Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто — лейкопения, лимфопения; нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия; редко — ДВС-синдром.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, гипокинезия желудочков, отек легких (в т.ч. острый), остановка синусового узла, полная AV-блокада, тахикардия (в т.ч. синусовая и суправентрикулярная), аритмия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, снижение АД, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение АД; нечасто — трепетание предсердий, брадикардия, внутримозговое кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, васкулит, инсульт, застой крови в легких, легочная гипертензия, петехии, экхимоз, пурпура, изменение окраски вен, набухание вен, кровоточивость ран, приливы крови; редко — снижение фракции выброса левого желудочка, тампонада сердца, перикардит, желудочковые аритмии, эмболия легочной артерии, эмболия периферических сосудов.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка; часто — одышка при физических нагрузках, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто — остановка дыхания, гипоксия, плевральный выпот, бронхоспазм, респираторный алкалоз, тахипноэ, свистящее дыхание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, ортопноэ, боли в области грудной клетки, боль в придаточных пазухах носа, чувство стеснения в горле, кровохарканье; редко — пневмонит, пневмония (в т.ч. интерстициальная), синдром острой дыхательной недостаточности, острое диффузное инфильтративное поражение легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровоизлияние в легкое.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита; часто — боли в области живота, стоматит, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, икота, боль в области горла и глотки, сухость во рту; нечасто — острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, колит, мелена, кровотечение из ЖКТ, энтерит, дисфагия, отрыжка, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, петехии слизистой оболочки рта, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке, повышение аппетита; редко — ишемический колит.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — гепатит, кровоизлияние в печень, гипопротеинемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ и АСТ; редко — печеночная недостаточность.
Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая невропатия, парестезия, головная боль; часто — полиневропатия, головокружение (за исключением вертиго), извращение вкуса, дизестезия, гипестезия, тремор; нечасто — параплегия, судороги, периферическая двигательная невропатия, обморок, парез, нарушение концентрации внимания, потеря вкуса, сонливость, когнитивные расстройства, отрывистые движения, постуральное головокружение, мононевропатия, нарушения речи, синдром «беспокойных ног»; редко — энцефалопатия, вегетативная нейропатия, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром; очень редко — симметричные мышечная слабость, ощущения покалывания и снижение чувствительности сначала в ногах, затем в руках, лице; в тяжелых случаях возможна полная потеря чувствительности и обездвиживание (паралич) с нарушением дыхания — признаки аутоиммунного поражения периферических нервов (синдром Гийена-Барре; демиелинизирующая полиневропатия).
Психические нарушения: часто — спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревожность; нечасто — возбуждение, бред, галлюцинации, возбужденное состояние, перепады настроения, изменения психического статуса, нарушения сна, раздражительность, необычные сновидения.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушение функции почек, дизурия; нечасто — почечная недостаточность (в т.ч. острая), олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи.
Со стороны органа слуха: часто — вертиго; нечасто — звон в ушах, нарушение слуха; редко — двусторонняя глухота.
Со стороны органа зрения: часто — снижение четкости зрения, боль в глазах; нечасто — кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, сухость глаз, конъюнктивит, светобоязнь, раздражение глаз, усиленное слезотечение, гиперемия конъюнктивы; редко — офтальмогерпес, оптическая нейропатия, слепота.
Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность; редко — отек Квинке.
Со стороны эндокринной системы: нечасто — нарушение секреции АДГ.
Со стороны обмена веществ: часто — обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия; нечасто — гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия; гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, дефицит витамина B12, гипомагниемия, гипофосфатемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; часто — окологлазничный отек, крапивница, зудящая сыпь, зуд, покраснения, усиление потоотделения, сухость кожи, экзема; нечасто — эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, кровоподтек, генерализованный зуд, макулезная сыпь, папулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, отек лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, атопический дерматит, изменение структуры волос, ночная потливость, ихтиоз, узелки на коже; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита); очень редко — синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — миалгия; часто — слабость мышц, скелетно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боли в костях, боли в спине; нечасто — мышечные спазмы, мышечные подергивания, ригидность мышц, отеки суставов, тугоподвижность суставов, боль в челюстях.
Со стороны репродуктивной системы: нечасто — боль в яичке, эректильная дисфункция.
Со стороны лабораторных показателей: часто — увеличение активности ЛДГ в крови; нечасто — увеличение активности ЩФ, увеличение концентрации мочевины в крови, увеличение активности ГГТ, увеличение активности амилазы крови, уменьшение концентрации гидрокарбонатов в крови, увеличение концентрации С-реактивного белка.
Местные реакции: нечасто — боль, чувство жжения и гиперемия в месте инъекции, флебит; при экстравазации — воспаление подкожно-жировой клетчатки.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный); часто — астения, слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, отеки, присоединение вторичной инфекции; нечасто — невралгия, озноб, чувство давления в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, осложнения, ассоциированные с катетером, синдром лизиса опухоли, увеличение массы тела; редко — герпетический менингоэнцефалит, септический шок; очень редко — прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.
Бортезомиб: инструкция по применению
Форма выпуска: порошок
Цены в аптеках: Минск
256,93 р.
Содержание
- Инструкция
- Состав
- Фармакотерапевтическая группа
- Показания к применению
- Побочное действие
- Противопоказания
- Передозировка
- Меры предосторожности
- Срок годности
- Условия хранения
- Условия отпуска
Инструкция
Общая характеристика
Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.
Состав
1 флакон содержит:
активное вещество: 2,0 мг или 3,5 мг бортезомиба; вспомогательные вещества: маннитол, азот.
Фармакотерапевтическая группа
Прочие противоопухолевые средства.
Код ATX: L01XX32
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Бортезомиб – обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому (ММ).
В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с ММ с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.
Фармакокинетика
Абсорбция. При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 больным с ММ с клиренсом креатинина > 50 мл/мин максимальные концентрации препарата в плазме составляли 57 нг/мл и 112 нг/мл соответственно. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находились в пределах 67–106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и 89–120 для дозы 1,3 мг/м2.
При введении в дозе 1,3 мг/м2 подкожно или внутривенно больным ММ общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг ч/мл при подкожном введении и 151 нг ч/мл при внутривенном введении). Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл).
Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, а 90-процентные доверительные интервалы – 80,18–122,80 %. Tmax составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.
