазолидиндионом и базальным инсулином у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Эффективность семаглутида сравнивалась с плацебо, ситаглиптином, эксенатидом пролонгированного действия и инсулином гларгин.

В большинстве исследований оценивалось применение семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг, за исключением исследования, сравнивающего семаглутид и эксенатид пролонгированного действия, где изучалась только доза 1 мг. В одном исследовании оценивалось применение семаглутида в дозе 2 мг 1 раз/нед.

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 семаглутид вызывал клинически значимое снижение HbA_1c от исходного уровня по сравнению с плацебо.

Эффективность семаглутида не зависела от возраста, пола, расы, этнической принадлежности, ИМТ на исходном уровне, массы тела (кг) на исходном уровне, продолжительности диабета и степени почечной недостаточности.

Монотерапия семаглутидом у пациентов с сахарным диабетом типа 2

В 30-недельном двойном слепом исследовании (NCT02054897) 388 пациентов с не достигшим адекватного контроля сахарным диабетом типа 2, которые придерживались диеты и выполняли физические упражнения, были рандомизированы в группы семаглутида в дозе 0,5 или 1 мг 1 раз/нед или плацебо. Средний возраст пациентов составил 54 года, 54% составляли мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составила 4,2 года, а средний ИМТ — 33 кг/м². Представители европеоидной расы составляли 64%, негроидной — 8% и монголоидной — 21%; 30% составляли латиноамериканцы.

Монотерапия семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг 1 раз/нед в течение 30 нед привела к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с плацебо (таблица 1).

Таблица 1

Результаты на 30-й нед исследования семаглутида в виде монотерапии у взрослых пациентов с не достигшим адекватного контроля сахарным диабетом типа 2, которые придерживались диеты и выполняли физические упражнения

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные и подвергшиеся лечению пациенты. На 30-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 10%, 7% и 7% пациентов, а во время исследования 20%, 5% и 4% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, семаглутида в дозе 0,5 мг и семаглтида в дозе 1 мг соответственно, начали получать средства экстренной терапии. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе извлеченных из базы выбывших пациентов.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, скорректированного с учетом исходного значения и страны.

^cp<0,0001 (двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 89,1, 89,8 и 96,9 кг в группах плацебо, семаглутида 0,5 мг и семаглутида 1 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 30-й нед составили −1,2, −3,8 и −4,7 кг в группах плацебо, семаглутида 0,5 мг и семаглутида 1 мг соответственно. Разница с плацебо (95% ДИ) в группе семаглутида 0,5 мг составила −2,6 кг (−3,8, −1,5), а в группе семаглутида 1 мг — −3,5 кг (−4,8, −2,2).

Комбинированная терапия

Применение семаглутида у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Комбинация с метформином и/или тиазолидиндионами. В 56-недельном двойном слепом исследовании (NCT01930188) 1231 пациент с сахарным диабетом типа 2 был рандомизирован на прием семаглутида в дозе 0,5 мг 1 раз/нед, семаглутида в дозе 1 мг 1 раз/нед или ситаглиптина 100 мг 1 раз/сут, все в сочетании с метформином (94%) и/или тиазолидиндионами (6%). Средний возраст пациентов составлял 55 лет, 51% составляли мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 6,6 года, а средний ИМТ — 32 кг/м². Представители европеоидной расы составляли 68%, негроидной — 5% и монголоидной — 25%; 17% составляли латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг 1 раз/нед в течение 56 нед привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с ситаглиптином (таблица 2).

Таблица 2

Результаты на 56-й нед исследования семаглутида по сравнению с ситаглиптином у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в сочетании с метформином и/или тиазолидиндионами

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные и подвергшиеся лечению пациенты. На 56-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 7%, 5% и 6% пациентов, а во время исследования 5%, 2% и 19% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, семаглутида в дозе 0,5 мг и семаглутида в дозе 1 мг соответственно, начали получать средства экстренной терапии. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе извлеченных из базы выбывших пациентов.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, скорректированного с учетом исходного значения и страны.

^cp<0,0001 (двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 89,9, 89,2 и 89,3 кг в группах семаглутида в дозе 0,5 мг, семаглутида в дозе 1 мг и ситаглиптина соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 56-й нед составили −4,2, −5,5 и −1,7 кг для групп семаглутида в дозе 0,5 мг, семаглутида в дозе 1 мг и ситаглиптина соответственно. Разница с ситаглиптином (95% ДИ) для семаглутида в дозе 0,5 мг составила −2,5 кг (−3,2, −1,8), а для семаглутида в дозе 1 мг — 3,8 кг (−4,5, −3,1).

Комбинация с метформином или метформином и сульфонилмочевиной. В 56-недельном открытом исследовании (NCT01885208) 813 пациентов с сахарным диабетом типа 2, получающих метформин (49%), метформин и сульфонилмочевину (45%) или другие препараты (6%), были рандомизированы на прием семаглутида в дозе 1 мг 1 раз/нед или эксенатида в дозе 2 мг 1 раз/нед. Средний возраст пациентов составил 57 лет, 55% были мужчинами. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 9 лет, а средний ИМТ — 34 кг/м². Представители европеодной расы составили 84%, негроидной — 7%, монголоидной — 2%; 24% составили латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом в дозе 1 мг 1 раз/нед в течение 56 нед привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с лечением эксенатидом в дозе 2 мг 1 раз/нед (таблица 3).

Таблица 3

Результаты на 56-й нед исследования семаглутида по сравнению с эксенатидом в дозе 2 мг 1 раз/нед у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с метформином или метформином и сульфонилмочевиной

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные и подвергшиеся лечению пациенты. На 56-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 9% и 11% пациентов, а во время исследования 5% и 10% пациентов, рандомизированных в группы семаглутида в дозе 1 мг и эксенатида пролонгированного действия в дозе 2 мг соответственно, начали получать средства экстренной терапии. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе извлеченных из базы выбывших пациентов.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, скорректированного с учетом исходного значения и страны.

^cp<0,0001 (двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 96,2 и 95,4 кг в группах семаглутида в дозе 1 мг и эксенатида пролонгированного действия соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 56-й нед составили −4,8 и −2,0 кг в группах семаглутида в дозе 1 мг и эксенатида пролонгированного действия соответственно. Разница с эксенатидом пролонгированного действия (95% ДИ) для семаглутида в дозе 1 мг составила −2,9 кг (−3,6, −2,1).

Комбинация с метформином или метформином и сульфонилмочевиной. В 30-недельном открытом исследовании (NCT02128932) 1089 пациентов с сахарным диабетом типа 2 были рандомизированы на прием семаглутида в дозе 0,5 мг 1 раз/нед, семаглутида в дозе 1 мг 1 раз/нед или инсулина гларгин 1 раз/сут на фоне приема метформина (48%) или метформина и сульфонилмочевины (51%). Средний возраст пациентов составлял 57 лет, 53% были мужчинами. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 8,6 года, а средний ИМТ — 33 кг/м². Представители европеодной расы составили 77%, негроидной — 9%, монголоидной — 11%; 20% составили латиноамериканцы.

У пациентов, которым был назначен инсулин гларгин, исходный средний уровень HbA_1c составлял 8,1%, терапию начинали с дозы 10 ЕД 1 раз/сут. Корректировка дозы инсулина гларгин проводилась в течение всего периода исследования посредством самостоятельного измерения уровня глюкозы в плазме натощак перед завтраком, целевая величина составляла от 71 до <100 мг/дл. Кроме того, исследователи могли титровать инсулин гларгин по своему усмотрению между визитами в течение исследования. Только у 26% пациентов дозы были титрованы до цели по первичной конечной точке на 30-й нед, когда средняя суточная доза инсулина составляла 29 ЕД/сут.