Распределение. После однократного или многократного внутривенного введения в дозах 1,3 мг/м2 и 1,0 мг/м2 средний объем распределения (Vd) бортезомиба у пациентов с ММ составляет 1659–3294 л (489–1884 л/м2), что указывает на то, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100–1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет около 83 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.
Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450 – CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием 2-х метаболитов, которые в дальнейшем подвергаются гидроксилированию. Метаболиты бортезомиба не обладают способностью ингибировать протеасому 26S.
Элиминация. Период полувыведения (t1/2) при многократном введении составляет 40–193 ч.
Препарат быстрее выводится после введения первой дозы по сравнению с последующими дозами. При однократном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 общий клиренс составляет 102 л/ч и 112 л/ч соответственно, а при многократном введении – 15–32 л/ч и 18–32 л/ч для доз 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно. Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Отдельные группы пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек. Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7–1,3 мг/м2 внутривенно 2 раза в неделю у пациентов с легкими, средними или тяжелыми нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушениями функции печени. Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводились с участием 61 пациента с различной степенью тяжести нарушений функции печени с применением доз бортезомиба 0,5–1,3 мг/м2. Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60 % увеличение AUC бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. С учетом этих данных, пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени рекомендуется снизить начальную дозу бортезомиба (см. раздел «Способ применения и дозировка») и проводить тщательное наблюдение за их состоянием.
Возраст. Фармакокинетику бортезомиба изучали у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острым лимфобластным лейкозом или острым миелобластным лейкозом при внутривенном болюсном введении в дозе 1,3 мг/м2 2 раза в неделю. По данным популяционного анализа фармакокинетики выделение бортезомиба ускорялось по мере увеличения площади поверхности тела (ППТ) пациента. Среднее значение (коэффициент вариации, %) клиренса бортезомиба составило 7,79 (25 %) л/ч/м2, равновесный объем распределения составил 834 (39 %) л/м2, а период полувыведения – 100 (44 %) ч. После коррекции эффекта ППТ другие демографические переменные (такие как возраст, масса тела и пол) не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Клиренс бортезомиба у детей, нормализованный по ППТ, был сопоставим с таковым у взрослых. Влияние пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
Показания к применению
монотерапия или комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном взрослых пациентов с прогрессирующей ММ, прошедших как минимум 1 курс предшествующей терапии, которые не являются кандидатами на проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) либо которым ТГСК была проведена ранее;
комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном взрослых пациентов с ММ, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами на проведение высокодозной химиотерапии (ВДХТ) и ТГСК;
комбинированная терапия с дексаметазоном или с дексаметазоном и талидомидом взрослых пациентов с MM, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами на проведение ВДХТ и ТГСК;
комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ), ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами на проведение ТГСК.
Способ применения и дозировка
Прогрессирующая множественная миелома у пациентов, получивших как минимум 1 курс предшествующей терапии
Монотерапия
Бортезомиб вводится внутривенно струйно в течение 3–5 секунд в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 ППТ дважды в неделю в течение 2-х недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21), длительность 1 цикла лечения – 21 день (3 недели). В случае достижения полного ответа рекомендовано проведение 2-х дополнительных циклов лечения. У пациентов с клиническим ответом на лечение, не достигших полной ремиссии, рекомендовано продолжить терапию бортезомибом до 8 курсов. Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 ч.
Коррекция дозы и режима введения при монотерапии
При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение бортезомибом следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2; дозу 1,0 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или повторяются при использовании более низкой дозы, следует рассмотреть возможность прекращения использования препарата до тех пор, пока ожидаемая польза не превысит потенциальный риск.
Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия
При появлении связанной с применением бортезомиба нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с приведенными в таблице ниже рекомендациями. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатической боли и/или периферической нейропатии:
| Тяжесть периферической нейропатии* | Изменение дозы и частоты введения |
| 1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции | Доза и режим введения не требуют коррекции |
| 1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но не повседневной активности)** | Снизить дозу до 1,0 мг/м2 либо уменьшить частоту введения препарата в дозе 1,3 мг/м2 до одного раза в неделю |
| 2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности)*** | Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю |
| 4-я степень и/или тяжелая вегетативная нейропатия | Прекратить применение бортезомиба |
Примечания: * – оценка степени тяжести в соответствии с критериями токсичности NCI Common Toxicity Criteria СТСАЕ v 4.0; ** – ограничение инструментальной активности (приготовление пищи, покупка продуктов и одежды, использование телефона, управление денежными средствами и др.) в повседневной жизни; *** – тяжелые нарушения, неспособность самостоятельно проводить гигиенические процедуры, одеваться, питаться, пользоваться туалетом, принимать препараты, при этом пациент не прикован к постели.
Комбинированная терапия
Применение бортезомиба в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином
Указания по дозированию и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 в виде 1-часовой внутривенной инфузии сразу после введения бортезомиба в день 4 трехнедельного цикла. При хорошей переносимости терапии и отсутствии признаков прогрессирования заболевания проводят до 8 циклов комбинированной терапии. При достижении полной ремиссии пациентам могут быть назначены как минимум 2 дополнительных цикла терапии, даже если для этого потребуется проведение более чем 8 курсов лечения. Если уровень парапротеина продолжает снижаться после завершения 8 циклов терапии, лечение может быть продлено до тех пор, пока пациент продолжает отвечать на терапию и сохраняется ее хорошая переносимость.
Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Применение бортезомиба в комбинации с дексаметазоном
Указания по дозированию и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 трехнедельного цикла. При достижении ремиссии или стабилизации заболевания после 4 курсов пациентам могут быть назначены до 4 дополнительных циклов терапии. Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Коррекция дозы и режима введения при комбинированной терапии
Указания по коррекции дозы и режима введения бортезомиба при комбинированной терапии аналогичны таковым при монотерапии бортезомибом (см. подраздел «Коррекция дозы и режима введения при монотерапии»).
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток
Применение бортезомиба в комбинации с мелфаланом и преднизоном
Бортезомиб вводят внутривенно струйно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь (см. таблицу ниже). Продолжительность цикла лечения – 6 недель. В циклах 1–4 бортезомиб применяют дважды в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5–9 – 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 ч. Мелфалан и преднизон принимают в дни 1, 2, 3 и 4 первой недели каждого цикла терапии бортезомибом. Рекомендовано проведение 9 циклов комбинированной терапии.
Рекомендуемая схема дозирования бортезомиба, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у больных с ранее не леченной ММ:
| Бортезомиб, 2 раза в неделю (циклы 1–4) | ||||||||||||
| Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| Бортезомиб(1,3 мг/м2) | день 1 | – | – | день 4 | день 8 | день 11 | перерыв | день 22 | день 25 | день 29 | день 32 | перерыв |
| Мелфалан (9 мг/м2) + Преднизон (60 мг/м2) | день 1 | день 2 | день 3 | день 4 | – | – | перерыв | – | – | – | – | перерыв |
| Бортезомиб, 1 раз в неделю (циклы 5–9) | ||||||||||||
| Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| Бортезомиб1,3 мг/м2 | день 1 | – | – | – | день 8 | перерыв | день 22 | день 29 | перерыв | |||
| Мелфалан (9 мг/м2) + Преднизон (60 мг/м2) | день 1 | день 2 | День 3 | день 4 | – | перерыв | – | – | перерыв |
Коррекция дозы и режима введения при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизолоном
Перед началом нового цикла лечения:
содержание тромбоцитов должно быть ≥ 70 109/л и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1,0 109/л;
негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Коррекция дозы при последующих циклах лечения бортезомибом в комбинации с мелфаланом и преднизоном
| Токсичность | Коррекция или отсрочка дозы |
| Гематологическая токсичность во время предыдущего цикла: | |
| Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением | В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25 % |
| Содержание тромбоцитов ≤ 30 109/л или АЧН ≤ 0,75 109/л в день введения бортезомиба (кроме дня 1) | Отложить введение бортезомиба |
| Несколько отсрочек введения бортезомиба в одном цикле (≥ 3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥ 2 раз при введении 1 раз в неделю) | Дозу бортезомиба снижают на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2) |
| Негематологическая токсичность ≥ 3 степени | Применение бортезомиба откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением бортезомиба, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в подразделе «Монотерапия» |
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток (индукционная терапия)
Применение бортезомиба в комбинации с дексаметазоном
Указания по дозе и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Дексаметазон принимается внутрь в дозе 40 мг в день введения бортезомиба и на следующий за ним день (дни 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11). Проводят 4 цикла комбинированной терапии с дексаметазоном. Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Применение бортезомиба в комбинации с дексаметазоном и талидомидом
Бортезомиб вводят внутривенно в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8, 11), длительность 1 цикла лечения – 28 дней (4 недели). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 ч.
Дексаметазон принимается внутрь в дозе 40 мг в день введения бортезомиба и на следующий за ним день (дни 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11).
Талидомид принимается внутрь в дозе 50 мг ежедневно в дни 1–14 и при хорошей переносимости доза повышается до 100 мг в дни 15–28, в дальнейшем она может быть увеличена до 200 мг, начиная с цикла 2 (см. таблицу ниже). Проводят 4 цикла комбинированной терапии. У пациентов, достигших полной или частичной ремиссии, рекомендовано проведение 2-х дополнительных циклов.
Применение бортезомиба в комбинированной терапии у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток:
| Бортезомиб + дексаметазон | Циклы 1–4 | ||||
| Неделя | 1 | 2 | 3 | ||
| Бортезомиб, 1,3 мг/м2 | дни 1, 4 | дни 8, 11 | перерыв | ||
| Дексаметазон, 40 мг | дни 1, 2, 3, 4 | дни 8, 9, 10, 11 | — | ||
| Бортезомиб + дексаметазон + талидомид | Цикл 1 | ||||
| Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | |
| Бортезомиб, 1,3 мг/м | дни 1, 4 | дни 8, 11 | перерыв | перерыв | |
| Талидомид, 50 мг | ежедневно | ежедневно | — | — | |
| Талидомид, 100 мг* | — | — | ежедневно | ежедневно | |
| Дексаметазон, 40 мг | дни 1, 2, 3, 4 | дни 8, 9, 10, 11 | — | — | |
| Циклы 2–4** | |||||
| Бортезомиб, 1,3 мг/м2 | дни 1, 4 | дни 8, 11 | перерыв | перерыв | |
| Талидомид, 200 мг | ежедневно | ежедневно | ежедневно | ежедневно | |
| Дексаметазон, 40 мг | дни 1, 2, 3, 4 | дни 8, 9, 10, 11 | — | — |
Примечания: * – доза талидомида 50 мг может быть увеличена на 3-й неделе цикла 1 только при условии, если она хорошо переносится, доза 200 мг может быть назначена, начиная со 2-го цикла при хорошей переносимости предыдущей дозы 100 мг. ** – Пациентам, достигшим полной или частичной ремиссии, после 4-х курсов комбинированной терапии могут быть проведены 2 дополнительных цикла терапии.
Коррекция дозы при комбинированной терапии у пациентов, которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток
Коррекцию дозы бортезомиба у пациентов, которым показано проведение ТГСК, необходимо проводить согласно рекомендациям, приведенным в подразделе «Монотерапия».
Указания по коррекции дозы и режима введения лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с бортезомибом, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Мантийноклеточная лимфома у пациентов, ранее не получавших лечение
Применение бортезомиба в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (режим VR-CAP)
Указания по дозе и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Рекомендовано проведение 6 циклов терапии бортезомибом. В случае если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии. Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 ч.
В 1-й день каждого 3-недельного цикла терапии бортезомибом необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии бортезомибом.
Коррекция дозы при комбинированной терапии мантийноклеточной лимфомы у пациентов, ранее не получавших лечение
Перед началом нового цикла лечения:
содержание тромбоцитов должно быть ≥ 100 109/л и АЧН ≥ 1,5 109/л;
содержание тромбоцитов должно быть ≥ 75 109/л у пациентов с инфильтрацией костного мозга или селезеночной секвестрацией;
концентрация гемоглобина должна быть ≥ 8 г/дл;
негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
При развитии гематологической токсичности ≥ 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта ≥ 3-й степени (за исключением нейропатии) лечение бортезомибом следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице ниже.
При развитии гематологической токсичности могут применяться гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). В случае неоднократных задержек очередного курса терапии следует назначить профилактическую терапию Г-КСФ. В случае необходимости при тромбоцитопении следует провести трансфузионную терапию с использованием тромбоконцентрата.