Лечение семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг 1 раз/нед в течение 30 нед привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с титрованием инсулина гларгина, реализованным в данном протоколе исследования (таблица 4).

Таблица 4

Результаты на 30-й нед исследования применения семаглутида по сравнению с инсулином гларгин у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с метформином или метформином и сульфонилмочевиной

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные и подвергшиеся лечению пациенты. На 30-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 8%, 6% и 6% пациентов, а во время исследования 4%, 3% и 1% пациентов, рандомизированных в группы семаглутида в дозе 0,5 мг, семаглутида в дозе 1 мг и инсулина гларгин соответственно, начали получать средства экстренной терапии. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе извлеченных из базы выбывших пациентов.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, скорректированного с учетом исходного значения, страны и факторов стратификации.

^cp<0,0001 (двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 93,7, 94,0, 92,6 кг в группах семаглутида в дозе 0,5 мг, семаглутида в дозе 1 мг и инсулина гларгин соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 30-й нед составили −3,2, −4,7 и 0,9 кг в группах семаглутида в дозе 0,5 мг, семаглутида в дозе 1 мг и инсулина гларгин соответственно. Разница с инсулином гларгин (95% ДИ) для семаглутида в дозе 0,5 мг составила −4,1 кг (−4,9, −3,3), а для семаглутида в дозе 1 мг — 5,6 кг (−6,4, −4,8).

Комбинация с метформином или метформином и сульфонилмочевиной. В 40-недельном двойном слепом исследовании (NCT03989232) 961 пациент с диабетом типа 2, получающий комбинацию семаглутида с метформином или с метформином и сульфонилмочевиной, был рандомизирован на прием семаглутида в дозе 2 мг или семаглутида в дозе 1 мг 1 раз/нед. Средний возраст пациентов составлял 58,0 года, 58,6% составили мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 9,5 года, а средний ИМТ — 34,6 кг/м². При рандомизации 53,3% пациентов получали лечение сульфонилмочевиной и метформином. Представители европеодной расы составили 88,1%, негроидной — 4,5%, монголоидной — 7,2%; 11,6% составили латиноамериканцы. Лечение семаглутидом в дозе 2 мг 1 раз/нед в течение 40 нед привело к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с лечением семаглутидом в дозе 1 мг (таблица 5). Пациенты были стратифицированы по региону (Япония/за пределами Японии) при рандомизации.

Таблица 5

Результаты на 40-й нед исследования применения семаглутида в дозе 2 мг по сравнению с дозой 1 мг у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с метформином или метформином и сульфонилмочевиной

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные и подвергшиеся лечению пациенты. На 40-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 3% и 5% пациентов, рандомизированных в группы семаглутида в дозе 1 мг и семаглутида в дозе 2 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе извлеченных из базы выбывших пациентов. Для расчета пропорций подставленные значения дихотомизируются, а знаменателем является число всех рандомизированных пациентов.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, скорректированного с учетом исходного значения и факторов стратификации.

^cp<0,0001 (двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 98,6 и 100,1 кг в группах семаглутида в дозе 1 мг и семаглутида в дозе 2 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 40-й нед составили −5,6 и −6,4 кг в группах семаглутида в дозе 1 мг и семаглутида в дозе 2 мг соответственно. Разница между группами лечения в изменении веса тела от исходного уровня на 40-й нед не была статистически значимой.

Комбинация с базальным инсулином. В 30-недельном двойном слепом исследовании (NCT02305381) 397 пациентов с сахарным диабетом типа 2, недостаточно контролируемым базальным инсулином с метформином или без него, были рандомизированы в группы семаглутида в дозе 0,5 мг 1 раз/нед, семаглутида в дозе 1 мг 1 раз/нед или плацебо. Пациенты с уровнем HbA_1c ≤8,0% при скрининге снизили дозу инсулина на 20% в начале исследования, чтобы снизить риск гипогликемии. Средний возраст пациентов составлял 59 лет, 56% составляли мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 13 лет, а средний ИМТ — 32 кг/м². Представители европеодной расы составили 78%, негроидной — 5%, монголоидной — 17%; 12% составили латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c после 30 нед лечения по сравнению с плацебо (таблица 6).

Таблица 6

Результаты на 30-й нед исследования применения семаглутида у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с базальным инсулином отдельно или с метформином

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные и подвергшиеся лечению пациенты. На 30-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 7%, 5% и 5% пациентов, а во время исследования 14%, 2% и 1% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, семаглутида в дозе 0,5 мг и семаглутида в дозе 1 мг соответственно, начали получать средства экстренной терапии. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе извлеченных из базы выбывших пациентов.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, скорректированного с учетом исходного значения, страны и факторов стратификации.

^cp<0,0001 (двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 89,9, 92,7 и 92,5 кг в группах плацебо, семаглутида в дозе 0,5 мг и семаглутида в дозе 1 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 30-й нед составили −1,2, −3,5 и −6,0 кг в группах плацебо, семаглутида в дозе 0,5 мг и семаглутида в дозе 1 мг соответственно. Разница с плацебо (95% ДИ) для семаглутида в дозе 0,5 мг составила −2,2 кг (−3,4, −1,1), а для семаглутида в дозе 1 мг −4,7 кг (−5,8, −3,6).

Исследование сердечно-сосудистых исходов при применении семаглутида у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями

SUSTAIN 6 (NCT01720446) представляло собой многоцентровое многонациональное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование сердечно-сосудистых исходов. В этом исследовании 3297 пациентов с недостаточно контролируемым диабетом типа 2 и атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием были рандомизированы в группу семаглутида (в дозе 0,5 или 1 мг) 1 раз/нед или плацебо в течение минимального периода наблюдения 2 года. В исследовании сравнивался риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) между группами семаглутида и плацебо, когда они добавлялись и применялись одновременно со стандартным лечением диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Первичной конечной точкой MACE было время до первого появления трехкомпонентного составного исхода, который включал смерть от сердечно-сосудистых осложнений, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт.

К участию в исследовании допускались пациенты в возрасте ≥50 лет, имеющие установленные, стабильные сердечно-сосудистые, цереброваскулярные заболевания, заболевания периферических артерий, хронические заболевания почек или сердечную недостаточность II и III классов по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, или в возрасте ≥60 лет, имеющие другие указанные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В общей сложности 1940 пациентов (58,8%) имели установленные сердечно-сосудистые заболевания без хронической болезни почек, 353 (10,7%) — только хроническую болезнь почек, 442 (13,4%) — и сердечно-сосудистые заболевания, и болезни почек; у 562 пациентов (17%) были сердечно-сосудистые факторы риска без установленных сердечно-сосудистых заболеваний или хронической болезни почек. В исследовании у 453 пациентов (13,7%) были заболевания периферических артерий. Средний возраст на исходном уровне составил 65 лет, 61% составили мужчины. Средняя продолжительность диабета составила 13,9 года, а средний ИМТ — 33 кг/м². Представители европеоидной расы составили 83%, негроидной — 7%, монголоидной — 8%; 16% составили латиноамериканцы. Сопутствующие заболевания пациентов в этом исследовании включали, помимо прочих, сердечную недостаточность (24%), гипертонию (93%), ишемический инсульт (12%) и инфаркт миокарда (33%) в анамнезе. В общей сложности 98,0% пациентов завершили исследование, а жизненный статус был известен в конце исследования у 99,6%.