Рекомендуемое изменение дозы у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, ранее не получавших лечение:
| Токсичность | Изменение дозы и частоты введения |
| Гематологическая токсичность | |
| нейтропения ≥ 3 степени с лихорадкой, нейтропения ≥ 4 степени в течение > 7 дней, содержание тромбоцитов < 10 000/мкл | Приостановить применение бортезомиба в течение 2 недель до восстановления уровня АЧН ≥ 750/мкл и тромбоцитов ≥ 25 000/мкл.Если признаки токсичности после остановки использования бортезомиба не проходят, как определено выше, применение бортезомиба следует прекратить.Если признаки токсичности проходят, как определено выше, прием бортезомиба можно возобновить в дозе, сниженной на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). |
| содержание тромбоцитов < 25 000/мкл или АЧН < 750/мкл в день использования бортезомиба (исключая день 1 каждого цикла) | Приостановить применение бортезомиба. |
| негематологическая токсичность ≥ 3 степени, расцененная как связанная с применением бортезомиба | Приостановить применение бортезомиба до тех пор, пока симптомы токсичности не снизятся до 2 степени или ниже. Прием бортезомиба можно возобновить в дозе, сниженной на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). В отношении действий при нейропатической боли и/или периферической нейропатии следует руководствоваться рекомендациями, приведенными в соответствующей таблице (подраздел «Монотерапия»). |
Указания по коррекции дозы и режима введения лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с бортезомибом, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Использование в отдельных группах пациентов
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать бортезомиб в сниженной дозе 0,7 мг/м2 в цикле 1 с последующей эскалацией дозы до 1,0 мг/м2 или снижением дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата согласно рекомендациям, приведенным в таблице ниже.
Рекомендуемые изменения начальной дозы бортезомиба у пациентов с нарушениями функции печени:
| Степень тяжести нарушений функции печени | Уровень билирубина | Уровень ACT | Изменение начальной дозы |
| Легкая | ≤ 1,0 ВГН | > ВГН | Не требуется |
| > 1,0 – 1,5 ВГН | любой | Не требуется | |
| Средняя | > 1,5 – 3 ВГН | любой | Требуется назначать бортезомиб в сниженной дозе 0,7 мг/м2 во время первого цикла. Впоследствии дозу повышают до 1,0 мг/м2 или снижают до 0,5 мг/м2. Решение принимается на основании индивидуальной переносимости терапии пациентами. |
| Тяжелая | > 3 ВГН | любой |
Примечания: ACT – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы.
Пациенты с нарушениями функции почек
Нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин) не оказывают влияние на фармакокинетику бортезомиба, поэтому коррекция дозы у таких пациентов бортезомиба не требуется. Неизвестно, изменяется ли фармакокинетика бортезомиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, не находящихся на диализе (клиренс креатинина < 20 мл/мин). Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат следует вводить после проведения данной процедуры.
Пациенты пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет)
Отсутствуют данные, указывающие на необходимость коррекции дозы у пациентов с ММ и МКЛ в возрасте старше 65 лет. Применение бортезомиба у пациентов пожилого возраста, ранее не получавших терапию ММ и являющихся кандидатами для проведения ВДХТ и ТГСК, не исследовано, поэтому отсутствуют рекомендации по дозированию препарата в данной популяции.
В исследовании с участием пациентов с МКЛ, ранее не получавших лечение, 42,9 % и 10,4 % испытуемых, получавших бортезомиб, были в возрасте 65–74 года и старше 75 лет соответственно. При этом режимы VR-CAP и R-CHOP хуже переносились пациентами старше 75
лет.
Пациенты детского возраста (в возрасте до 18 лет)
Безопасность и эффективность применения у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена, поэтому рекомендации по дозированию препарата в данной популяции отсутствуют.
Приготовление раствора для внутривенного введения
Содержимое флакона с 3,5 мг бортезомиба растворяют в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.
Содержимое флакона с 2,0 мг бортезомиба растворяют в 2,0 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.
Растворение лиофилизата происходит менее чем за 2 мин. Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения должна соответствовать 1,0 мг/мл.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным и иметь pH 4–7. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор не следует использовать.
Способ применения. Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции продолжительностью 3–5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.
Бортезомиб не следует применять интратекально. Зарегистрированы случаи летальных исходов при непреднамеренном интратекальном введении бортезомиба.
При комбинированном использовании бортезомиба с другими лекарственными средствами следует руководствоваться информацией, приведенной в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Побочное действие
Серьезные нежелательные реакции во время терапии бортезомибом наблюдаются нечасто и включают сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЛ), острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях регистрируют вегетативную нейропатию. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечаются следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, повышенная утомляемость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т. ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.
Безопасность применения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой
Информация о нежелательных реакциях (НР), имеющих вероятную или возможную связь с применением бортезомиба, представлена на основании обобщенных результатов клинических испытаний и данных постмаркетингового применения бортезомиба.
Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте развития, определяемой следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе HP представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Инфекции и инвазии: часто – простой герпес, опоясывающий герпес (в т. ч. диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции; нечасто – инфекции, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, сепсис (в т. ч. септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в т. ч. стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, связанные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции; редко – менингит (в т. ч. бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко – злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: очень часто – тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто – лейкопения, лимфопения; нечасто – панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия; редко – диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.
Со стороны иммунной системы: нечасто – отек Квинке, гиперчувствительность; редко – анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).
Со стороны эндокринной системы: нечасто – синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона: редко – гипотиреоз.
Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто – снижение аппетита; часто – обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов; нечасто – синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости; редко – гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина B12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.
Психические нарушения: часто – расстройства и нарушения настроения, тревожное расстройство, расстройства и нарушения сна; нечасто – изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбуждение; редко – суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.
Со стороны нервной системы: очень часто – нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия; часто – двигательная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль; нечасто – тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия и координации, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, СОЗЛ, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия; редко – внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.
Со стороны органов зрения: часто – отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит; нечасто – кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз; редко – поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в т. ч. век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).
Со стороны органов слуха и равновесия: часто – вертиго; нечасто – дизакузия (в т. ч. звон в ушах), нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха; редко – кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.
Со стороны сердца: нечасто – тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в т. ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия; редко – трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые нарушения (в т. ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.