Для первичного анализа использовалась модель пропорциональных интенсивностей отказов Кокса для проверки не меньшей эффективности семаглутида по сравнению с плацебо по времени до первого MACE с использованием предела риска 1,3. В плане статистического анализа предварительно указывалось, что дозы 0,5 и 1 мг будут объединены. Ошибка первого типа контролировалась в нескольких тестах с использованием иерархической стратегии тестирования.

Семаглутид значительно снизил частоту возникновения MACE. Расчетное отношение рисков для времени до первого MACE составило 0,74 (95% ДИ: 0,58, 0,95) (таблица 7).

Эффект лечения для основного комбинированного критерия оценки и его компонентов в исследовании SUSTAIN 6 показан в таблице 7.

Таблица 7

Эффект лечения MACE и его компонентов, медианное время наблюдения в исследовании 2,1 года

^aМодель пропорциональных интенсивностей отказов Кокса, с лечением в качестве фактора и стратификацией по признакам сердечно-сосудистых заболеваний, лечения инсулином и почечной недостаточности.

Клинические исследования (пероральное применение)

Обзор клинических исследований

Семаглутид изучался в качестве монотерапии и в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной, ингибиторами натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (Sodium-Glucose Linked Transporter of type 2, SGLT-2), инсулинами и тиазолидиндионами у пациентов с диабетом типа 2. Эффективность семаглутида сравнивалась с плацебо, эмпаглифлозином, ситаглиптином и лираглутидом.

Семаглутид также изучался у пациентов с диабетом типа 2 с легким и умеренным нарушением функции почек.

У пациентов с диабетом типа 2 семаглутид способствовал клинически значимому снижению HbA_1c по сравнению с плацебо.

На эффективность семаглутида не влияли исходный возраст, пол, раса, этническая принадлежность, ИМТ, масса тела, продолжительность диабета и степень почечной недостаточности.

Монотерапия семаглутидом у пациентов с сахарным диабетом типа 2

В 26-недельном двойном слепом исследовании (NCT02906930) 703 пациента с не достигшим адекватного контроля сахарным диабетом типа 2, которые придерживались диеты и выполняли физические упражнения, были рандомизированы в группы семаглутида в дозе 3, 7 или 14 мг 1 раз/сут или плацебо. Средний возраст пациентов составил 55 лет, 51% составляли мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составила 3,5 года, а средний ИМТ — 32 кг/м². Представители европеоидной расы составляли 75%, негроидной — 5% и монголоидной — 17%; 26% составляли латиноамериканцы.

Монотерапия семаглутидом в дозах 7 и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привела к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с плацебо (таблица 8).

Таблица 8

Результаты на 26-й нед исследования семаглутида в монотерапии у взрослых пациентов с не достигшим адекватного контроля сахарным диабетом типа 2, которые придерживались диеты и выполняли физические упражнения

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные пациенты. На 26-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 5,6%, 8,6% и 8,6% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе модели комбинации закономерностей. Схема определялась рандомизированным лечением и статусом лечения на 26-й нед. В ходе исследования прием противодиабетических препаратов в качестве дополнения к рандомизированному лечению начали 15%, 2% и 1% пациентов, рандомизированных на прием плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, независимо от прекращения приема исследуемого препарата или начала приема средств экстренной терапии, с поправкой на исходное значение и регион.

^cp<0,0001 (нескорректированный двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 88,6, 89,0 и 88,1 кг в группах плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 26-й нед составили −1,4, −2,3 и −3,7 кг в группах плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Разница с плацебо (95% ДИ) в группе семаглутида в дозе 7 мг составила −0,9 кг (−1,9, −0,1), а в группе семаглутида в дозе 14 мг — −2,3 кг (−3,1, −1,5).

Комбинированная терапия

Применение семаглутида у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Комбинация с метформином. В 26-недельном двойном слепом исследовании (NCT02863328) 822 пациента с сахарным диабетом типа 2 были рандомизированы на прием семаглутида в дозе 14 мг 1 раз/сут или эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз/сут, все в сочетании с метформином. Средний возраст пациентов составлял 58 лет, 50% составляли мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 7,4 года, а средний ИМТ — 33 кг/м². Представители европеоидной расы составляли 86%, негроидной — 7% и монголоидной — 6%; 24% составляли латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом в дозе 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с эмпаглифлозином в дозе 25 мг 1 раз/сут (таблица 9).

Таблица 9

Результаты на 26-й нед исследования семаглутида по сравнению с эмпаглифлозином у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в сочетании с метформином

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные. На 26-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 4,6% и 3,7% пациентов, рандомизированных на прием семаглутида в дозе 14 мг и эмпаглифлозина в дозе 25 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе модели комбинации закономерностей. Схема определялась рандомизированным лечением и статусом лечения на 26-й нед. В ходе исследования прием противодиабетических препаратов в качестве дополнения к рандомизированному лечению начали 1,9% и 1,2% пациентов, рандомизированных на прием семаглутида в дозе 14 мг и эмпаглифлозина в дозе 25 мг соответственно.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, независимо от прекращения приема исследуемого препарата или начала приема средств экстренной терапии, с поправкой на исходное значение и регион.

^cp<0,0001 (нескорректированный двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 91,9 и 91,3 кг в группах семаглутида в дозе 14 мг и эмпаглифлозина в дозе 25 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 26-й нед составили −3,8 и −3,7 кг в группах семаглутида в дозе 14 мг и эмпаглифлозина в дозе 25 мг соответственно. Разница с эмпаглифлозином (95% ДИ) в группе семаглутида в дозе 14 мг составила −0,1 кг (−0,7, −0,5).

Комбинация с метформином или метформином и сульфонилмочевиной. В 26-недельном двойном слепом исследовании (NCT02607865) 1864 взрослых пациента с диабетом типа 2, получающих метформин или метформин и сульфонилмочевину, были рандомизированы на прием семаглутида в дозе 3 мг, семаглутида в дозе 7 мг, семаглутида в дозе 14 мг или ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз/сут. Средний возраст пациентов составлял 58 лет, 53% составили мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 8,6 года, а средний ИМТ — 32 кг/м². Представители европеодной расы составили 71%, негроидной — 9%, монголоидной — 13%; 17% составили латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом в дозе 7 мг и семаглутидом в дозе 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привело к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с лечением ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут (таблица 10).

Таблица 10

Результаты на 26-й нед исследования применения семаглутида по сравнению с ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с метформином или метформином и сульфонилмочевиной

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные пациенты. На 26-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 5,8%, 6,2% и 4,5% пациентов, рандомизированных в группы семаглутида в дозе 7 мг, семаглутида в дозе 14 мг и ситаглиптина в дозе 100 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе модели комбинации закономерностей. Схема определялась рандомизированным лечением и статусом лечения на 26-й нед. В ходе исследования прием противодиабетических препаратов в качестве дополнения к рандомизированному лечению начали 2,4%, 1,1% и 2,8% пациентов, рандомизированных на прием семаглутида в дозе 7 мг, семаглутида в дозе 14 мг и ситаглиптина в дозе 100 мг соответственно.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, независимо от прекращения приема исследуемого препарата или начала приема средств экстренной терапии, с поправкой на исходное значение, фоновую терапию и регион.

^cp<0,0001 (нескорректированный двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 91,3, 91,2 и 90,9 кг в группах семаглутида в дозе 7 мг, семаглутида в дозе 14 мг и ситаглиптина в дозе 100 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 26-й нед составили −2,2, −3,1 и −0,6 кг в группах семаглутида в дозе 7 мг, семаглутида в дозе 14 мг и ситаглиптина в дозе 100 мг соответственно. Разница с ситаглиптином (95% ДИ) составила −1,6 кг (−2,0 −1,1) и −2,5 кг (−3,0, −2,0), в группах семаглутида в дозах 7 и 14 мг соответственно.

Комбинация с метформином или метформином и ингибиторами SGLT-2. В 26-недельном двойном слепом исследовании с двумя плацебо (NCT02863419) 711 взрослых пациентов с диабетом типа 2, получающих метформин или метформин и ингибиторы SGLT-2, были рандомизированы на прием семаглутида в дозе 14 мг 1 раз/сут, лираглутида в дозе 1,8 мг для в/в введения 1 раз/сут или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 56 лет, 52% составили мужчины.

Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 7,6 года, а средний ИМТ — 33 кг/м². Представители европеодной расы составили 73%, негроидной — 4%, монголоидной — 13%; 6% составили латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом в дозе 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привело к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с плацебо. Лечение семаглутидом в дозе 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привело к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с лираглутидом в дозе 1,8 мг (таблица 11).

Таблица 11

Результаты на 26-й нед исследования применения семаглутида по сравнению с лираглутидом и плацебо у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с метформином или метформином и ингибиторами SGLT-2

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные пациенты. На 26-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 5,6%, 4,2% и 2,5% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, лираглутида в дозе 1,8 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе модели комбинации закономерностей. Схема определялась рандомизированным лечением и статусом лечения на 26-й нед. В ходе исследования прием противодиабетических препаратов в качестве дополнения к рандомизированному лечению начали 7,7%, 3,2% и 3,5% пациентов, рандомизированных на прием плацебо, лираглутида в дозе 1,8 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, независимо от прекращения приема исследуемого препарата или начала приема средств экстренной терапии, с поправкой на исходное значение, фоновую терапию и регион.

Средний исходный вес тела составил 93,2, 95,5 и 92,9 кг в группах плацебо, лираглутида в дозе 1,8 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 26-й нед составили −0,5, −3,1 и −4,4 кг в группах плацебо, лираглутида в дозе 1,8 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Разница с плацебо (95% ДИ) и лираглутидом в дозе 1,8 мг для семаглутида в дозе 14 мг составила −3,8 кг (−4,7 −3,0) и −1,2 кг (−1,9, −0,6) соответственно.

Применение у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и умеренным нарушением функции почек в комбинации с метформином отдельно, сульфонилмочевиной отдельно, базальным инсулином отдельно или метформином в комбинации с сульфонилмочевиной или базальным инсулином

В 26-недельном двойном слепом исследовании (NCT02827708) 324 взрослых пациента с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) были рандомизированы на прием семаглутида в дозе 14 мг или плацебо 1 раз/сут. Семаглутид добавлялся к стабильному противодиабетическому режиму пациента до начала исследования. При рандомизации у пациентов, получающих базальный инсулин, доза инсулина была снижена на 20%. Снижение дозы инсулина и сульфонилмочевины допускалось в случае гипогликемии; допускалось постепенное повышение дозы инсулина, но не выше дозы, принятой до начала исследования.

Средний возраст пациентов составлял 70 лет, 48% составляли мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 14 лет, а средний ИМТ — 32 кг/м². Представители европеодной расы составили 96%, негроидной — 4%, монголоидной — 0,3%; 6,5% составили латиноамериканцы. У 39,5% пациентов показатель расчетной СКФ составлял от 30 до 44 мл/мин/1,73 м².

Лечение семаглутидом в дозе 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привело к статистически значимому снижению HbA_1c по сравнению с плацебо (таблица 12).

Таблица 12

Результаты на 26-й нед исследования применения семаглутида по сравнению с плацебо у пациентов с умеренным нарушением функции почек

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные пациенты, в т.ч. получающие средства экстренной терапии. На 26-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 3,7% и 5,5% пациентов, рандомизированных в группы плацебо и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе модели комбинации закономерностей. Схема определялась рандомизированным лечением и статусом лечения на 26-й нед. В ходе исследования прием противодиабетических препаратов в качестве дополнения к рандомизированному лечению начали 10% и 4,3% пациентов, рандомизированных на прием плацебо и семаглутида в дозе 14 мг соответственно.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, независимо от прекращения приема исследуемого препарата или начала приема средств экстренной терапии, с поправкой на исходное значение, фоновую терапию и регион.

^cp<0,0001 (нескорректированный двусторонний) для превосходства, с поправкой на множественность.

Средний исходный вес тела составил 90,4 и 91,3 кг в группах плацебо и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 26-й нед составили −0,9 и −3,4 кг в группах плацебо и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Разница с плацебо (95% ДИ) в группе семаглутида в дозе 14 мг составила −2,5 кг (−3,2, −1,8).

Комбинация с инсулином или инсулином и метформином. В 26-недельном двойном слепом исследовании (NCT03021187) 731 взрослый пациент с некомпенсированным диабетом типа 2, получающий инсулин (базальный, базальный/болюс или комбинированный) с метформином или без него, был рандомизирован на прием семаглутида в дозах 3, 7 и 14 мг 1 раз/сут или плацебо 1 раз/сут. При рандомизации всем пациентам снизили дозу инсулина на 20%, чтобы уменьшить риск гипогликемии. Увеличение дозы инсулина допускалось только до начальной дозы до рандомизации.

Средний возраст пациентов составил 61 год, 54% составили мужчины. Средняя продолжительность диабета типа 2 составляла 15 лет, а средний ИМТ — 31 кг/м². Представители европеоидной расы составили 51%, негроидной — 7%, монголоидной — 36%; 13% составили латиноамериканцы.

Лечение семаглутидом в дозах 7 и 14 мг 1 раз/сут в течение 26 нед привело к статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с плацебо 1 раз/сут (таблица 13).

Таблица 13

Результаты на 26-й нед исследования семаглутида в сравнении с плацебо у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в комбинации с инсулином или метформином

^aПопуляция, в которую были включены все рандомизированные пациенты. На 26-й нед первичная конечная точка HbA_1c отсутствовала у 4,3%, 4,4% и 4,4% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Отсутствующие данные были замещены с помощью множественной подстановки на основе модели комбинации закономерностей. Схема определялась рандомизированным лечением и статусом лечения на 26-й нед. В ходе исследования прием противодиабетических препаратов в качестве дополнения к рандомизированному лечению начали 4,9%, 1,1% и 2,2% пациентов, рандомизированных на прием плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно.

^bСтатистический анализ всех рандомизированных пациентов с использованием ковариационного анализа, независимо от прекращения приема исследуемого препарата или начала приема средств экстренной терапии, с поправкой на исходное значение, фоновую терапию и регион.

Средний исходный вес тела составил 86,0, 87,1 и 84,6 кг в группах плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Средние изменения от исходного уровня к 26-й нед составили −0,4, −2,4 и −3,7 кг в группах плацебо, семаглутида в дозе 7 мг и семаглутида в дозе 14 мг соответственно. Разница с плацебо (95% ДИ) в группах семаглутида в дозах 7 и 14 мг составила −2,0 кг (−3,0 −1,0) и −3,3 кг (−4,2, −2,3) соответственно.