Со стороны сосудистой системы: часто – понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления; нечасто – инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т. ч. периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в т. ч. окулярная); редко – эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто – одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель; нечасто – легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в т. ч. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание; редко – дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.
Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): очень часто – тошнота, рвота, диарея, запор; часто – кровотечение из ЖКТ (в т. ч. кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота (в т. ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм; нечасто – панкреатит (в т. ч. хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ (в т. ч. кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т. ч. псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез; редко – острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто – изменение уровня печеночных ферментов; нечасто – гепатотоксичность (в т. ч. печеночные нарушения), гепатит, холестаз; редко – печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, зуд, эритема, сухость кожи; нечасто – мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, поражения волосяного покрова, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи; редко – реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто – костно-мышечные боли; часто – мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц; нечасто – мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести; редко – рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – нарушение функции почек; нечасто – острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия; редко – раздражение мочевого пузыря.
Со стороны половых органов и молочных желез: нечасто – вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция; редко – нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.
Врождённые, семейные и наследственные нарушения: редко – аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.
Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения: очень часто – пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто – отеки (в т. ч. периферические), озноб, боль, дискомфорт; нечасто – ухудшение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения; редко – смерть (в т. ч. внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа (в т. ч. хиатальная), нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.
Изменения лабораторных показателей: часто – снижение массы тела; нечасто – гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение концентрации С-реактивного белка; редко – изменение содержания газов в крови, изменения кардиограммы (в т. ч. увеличение интервала QT), изменение протромбинового времени, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.
Травмы, отравления и осложнения процедур: нечасто – падения, контузии; редко – трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.
Хирургические и терапевтические процедуры: редко – активация макрофагов.
Безопасность применения бортезомиба у пациентов с мантийноклеточной лимфомой
Профиль безопасности бортезомиба, применяемого у пациентов с МКЛ в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (режим VR-CAP), а также комбинации ритуксимаба с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (режим R-CHOP) сопоставим с таковым у пациентов с ММ. Основные различия в профиле безопасности описаны ниже.
Кроме перечисленных выше нежелательных реакций при использовании режима VR-CAP регистрировали гепатит В (< 1 %) и миокардиальную ишемию (1,3 %). Вместе с тем, сопоставимая частота указанных эффектов в обеих экспериментальных группах указывает на то, что их развитие обусловлено не только введением бортезомиба. У пациентов с МКЛ чаще (на >5 %) регистрировали проявления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферическую сенсорную нейропатию, гипертензию, пирексию, пневмонию, стоматит и заболевания волосяного покрова, чем у больных с ММ.
Нежелательные реакции, регистрируемые с частотой ≥ 1 % у пациентов, принимавших VR-CAP, и квалифицируемые как имеющие возможную или вероятную причинно-следственную связь с приемом бортезомиба, приведены ниже. HP сгруппированы по системно-органным классам и частоте развития: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе HP представлены в порядке уменьшения их тяжести.
Инфекции и инвазии: очень часто – пневмония; часто – сепсис (в т. ч. септический шок), опоясывающий герпес (в т. ч. диссеминированный и офтальмогерпес), герпесвирусная инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних/нижних дыхательных путей, грибковые инфекции, простой герпес; нечасто – гепатит В, инфекции, бронхопневмония.
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: очень часто – тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения; нечасто – панцитопения.
Со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность; нечасто – анафилактические реакции.
Метаболические нарушения: очень часто – снижение аппетита; часто – гипокалиемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости; нечасто – синдром лизиса опухоли.
Психические нарушения: часто – расстройства и нарушения сна.
Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия; часто – нейропатия, двигательная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. обморок), энцефалопатия, периферическая сенсомоторная невропатия, головокружение, извращение вкуса, вегетативная нейропатия; нечасто – дисбаланс вегетативной нервной системы.
Со стороны органа зрения: часто – нарушения зрения.
Со стороны органов слуха и равновесия: часто – дизакузия (в т. ч. звон в ушах); нечасто – вертиго, нарушение слуха (до глухоты).
Со стороны сердца: часто – фибрилляция сердца (в т. ч. фибрилляция предсердий), аритмия, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), миокардиальная ишемия, желудочковая дисфункция; нечасто – сердечно-сосудистые нарушения (в т. ч. кардиогенный шок).
Со стороны сосудистой системы: часто – повышение артериального давления, понижение
артериального давления, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто – одышка, кашель, икота; нечасто – острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (в т. ч. острый).
Со стороны ЖКТ: очень часто – тошнота, рвота, диарея, стоматит, запор; часто – кровотечение из ЖКТ (в т. ч. кровотечение слизистой оболочки), нарушение тонуса ЖКТ, диспепсия, боль в области горла и глотки, гастрит, изъязвления слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, дисфагия, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, боли в области живота (в т. ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости; нечасто – колит (в т. ч. псевдомембранозный колит).
Со стороны гепатобилиарной системы: часто – гепатотоксичность (в т. ч. печеночные нарушения); нечасто – печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто – поражения волосяного покрова; часто – зуд, дерматит, сыпь.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – мышечные спазмы, костно-мышечные боли, боли в конечностях.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – инфекции мочевыводящих путей.
Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения: очень часто – пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто – отеки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте введения, боль, дискомфорт.
Изменения лабораторных показателей: часто – гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, снижение/увеличение массы тела.
Описание отдельных нежелательных реакций
Реактивация вируса Herpes zoster
Множественная миелома. Проведение противовирусной профилактики при использовании комбинации бортезомиба, мелфалана и преднизона позволяет снизить частоту реактивации вируса Herpes zoster.
Мантийноклеточная лимфома. Профилактическое применение противовирусных препаратов при использовании режима VR-CAP способствует снижению частоты реактивации вируса Herpes zoster.
Реактивация вируса гепатита В
Мантийноклеточная лимфома. При использовании режима VR-CAP случаи гепатита В со смертельными исходами регистрировали с частотой 0,4 %, при применении режима R-CHOP □ 0,8 %. Межгрупповые различия по частоте указанной нежелательной реакции статистически незначимы.
Периферическая нейропатия при комбинированном использовании
Множественная миелома. При комбинированном применении бортезомиба с дексаметазоном, а также с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с ММ зарегистрированы случаи периферической нейропатии ≥ 2 степени тяжести, при этом в отдельных случаях потребовалась отмена препарата.