Исследование сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями

PIONEER 6 (NCT02692716) представляет собой многоцентровое многонациональное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование. В этом исследовании 3183 взрослых пациента с некомпенсированным диабетом 2 типа и атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием были рандомизированы на прием семаглутида 14 мг 1 раз/сут или плацебо в течение медианного времени наблюдения 16 мес. В исследовании сравнивался риск развития MACE между группами семаглутида в дозе 14 мг и плацебо, когда они добавлялись и применялись одновременно со стандартным лечением диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Первичная конечная точка MACE представляла собой время до первого появления трехкомпонентного составного исхода, который включал смерть от сердечно-сосудистых осложнений, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт.

К участию в исследовании допускались пациенты в возрасте ≥50 лет, имеющие установленные, стабильные сердечно-сосудистые, цереброваскулярные заболевания, заболевания периферических артерий, хронические заболевания почек или сердечную недостаточность II и III классов по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, или в возрасте ≥60 лет, имеющие другие указанные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В общей сложности 1797 пациентов (56,5%) имели установленные сердечно-сосудистые заболевания без хронической болезни почек, 354 (11,1%) — только хроническую болезнь почек, 544 (17,1%) — и сердечно-сосудистые заболевания, и болезни почек; у 488 пациентов (15,3%) были сердечно-сосудистые факторы риска без установленных сердечно-сосудистых заболеваний или хронической болезни почек. В исследовании у 453 пациентов (13,7%) были заболевания периферических артерий. Средний возраст на исходном уровне составил 66 лет, 68% составили мужчины. Средняя продолжительность диабета составила 14,9 года, а средний ИМТ — 32 кг/м². Представители европеоидной расы составили 72%, негроидной — 6%, монголоидной — 20%; 16% составили латиноамериканцы. Сопутствующие заболевания пациентов в этом исследовании включали, помимо прочих, сердечную недостаточность (12%), ишемический инсульт (8%) и инфаркт миокарда (36%) в анамнезе. В общей сложности 99,7% пациентов завершили исследование, а жизненный статус был известен в конце исследования у 100%.

Для первичного анализа использовалась модель пропорциональных интенсивностей отказов Кокса для проверки не меньшей эффективности семаглутида в дозе 14 мг по сравнению с плацебо по времени до первого MACE с использованием предела риска 1,3. Ошибка первого типа контролировалась в нескольких тестах с использованием иерархической стратегии тестирования. Была установлена не меньшая эффективность семаглутида по сравнению с плацебо, при этом отношение рисков составило 0,79 (95% ДИ: 0,57, 1,11) в течение медианного времени наблюдения 16 мес. Доля пациентов, перенесших хотя бы одно MACE, составила 3,8% (61/1591) для семаглутида в дозе 14 мг и 4,8% (76/1592) для плацебо.

Следующие серьезные побочные реакции описаны ниже или в разделе «Меры предосторожности»:

— риск развития С-клеточных опухолей щитовидной железы;

— панкреатит;

— осложнения диабетической ретинопатии;

— гипогликемия при одновременном применении инсулина или секретогенов инсулина;

— острая почечная недостаточность;

— гиперчувствительность;

— острые заболевания желчного пузыря.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях препарата, содержащего это ДВ, нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических исследованиях другого препарата, содержащего это же ДВ, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

П/к

Объединенные данные плацебо-контролируемых исследований

Данные, приведенные в таблице 14, получены в ходе двух плацебо-контролируемых исследований (1 монотерапия и 1 исследование семаглутида в комбинации с базальным инсулином) у пациентов с диабетом типа 3. Эти данные отражают воздействие семаглутида на 521 пациента и среднюю продолжительность воздействия семаглутида 32,9 нед. Средний возраст пациентов во всех группах лечения составил 56 лет, 3,4%  — пациенты в возрасте ≥75 лет, 55% — мужчины. В исследованиях 71% пациентов составили представители европеоидной, 7% — негроидной и 19% — монголоидной расы; 21% пациентов составили латиноамериканцы. На исходном уровне пациенты страдали диабетом типа 2 в среднем 8,8 лет и имели средний уровень HbA_1c 8,2%. На исходном уровне ретинопатия была выявлена у 8,9% пациентов. Функция почек на исходном уровне была нормальной (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²) у 57,2%, незначительно нарушенной (СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м²) — у 35,9% и умеренно нарушенной (СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²) — у 6,9% пациентов.

Объединенные данные исследований, контролируемые по плацебо и ДВ

Возникновение побочных реакций также оценивалось в более крупной группе пациентов с диабетом типа 2, участвовавших в 7 исследованиях гликемического контроля, контролируемых по плацебо или ДВ, включая 2 исследования с участием пациентов японского происхождения, в которых оценивалось применение семаглутида в качестве монотерапии и дополнительной терапии к пероральным препаратам или инсулину. В общей сложности 3150 пациентов с диабетом типа 2 получали семаглутид в течение 44,9 нед. Средний возраст пациентов в разных группах составлял 57 лет, 3,2% были в возрасте ≥75 лет, а 57% составляли мужчины. В этих исследованиях 60% пациентов составляли представители европеоидной, 6% — негроидной, 31% — монголоидной расы; 16% составляли латиноамериканцы. На исходном уровне пациенты страдали диабетом типа 2 в среднем 8,2 года и имели средний уровень HbA_1c 8,2%. На исходном уровне ретинопатия была выявлена у 7,8% пациентов. Исходная функция почек была нормальной (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²) у 63,1%, незначительно нарушенной (СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м²) у 34,3% и умеренно нарушенной (СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²) у 2,5% пациентов.

Основные побочные реакции

В таблице 14 представлены основные побочные реакции, за исключением гипогликемии, связанные с применением семаглутида в ряде плацебо-контролируемых исследований. Эти побочные реакции возникали чаще при приеме семаглутида, чем при приеме плацебо, и наблюдались не менее чем у 5% пациентов, получавших семаглутид.

Таблица 14

Побочные реакции, отмеченные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥5% пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших семаглутид

В совокупности плацебо-контролируемых и контролируемых по ДВ исследований, а также в 2-летнем исследовании сердечно-сосудистых исходов типы и частота основных побочных реакций, за исключением гипогликемии, были схожи с перечисленными в таблице 14.

В клиническом исследовании с участием 959 пациентов, получавших семаглутид в дозе 1 или 2 мг 1 раз/нед в дополнение к метформину с сульфонилмочевиной или без нее в течение 40 нед, не было выявлено новых настораживающих явлений.

Побочные реакции со стороны ЖКТ

В плацебо-контролируемых исследованиях побочные реакции со стороны ЖКТ возникали чаще у пациентов, получавших семаглутид, чем плацебо (плацебо — 15,3%, семаглутид 0,5 мг — 32,7%, семаглутид 1 мг — 36,4%). Большинство сообщений о тошноте, рвоте и/или диарее возникало при повышении дозы. Больше пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг (3,1%) и семаглутид 1 мг (3,8%), чем пациентов, получавших плацебо (0,4%), прекратили лечение из-за побочных реакций со стороны ЖКТ.

В исследовании семаглутида в дозах 1 и 2 мг желудочно-кишечные побочные реакции чаще возникали у пациентов, получавших семаглутид в дозе 2 мг (34,0%), по сравнению с семаглутидом в дозе 1 мг (30,8%).

В дополнение к реакциям, представленным в таблице 14, приемом семаглутида были вызваны следующие побочные реакции со стороны ЖКТ, возникающие с частотой <5% (частота указана соответственно: плацебо; 0,5 мг; 1 мг): диспепсия (1,9%, 3,5%, 2,7%), отрыжка (0%, 2,7%, 1,1%), метеоризм (0,8%, 0,4%, 1,5%), ГЭРБ (0%, 1,9%, 1,5%) и гастрит (0,8%, 0,8%, 0,4%).

Другие побочные реакции

Гипогликемия

В таблице 15 приведены данные о частоте возникновения реакций, связанных с гипогликемией по разным признакам, в плацебо-контролируемых исследованиях.

Таблица 15

Побочные реакции, связанные с гипогликемией, в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с сахарным диабетом типа 2

^aПобочные реакции, определяемые как «тяжелая гипогликемия», — это эпизоды, требующие помощи другого человека.

Гипогликемия наблюдалась чаще при применении семаглутида в сочетании с сульфонилмочевиной (см. «Меры предосторожности»). Тяжелая гипогликемия наблюдалась у 0,8% и 1,2% пациентов при совместном применении сульфонилмочевины и семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг соответственно. Документированная симптоматическая гипогликемия наблюдалась у 17,3% и 24,4% пациентов при совместном применении сульфонилмочевины и семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг. Тяжелая или подтвержденная уровнем глюкозы в крови симптоматическая гипогликемия наблюдалась у 6,5% и 10,4% пациентов при совместном применении сульфонилмочевины и семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг соответственно.

Реакции в месте инъекции

В плацебо-контролируемых исследованиях реакции в месте инъекции (например, дискомфорт, эритема) были зарегистрированы у 0,2% пациентов, получавших семаглутид.

Повышение уровня амилазы и липазы

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших семаглутид, наблюдалось среднее повышение уровня амилазы на 13% и липазы на 22% по сравнению с исходным уровнем. Эти изменения не наблюдались у пациентов, получавших плацебо.

Желчнокаменная болезнь

В плацебо-контролируемых исследованиях желчнокаменная болезнь была зарегистрирована у 1,5% и 0,4% пациентов, получавших семаглутид в дозах 0,5 и 1 мг соответственно. У пациентов, получавших плацебо, желчнокаменная болезнь зарегистрирована не была.

Повышение ЧСС

В плацебо-контролируемых испытаниях семаглутид в дозах 0,5 и 1 мг вызывал среднее повышение ЧСС на 2–3 уд./мин. У пациентов, получавших плацебо, наблюдалось среднее снижение ЧСС на 0,3 уд./мин.

Чрезмерная усталость, дисгевзия и головокружение

Другие побочные реакции, возникающие с частотой >0,4% и вызванные семаглутидом, включали чрезмерную усталость, дисгевзию и головокружение.

Иммуногенность

В соответствии с потенциально иммуногенными свойствами белковых и пептидных фармацевтических препаратов, у пациентов, получавших лечение семаглутидом, могут вырабатываться антитела к этому ДВ. Выявление образования антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, наблюдаемая частота положительного результата анализа на антитела (включая нейтрализующие антитела) может зависеть от нескольких факторов, включая методологию анализа, обработку образцов, время сбора образцов, сопутствующие препараты и основное заболевание. По этим причинам частота образования антител к семаглутиду в исследованиях, описанных ниже, не может напрямую сравниваться с частотой образования антител в других исследованиях или к другим ДВ.

В ходе исследований гликемического контроля, контролируемых по плацебо или ДВ, у 32 (1,0%) пациентов, получавших семаглутид, развились антитела к семаглутиду. Из 32 пациентов, получавших семаглутид, у которых развились антитела, у 19 пациентов (0,6% от общей популяции) развились антитела, перекрестно реагирующие с нативным ГПП-1. В настоящее время нейтрализующая активность антител in vitro не определена.

Опыт пострегистрационного применения

Следующие побочные реакции были выявлены в пострегистрационный период применения семаглутида. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ДВ.

ЖКТ: непроходимость кишечника.

Гиперчувствительность: анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, крапивница.

Гепатобилиарная система: холецистит, холецистэктомия.

Перорально

Объединенные данные плацебо-контролируемых исследований

Данные в таблице 16 получены из 2 плацебо-контролируемых испытаний с участием взрослых пациентов с диабетом типа 2. Эти данные отражают воздействие семаглутида на 1071 пациента со средней продолжительностью воздействия 41,8 нед. Средний возраст пациентов составил 58 лет, 3,9% были в возрасте ≥75 лет, а 52% составили мужчины. В исследованиях 63% составили представители европеоидной, 6% — негроидной и 27% — монголоидной расы; 19% составили латиноамериканцы. На исходном уровне пациенты страдали диабетом типа 2 в среднем 9,4 года и имели средний показатель HbA_1c 8,1%. На исходном уровне ретинопатия была выявлена у 20,1% пациентов. Исходная предполагаемая функция почек была нормальной (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м2) у 66,2%, незначительно нарушенной (СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м²) у 32,4% и умеренно нарушенной (СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²) у 1,4% пациентов.

Объединенные данные исследований, контролируемые по плацебо и ДВ

Возникновение побочных реакций также оценивалось в более крупной группе пациентов с диабетом типа 2, участвовавших в 9 исследованиях гликемического контроля, контролируемых по плацебо или ДВ. В общей сложности 4116 пациентов с диабетом типа 2 получали семаглутид в течение 59,8 нед. Средний возраст пациентов в разных группах составлял 58 лет, 5% были в возрасте ≥75 лет, а 55% составляли мужчины. В этих исследованиях 65% пациентов составляли представители европеоидной, 6% — негроидной, 24% — монголоидной расы; 15% составляли латиноамериканцы. На исходном уровне пациенты страдали диабетом типа 2 в среднем 8,8 года и имели средний уровень HbA_1c 8,2%. На исходном уровне ретинопатия была выявлена у 16,6% пациентов. Исходная функция почек была нормальной (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²) у 65,9%, незначительно нарушенной (СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м²) у 28,5% и умеренно нарушенной (СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²) у 5,4% пациентов.

Основные побочные реакции

В таблице 16 представлены основные побочные реакции, за исключением гипогликемии, связанные с применением семаглутида у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 в ряде плацебо-контролируемых исследований. Эти побочные реакции возникали чаще при приеме семаглутида, чем при приеме плацебо, и наблюдались не менее чем у 5% пациентов, получавших семаглутид.

Таблица 16

Побочные реакции, отмеченные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥5% пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших семаглутид

В совокупности плацебо-контролируемых и контролируемых по ДВ исследований типы и частота основных побочных реакций, за исключением гипогликемии, были схожи с перечисленными в таблице 16.

Побочные реакции со стороны ЖКТ

В плацебо-контролируемых исследованиях побочные реакции со стороны ЖКТ возникали чаще у пациентов, получавших семаглутид, чем плацебо (плацебо — 21%, семаглутид 7 мг — 32%, семаглутид 14 мг — 41%).

Большинство сообщений о тошноте, рвоте и/или диарее возникало при повышении дозы. Больше пациентов, получавших семаглутид в дозе 7 мг (4%) и 14 мг (8%), чем пациентов, получавших плацебо (1%), прекратили лечение из-за побочных реакций со стороны ЖКТ.

В дополнение к реакциям, представленным в таблице 16, приемом семаглутида были вызваны следующие побочные реакции со стороны ЖКТ, возникающие с частотой <5% (частота указана соответственно: плацебо; 7 мг; 14 мг): вздутие живота (1%, 2%, 3%), диспепсия (0,6%, 3%, 0,6%), отрыжка (0%, 0,6%, 2%), метеоризм (0%, 2%, 1%), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (0,3%, 2%, 2%) и гастрит (0,8%, 2%, 2%).