Мантийноклеточная лимфома. При комбинированном применении бортезомиба с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов с МКЛ имели место случаи периферической нейропатии ≥ 2 степени тяжести, которые в отдельных случаях потребовали отмены препарата.
Повторное лечение бортезомибом рецидивов множественной миеломы
В клиническом исследовании у пациентов с рецидивирующей ММ, ранее достигших полной или частичной ремиссии при лечении бортезомибом, наиболее частыми (> 25 %) нежелательными реакциями были тромбоцитопения (55 %), нейропатия (40 %), анемия (37 %), диарея (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия имела место у 40 % пациентов, при этом частота указанной нежелательной реакции ≥ 3 степени составила 8,5 %.
Цены в аптеках Минск
Бортезомиб, лиофилизат, 3.5 мг ×1
для приготовления раствора для внутривенного введения, Институт биоорганической химии НАН Беларуси, Беларусь • По рецепту
Инструкция по применению Бортезомиб-Тева 3,5 мг 1шт. лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения
Состав
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения
38.5 мг — флаконы — пачки картонные — По рецепту
Аналоги Бортезомиб, Борамелан, Бартизар, Бортезол, Велкейд, Велмиб, Милатиб.
Фармакологическое действие
Высокоселективный обратимый ингибитор активности протеасомы 26S, представляет собой модифицированную борную кислоту.
Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.
Миеломные клетки почти в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.
Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).
Бортезомиб вызывает замедление роста человеческих опухолей на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.
Фармакокинетика
После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается двухфазно, AUC характеризуется быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения.
T1/2 бортезомиба в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 ч.
Биодоступность бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1.45 до 2 мг/м2, а в диапазоне доз 1-1.3 мг/м2 увеличивается пропорционально дозе.
После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению T1/2 в фазе выведения и AUC0-24. Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины Сmax и T1/2 в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок выведения бортезомиба в конечной фазе увеличивается с 5.45 до 19.7 ч, а AUC0-24 — с 30.1 до 54 ч/нг/мл.
При концентрациях бортезомиба 0.01-1 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляет 82.9%. Доля бортезомиба, связавшегося с белками плазмы крови, не зависит от его концентрации.
Метаболизм бортезомиба осуществляется в основном при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество интактного вещества выводится с мочой, в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.
Показания
Множественная миелома.
Мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1 линию терапии.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Рекомендуемая начальная доза составляет 1.3 мг/м2 2 раза/нед. в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12 — 21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз должно пройти не менее 72 ч. Количество циклов лечения зависит от клинического ответа и степени тяжести симптомов токсичности.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто — лейкопения, лимфопения; нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия; редко — ДВС-синдром.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, гипокинезия желудочков, отек легких (в т.ч. острый), остановка синусового узла, полная AV-блокада, тахикардия (в т.ч. синусовая и суправентрикулярная), аритмия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, снижение АД, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение АД; нечасто — трепетание предсердий, брадикардия, внутримозговое кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, васкулит, инсульт, застой крови в легких, легочная гипертензия, петехии, экхимоз, пурпура, изменение окраски вен, набухание вен, кровоточивость ран, приливы крови; редко — снижение фракции выброса левого желудочка, тампонада сердца, перикардит, желудочковые аритмии, эмболия легочной артерии, эмболия периферических сосудов.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка; часто — одышка при физических нагрузках, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто — остановка дыхания, гипоксия, плевральный выпот, бронхоспазм, респираторный алкалоз, тахипноэ, свистящее дыхание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, ортопноэ, боли в области грудной клетки, боль в придаточных пазухах носа, чувство стеснения в горле, кровохарканье; редко — пневмонит, пневмония (в т.ч. интерстициальная), синдром острой дыхательной недостаточности, острое диффузное инфильтративное поражение легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровоизлияние в легкое.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита; часто — боли в области живота, стоматит, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, икота, боль в области горла и глотки, сухость во рту; нечасто — острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, колит, мелена, кровотечение из ЖКТ, энтерит, дисфагия, отрыжка, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, петехии слизистой оболочки рта, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке, повышение аппетита; редко — ишемический колит.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — гепатит, кровоизлияние в печень, гипопротеинемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ и АСТ; редко — печеночная недостаточность.
Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая невропатия, парестезия, головная боль; часто — полиневропатия, головокружение (за исключением вертиго), извращение вкуса, дизестезия, гипестезия, тремор; нечасто — параплегия, судороги, периферическая двигательная невропатия, обморок, парез, нарушение концентрации внимания, потеря вкуса, сонливость, когнитивные расстройства, отрывистые движения, постуральное головокружение, мононевропатия, нарушения речи, синдром «беспокойных ног»; редко — энцефалопатия, вегетативная нейропатия, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром; очень редко — симметричные мышечная слабость, ощущения покалывания и снижение чувствительности сначала в ногах, затем в руках, лице; в тяжелых случаях возможна полная потеря чувствительности и обездвиживание (паралич) с нарушением дыхания — признаки аутоиммунного поражения периферических нервов (синдром Гийена-Барре; демиелинизирующая полиневропатия).
Психические нарушения: часто — спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревожность; нечасто — возбуждение, бред, галлюцинации, возбужденное состояние, перепады настроения, изменения психического статуса, нарушения сна, раздражительность, необычные сновидения.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушение функции почек, дизурия; нечасто — почечная недостаточность (в т.ч. острая), олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи.
Со стороны органа слуха: часто — вертиго; нечасто — звон в ушах, нарушение слуха; редко — двусторонняя глухота.
Со стороны органа зрения: часто — снижение четкости зрения, боль в глазах; нечасто — кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, сухость глаз, конъюнктивит, светобоязнь, раздражение глаз, усиленное слезотечение, гиперемия конъюнктивы; редко — офтальмогерпес, оптическая нейропатия, слепота.
Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность; редко — отек Квинке.
Со стороны эндокринной системы: нечасто — нарушение секреции АДГ.