Другие побочные реакции

Панкреатит

По объединенным данным плацебо-контролируемых и контролируемых по ДВ исследований семаглутида, панкреатит был зарегистрирован как серьезное нежелательное явление у 6 пациентов, получавших семаглутид (0,1 события на 100 пациенто-лет), и у 1 пациента, получавшего препарат сравнения (<0,1 события на 100 пациенто-лет).

Осложнения диабетической ретинопатии

По объединенным данным плацебо-контролируемых и контролируемых по ДВ исследований семаглутида, на протяжении исследований пациенты сообщали о побочных реакциях, связанных с диабетической ретинопатией (4,2% — семаглутид и 3,8% — препарат сравнения).

Гипогликемия

В таблице 17 приведены данные о частоте возникновения реакций, связанных с гипогликемией по разным признакам, в плацебо-контролируемых исследованиях.

Таблица 17

Побочные реакции, связанные с гипогликемией, в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с сахарным диабетом типа 2

^aПобочные реакции, определяемые как «тяжелая гипогликемия», — это эпизоды, требующие помощи другого человека.

Гипогликемия наблюдалась чаще при применении семаглутида в сочетании со стимуляторами секреции инсулина (например, сульфонилмочевиной) или инсулином.

Повышение уровня амилазы и липазы

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших семаглутид в дозах 7 и 14 мг, наблюдалось среднее повышение уровня амилазы на 10% и 13% соответственно, липазы — на 30% и 34% соответственно по сравнению с исходным уровнем. Эти изменения не наблюдались у пациентов, получавших плацебо.

Желчнокаменная болезнь

В плацебо-контролируемых исследованиях желчнокаменная болезнь была зарегистрирована у 1% пациентов, получавших семаглутид в дозе 7 мг. У пациентов, получавших семаглутид в дозе 14 мг и плацебо, желчнокаменная болезнь зарегистрирована не была.

Повышение ЧСС

В плацебо-контролируемых испытаниях семаглутид в дозах 7 и 14 мг вызывал среднее повышение ЧСС на 1–3 уд./мин. У пациентов, получавших плацебо, не наблюдалось изменения ЧСС.

Опыт пострегистрационного применения

Следующие побочные реакции были выявлены в пострегистрационный период применения семаглутида. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ДВ.

ЖКТ: непроходимость кишечника.

Гиперчувствительность: анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, крапивница.

Гепатобилиарная система: холецистит, желчнокаменная болезнь, требующая холецистэктомии.

ЦНС: головокружение, дисгевзия.

Риск C-клеточных опухолей щитовидной железы

У мышей и крыс семаглутид вызывал зависимое от дозы и продолжительности лечения увеличение частоты возникновения C-клеточных опухолей щитовидной железы (аденом и карцином) после воздействия в течение всей жизни при клинически значимой концентрации в плазме (см. Доклиническая токсикология). Неизвестно, вызывает ли семаглутид C-клеточные опухоли щитовидной железы, включая медуллярную карциному щитовидной железы (Medullary Thyroid Carcinoma, MTC), у людей, поскольку значимость для человека вызванных семаглутидом C-клеточных опухолей щитовидной железы у грызунов не была определена.

В пострегистрационный период были зарегистрированы случаи MTC у пациентов, получавших лечение лираглутидом, другим агонистом рецепторов ГПП-1; данных в этих отчетах недостаточно, чтобы установить или исключить причинно-следственную связь между MTC и применением агониста рецепторов ГПП-1 у людей.

Семаглутид противопоказан пациентам с MTC в анамнезе у пациента или его родственников или синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2.

Эффективность систематического мониторинга уровня сывороточного кальцитонина или проведения УЗИ щитовидной железы при раннем выявлении MTC у пациентов, получавших лечение семаглутидом, не определена. Такой мониторинг может увеличить вероятность проведения ненужных процедур из-за низкой специфичности теста на сывороточный кальцитонин и высокой фоновой частоты развития заболеваний щитовидной железы. Значительно повышенный уровень сывороточного кальцитонина может указывать на MTC, и у пациентов с MTC уровень кальцитонина обычно составляет >50 нг/л. Если при измерении уровня сывороточного кальцитонина обнаруживается повышение, пациенту следует пройти дальнейшее обследование. Пациенты с узлами щитовидной железы, обнаруженными при физическом осмотре или визуализации шеи, также должны пройти дальнейшее обследование.

Панкреатит

П/к. В исследованиях гликемического контроля острый панкреатит был подтвержден врачебным заключением у 7 пациентов, получавших семаглутид (0,3 случая на 100 пациенто-лет), и у 3 пациентов, получавших препарат сравнения (0,2 случая на 100 пациенто-лет). Один случай хронического панкреатита был подтвержден у пациента, получавшего семаглутид. В двухлетнем исследовании острый панкреатит был подтвержден врачебным заключением у 8 пациентов, получавших семаглутид (0,27 случая на 100 пациенто-лет), и 10 пациентов, получавших плацебо (0,33 случая на 100 пациенто-лет), в обеих группах на фоне стандартного лечения.

Перорально. В исследованиях гликемического контроля панкреатит был выявлен как серьезная побочная реакция у 6 пациентов, получавших семаглутид (0,1 случая на 100 пациенто-лет), и у 1 пациента, получавшего препарат сравнения (<0,1 случая на 100 пациенто-лет).

После начала приема семаглутида необходимо внимательно наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов панкреатита (включая постоянную сильную боль в животе, иногда отдающую в спину, которая может сопровождаться рвотой). Если есть подозрение на панкреатит, следует прекратить прием семаглутида и начать соответствующее лечение. Если панкреатит подтвердится, прием семаглутида не следует возобновлять.

Осложнения диабетической ретинопатии

П/к. В двухлетнем исследовании с участием пациентов с диабетом типа 2 и высоким сердечно-сосудистым риском больше случаев осложнений диабетической ретинопатии возникло у пациентов, получавших семаглутид (3,0%), чем у пациентов, получавших плацебо (1,8%). Абсолютное увеличение риска осложнений диабетической ретинопатии было выше среди пациентов с диабетической ретинопатией в анамнезе на исходном уровне (семаглутид 8,2%, плацебо 5,2%), чем среди пациентов без диабетической ретинопатии в анамнезе (семаглутид 0,7%, плацебо 0,4%).

Перорально. В объединенном анализе исследований гликемического контроля с помощью семаглутида пациенты сообщали о побочных реакциях, связанных с диабетической ретинопатией (семаглутид 4,2%, препарат сравнения 3,8%).

Стремительная положительная динамика в гликемическом контроле была связана с временным прогрессированием диабетической ретинопатии. Влияние долгосрочного гликемического контроля с помощью семаглутида на осложнения диабетической ретинопатии не изучалось. Пациентов с диабетической ретинопатией в анамнезе следует наблюдать на предмет прогрессирования диабетической ретинопатии.

Гипогликемия при одновременном применении стимуляторов секреции инсулина или инсулина

У пациентов, получающих семаглутид в сочетании со стимулятором секреции инсулина (например, сульфонилмочевиной) или инсулином, может быть повышенный риск гипогликемии, включая тяжелую гипогликемию (см. «Побочные реакции» и «Взаимодействие»).

Риск гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу сульфонилмочевины (или другого одновременно применяемого стимулятора секреции инсулина) или инсулина.

Острое поражение почек

В пострегистрационном периоде были сообщения об остром поражении почек и прогрессировании ХПН, при котором может потребоваться гемодиализ, у пациентов, получавших лечение агонистами рецепторов ГПП-1, включая семаглутид. Некоторые из этих случаев были зарегистрированы у пациентов без основного заболевания почек. Большинство событий были зарегистрированы у пациентов, у которых наблюдались тошнота, рвота, диарея или обезвоживание. Необходимо контролировать функцию почек при начале применения или увеличении доз семаглутида у пациентов, сообщающих о тяжелых побочных реакциях со стороны ЖКТ.

Гиперчувствительность

У пациентов, получавших семаглутид, были зарегистрированы серьезные реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, ангионевротический отек). Если возникают реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить применение семаглутида, немедленно провести соответствующее лечение и наблюдать пациента до исчезновения проявлений и симптомов. Противопоказано применение у пациентов с гиперчувствительностью к семаглутиду в анамнезе (см. «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Анафилаксия и ангионевротический отек были зарегистрированы при применении других агонистов рецепторов ГПП-1. Необходимо соблюдать осторожность при применении у пациентов с ангионевротическим отеком или анафилаксией в анамнезе при применении другого агониста рецепторов ГПП-1, поскольку неизвестно, будут ли такие пациенты предрасположены к анафилаксии при применении семаглутида.

Острое заболевание желчного пузыря

Острые случаи заболеваний желчного пузыря, таких как желчнокаменная болезнь или холецистит, были зарегистрированы в исследованиях агонистов рецепторов ГПП-1 и в пострегистрационный период.

П/к. В плацебо-контролируемых исследованиях желчнокаменная болезнь была зарегистрирована у 1,5% и 0,4% пациентов, получавших семаглутид в дозах 0,5 и 1 мг соответственно. У пациентов, получавших плацебо, желчнокаменная болезнь не была зарегистрирована.

Перорально. В плацебо-контролируемых исследованиях желчнокаменная болезнь была зарегистрирована у 1% пациентов, получавших семаглутид в дозе 7 мг. У пациентов, получавших семаглутид в дозе 14 мг или плацебо, желчнокаменная болезнь не была зарегистрирована.

При подозрении на желчнокаменную болезнь показаны исследования желчного пузыря и соответствующее клиническое наблюдение.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

П/к. В двухлетнем исследовании канцерогенности на беспородных белых мышах самцам вводили п/к дозы 0,3, 1 и 3 мг/кг/сут (в 2, 11 и 30 раз больше МРДЧ 2 мг/нед на основе AUC), а самкам — 0,1, 0,3 и 1 мг/кг/сут (в 1, 2 и 7 раз больше МРДЧ). Статистически значимое увеличение C-клеточных аденом щитовидной железы и численное увеличение C-клеточных карцином наблюдалось у самцов и самок при клинически значимом воздействии.

Перорально. В двухлетнем исследовании канцерогенности на беспородных белых мышах самцам вводили п/к дозы 0,3, 1 и 3 мг/кг/сут (в 9,33 и 113 раз больше МРДЧ 14 мг), а самкам — 0,1, 0,3 и 1 мг/кг/сут (в 3,9 и 33 раза больше МРДЧ). Статистически значимое увеличение C-клеточных аденом щитовидной железы и численное увеличение C-клеточных карцином наблюдалось у самцов и самок при клинически значимом воздействии.

В двухлетнем исследовании канцерогенности на крысах линии Sprague Dawley п/к вводились дозы 0,0025, 0,01, 0,025 и 0,1 мг/кг/сут (ниже предела количественного определения, в 0,2, 0,5 и 3 раза выше, чем при МРДЧ). Статистически значимое увеличение C-клеточных аденом щитовидной железы наблюдалось у самцов и самок при всех уровнях дозировки, а статистически значимое увеличение C-клеточных МТС наблюдалось у самцов при дозах ≥0,01 мг/кг/сут при клинически значимом воздействии.

Значение данных об образовании C-клеточных опухолей щитовидной железы у крыс для человека неизвестно и не могло быть определено клиническими или доклиническими исследованиями (см. «Меры предосторожности»).

Семаглутид не проявлял мутагенности или кластогенности в стандартной серии тестов на генотоксичность (бактериальная мутагенность (тест Эймса), хромосомная аберрация лимфоцитов человека, микроядерный тест на клетках костного мозга крысы).

В комбинированном исследовании фертильности и эмбриофетального развития крыс самцам и самкам п/к вводили дозы 0,01, 0,03 и 0,09 мг/кг/сут (в 0,06, 0,2 и 0,6 раза выше МРДЧ). Самцам вводили ДВ в течение 4 нед до спаривания, а самкам — в течение 2 нед до спаривания и в течение органогенеза до 17-го дня беременности. Не наблюдалось никаких эффектов на фертильность самцов. У самок наблюдалось увеличение продолжительности эстрального цикла при всех уровнях дозировки, а также небольшое снижение количества желтых тел при ≥0,03 мг/кг/сут. Эти эффекты, вероятно, являются адаптивной реакцией, вторичной по отношению к фармакологическому воздействию семаглутида на потребление пищи и массу тела.

Особые группы пациентов

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Необходимо прекратить применение семаглутида у женщин не менее чем за 2 мес до планируемой беременности из-за длительного периода выведения семаглутида.

Дети

Безопасность и эффективность семаглутида у пациентов младше 18 лет не установлены.

Пожилые пациенты

П/к. В объединенных исследованиях гликемического контроля, контролируемых по плацебо и ДВ, 744 (23,6%) пациента, получавших семаглутид, были в возрасте ≥65 лет, а 102 пациента (3,2%) — в возрасте ≥75 лет. В исследовании SUSTAIN 6, направленном на изучение сердечно-сосудистых исходов, 788 (48,0%) пациентов, получавших семаглутид, были в возрасте ≥65 лет, а 157 пациентов (9,6%) — в возрасте ≥75 лет.

Перорально. В объединенных исследованиях гликемического контроля 1229 (30%) пациентов, получавших семаглутид, были в возрасте ≥65 лет, а 199 пациентов (5%) — в возрасте ≥75 лет. В исследовании PIONEER 6, направленном на изучение сердечно-сосудистых исходов, 891 (56%) пациентов, получавших семаглутид, были в возрасте ≥65 лет, а 200 пациентов (13%) — в возрасте ≥75 лет.

В целом различий в безопасности или эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами выявлено не было, но нельзя исключить бoльшую чувствительность у некоторых пожилых людей.

Почечная недостаточность

П/к. Пациентам с почечной недостаточностью не рекомендуется корректировка дозы семаглутида. У пациентов с почечной недостаточностью, включая терминальную стадию, не наблюдалось клинически значимых изменений в фармакокинетике семаглутида (см. «Фармакология»).

Перорально. Безопасность и эффективность семаглутида оценивались в 26-недельном клиническом исследовании, включавшем 324 пациента с умеренной почечной недостаточностью (СКФ от 30 до 59 мл/мин/1,73м²). У пациентов с нарушением функции почек, включая терминальную стадию ХПН, не наблюдалось клинически значимых изменений в фармакокинетике семаглутида (см. «Фармакология»).

Пациентам с почечной недостаточностью не рекомендуется корректировка дозы семаглутида.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью не рекомендуется корректировка дозы семаглутида. В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени не наблюдалось клинически значимых изменений в фармакокинетике семаглутида (см. «Фармакология»).