Со стороны обмена веществ: часто — обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия; нечасто — гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия; гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, дефицит витамина B12, гипомагниемия, гипофосфатемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; часто — окологлазничный отек, крапивница, зудящая сыпь, зуд, покраснения, усиление потоотделения, сухость кожи, экзема; нечасто — эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, кровоподтек, генерализованный зуд, макулезная сыпь, папулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, отек лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, атопический дерматит, изменение структуры волос, ночная потливость, ихтиоз, узелки на коже; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита); очень редко — синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — миалгия; часто — слабость мышц, скелетно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боли в костях, боли в спине; нечасто — мышечные спазмы, мышечные подергивания, ригидность мышц, отеки суставов, тугоподвижность суставов, боль в челюстях.
Со стороны репродуктивной системы: нечасто — боль в яичке, эректильная дисфункция.
Со стороны лабораторных показателей: часто — увеличение активности ЛДГ в крови; нечасто — увеличение активности ЩФ, увеличение концентрации мочевины в крови, увеличение активности ГГТ, увеличение активности амилазы крови, уменьшение концентрации гидрокарбонатов в крови, увеличение концентрации С-реактивного белка.
Местные реакции: нечасто — боль, чувство жжения и гиперемия в месте инъекции, флебит; при экстравазации — воспаление подкожно-жировой клетчатки.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный); часто — астения, слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, отеки, присоединение вторичной инфекции; нечасто — невралгия, озноб, чувство давления в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, осложнения, ассоциированные с катетером, синдром лизиса опухоли, увеличение массы тела; редко — герпетический менингоэнцефалит, септический шок; очень редко — прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.
Противопоказания к применению
Беременность, период лактации (грудное вскармливание), детский возраст, повышенная чувствительность к бортезомибу, бору.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций печени.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций почек.
Применение у детей
Противопоказан в детском возрасте.
Особые указания
С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций печени и почек, при указаниях в анамнезе на обмороки, диабетическую невропатию, у пациентов, получающих гипотензивные препараты, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты.
При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение ГКС и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу антигипертензивных препаратов.
Требуется особая осторожность при назначении препарата пациентам с наличием факторов риска развития судорог.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
При снижении количества тромбоцитов <25 000/мкл терапию следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.
В связи с возможным развитием непроходимости кишечника за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение.
При возникновении невропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической невропатии достигает максимума на 5 цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической невропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения бортезомиба.
К развитию симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости.
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи.
При терапии бортезомибом больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, т.к. неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.
При применении у пациентов, получающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и, при необходимости, провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
При работе с бортезомибом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Лекарственное взаимодействие
У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
Несмотря на то, что данные по взаимодействию бортезомиба с лекарственными средствами отсутствуют, пациентам требуется тщательное наблюдение при одновременном применении с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифампицином). С осторожностью применять одновременно с субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °С
Условия отпуска из аптек
По рецепт
МНН: Бортезомиб
Производитель: Тева Фармасьютикал Воркс Приват Лимитед Компани
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Bortezomib
Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№023053
Информация о регистрации в РК:
21.06.2017 — 21.06.2022
- русский
- қазақша
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Бортезомиб-Тева
Международное непатентованное название
Бортезомиб
Лекарственная форма
лиофилизат
для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения
3.5 мг
Состав
Один
флакон содержит
активное
вещество – бортезомиба
(в виде бороновой кислоты) 3.5 мг,
вспомогательные
вещества: маннитол, азот
Описание
или почти белая лиофилизированная масса или порошок
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые
препараты. Противоопухолевые препараты другие.
Противоопухолевые препараты прочие. Бортезомиб.
Код АТХ
L01XX32
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Абсорбция
При
внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1.0 мг/м2
и 1.3 мг/м2 11
больным множественной миеломой с клиренсом креатинина более 50
мл/мин, средние концентрации препарата в плазме после введения первой
дозы составляют соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем
введении препарата средние значения максимальной концентрации в
плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1.0 мг/м2
и 89-120 для дозы 1.3 мг/м2.
После
внутривенной болюсной или подкожной инъекции дозы 1.3 мг/м2
пациентам с
множественной миеломой (n=14
в группе внутривенного введения, n=17
в группе подкожного введения), общая системная концентрация после
введения повторной дозы при подкожном и внутривенном введениях
эквивалентна. Сmax
после подкожного
введения (20.4 нг/мл) ниже по сравнению с таковой при внутривенном
введении (223 нг/мл). Среднее геометрическое отношение AUClast
составляет 0.99 и 90% доверительные интервалы составляют
80.18%-122.80%.
Распределение
После
однократного или многократного внутривенного введения в дозах 1.0
мг/м2
и 1.3 мг/м2
средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной
миеломой составляет 1659 — 3294 л (489-1884 л/м2).
Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется
в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл
связывание препарата с белками плазмы крови in
vitro
составляет в
среднем 83%. Связанные с белками плазмы фракции бортезомиба не были
зависимы от концентрации.
Биотрансформация
В
условиях in
vitro
метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами
цитохрома P450 – CYP3A4,
CYP2C19
и CYP1A2.
Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба
незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов
бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем
гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов.
Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.
Выведение
Средний
период полувыведения препарата (Т1/2)
при многократном введении составляет 40-193 часа. Бортезомиб быстрее
выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После
первого введения в дозах 1.0 мг/м2
и 1.3 мг/м2
средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, и
после введения последующих доз от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч для
доз 1.0 мг/м2
и 1.3 мг/м2,
соответственно.
Особые
группы пациентов
Пациенты
с нарушением функции печени
Легкие
нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У
пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени
наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой
«концентрация-время») бортезомиба по сравнению с
пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями
функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение
начальной дозы бортезомиба. Требуется
тщательное наблюдение за такими пациентами.
Пациенты
с нарушением функции почек
Фармакокинетика
бортезомиба при внутривенном применении в дозах 0.7-1.3 мг/м2
дважды в неделю у больных с легкими, средними или тяжелым
нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе,
сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной
функцией почек.
Фармакодинамика
Механизм
действия
Бортезомиб
– это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности
26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет
собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки,
конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет
ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых
белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз.
Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный
протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи
сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может
приводить к гибели опухолевой клетки.
Бортезомиб
усиливает дифференцировку и активность остеобластов и ингибирует
функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с
множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих
терапию бортезомибом.
Показания к применению
—
Бортезомиб-Тева в виде монотерапии или в комбинации с пегилированным
липосомным доксорубицином или дексаметазоном показан для лечения
взрослых пациентов с прогрессирующей множественной миеломой, которые
получали минимум 1 предварительную терапию, и которые уже
подвергались, или непригодны для трансплантации кроветворных
стволовых клеток.
—
Бортезомиб-Тева в комбинации с мелфаланом и преднизолоном показан для
лечения взрослых пациентов с ранее не лечившейся множественной
миеломой, которые не подходят для химиотерапии большими дозами с
трансплантацией кроветворных стволовых клеток.
—
Бортезомиб-Тева в комбинации с дексаметазоном или с дексаметазоном и
талидомидом показан для индукционного лечения взрослых пациентов с
ранее не лечившейся множественной миеломой, пригодных для
химиотерапии большими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых
клеток.
—
Бортезомиб-Тева в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом,
доксорубицином и преднизолоном показан для лечения взрослых пациентов
с ранее не лечившейся лимфомой клеток ткани, одевающих спорангий, не
подходящих для трансплантации кроветворных стволовых клеток.
Способ применения и дозы
Лечение
должно инициироваться и проводиться под наблюдением врача, имеющего
квалификацию и опыт в использовании химиотерапевтических средств.
Разведение и введение препарата Бортезомиб-Тева
должно осуществляться обученным медицинским персоналом.
Бортезомиб-Тева,
лиофилизат
для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, показан для
внутривенного и подкожного введения. Препарат Бортезомиб
не должен вводиться иными способами. ПРИ ИНТРАТЕКАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ БЫЛИ
ЗАФИКСИРОВАНЫ СЛУЧАИ СМЕРТИ.
Концентрация
приготовленного раствора препарата Бортезомиб-Тева
для внутривенного введения составляет 1 мг/мл бортезомиба.
Концентрация
приготовленного раствора препарата Бортезомиб-Тева
для подкожного введения составляет 2.5 мг/мл бортезомиба.
Бортезомиб
является противоопухолевым средством. Следует соблюдать осторожность
при его приготовлении и введении. Рекомендуется надевать перчатки и
прочие защитные средства во избежание контакта препарата с кожей.
Рекомендуется строго соблюдать надлежащую технику
асептики при
обращении с препаратом Бортезомиб-Тева,
поскольку он не содержит консерванта.
При
применении препарата Бортезомиб-Тева
в комбинации с другими лекарственными средствами, необходимо также
изучить инструкции по медицинскому применению совместно применяемых
лекарственных средств.
Приготовление
раствора и введение препарата
Внутривенное
введение
Во
флакон препарата Бортезомиб-Тева,
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, объемом
10 мл должно быть добавлено 3.5 мл раствора натрия хлорида для
инъекций 9 мг/мл (0.9%). Растворение лиофилизированного порошка
происходит менее чем за 2 минуты. После растворения, каждый мл
раствора содержит 1 мг бортезомиба.
Приготовленный
раствор должен быть прозрачным и бесцветным, с конечным рН от 4 до 7.
Приготовленный раствор до введения должен проверяться визуально на
содержание твердых частиц и обесцвечивание. Если наблюдается любое
изменение цвета или наличие твердых частиц, приготовленный раствор не
должен использоваться и должен быть утилизирован.
Приготовленный
раствор препарата Бортезомиб-Тева,
3.5 мг, вводится
путем внутривенной болюсной инъекции в течение 3-5 секунд, через
периферический или центральный венозный катетер с последующим
промыванием раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%).
Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб-Тева
должен
составлять не менее 72 часов.
Подкожное
введенение
Во
флакон препарата Бортезомиб-Тева,
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, объемом
10 мл должен быть добавлен 1.4 мл раствора натрия хлорида для
инъекций 9 мг/мл (0.9%). Растворение лиофилизированного порошка
происходит менее чем за 2 минуты. После растворения, каждый миллилитр
раствора содержит 2.5 мг бортезомиба. Приготовленный раствор должен
быть прозрачным и бесцветным, с конечным рН от 4 до 7. Приготовленный
раствор до введения должен проверяться визуально на содержание
твердых частиц и обесцвечивание. Если наблюдается любое изменение
цвета или наличие твердых частиц, приготовленный раствор не должен
использоваться и должен быть утилизирован.
При
подкожном введении, приготовленный раствор препарата Бортезомиб-Тева,
3.5 мг, вводится
подкожно в бедро (правое или левое) или переднюю брюшную стенку
(справа или слева), под углом 45-90°. Область инъекции при
последующих инъекциях следует чередовать. При развитии местной
реакции после подкожного введения препарата Бортезомиб-Тева,
рекомендуется перейти либо на подкожное введение менее
концентрированного раствора препарата Бортезомиб-Тева
(препарат Бортезомиб-Тева
3.5 мг должен быть разведен до 1 мг/мл вместо 2.5 мг/мл) или перейти
на внутривенное введение препарата Бортезомиб-Тева.
Режим
дозирования при прогрессирующей множественной миеломе (пациенты,
которые получили как минимум 1 предшествующую терапию)
Монотерапия
Рекомендуемая
доза препарата Бортезомиб-Тева,
лиофилизат для
приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2
площади поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или
подкожных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11
дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается
циклом лечения. После достижении полного клинического ответа
рекомендуется проведение 2 циклов лечения препаратом Бортезомиб-Тева.
Пациентам, у которых достигнут клинический ответ, но не достигнуто
полной ремиссии рекомендуется проведение в общей сложности до 8
циклов терапии препаратом Бортезомиб-Тева.
Между введением последовательных доз препарата Бортезомиб-Тева
должно пройти не менее 72 ч.
Рекомендации
по коррекции дозы во время лечения и повторного начала лечения при
монотерапии препаратом Бортезомиб-Тева.
При
развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого
негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением
нейропатии, лечение препаратом Бортезомиб-Тева
следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности
лечение препаратом Бортезомиб-Тева
можно возобновить с дозой, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м2
снижают до 1.0 мг/м2;
дозу 1.0 мг/м2
снижают до 0.7 мг/м2).
Если симптомы токсичности не устраняются или они вновь появляются со
сниженной дозой, следует рассмотреть необходимость прекращения
терапии препаратом Бортезомиб-Тева,
продолжение терапии возможно только в случае если преимущества
лечения значительно превосходят потенциальный риск.
Нейропатическая
боль и/или периферическая нейропатия
При
появлении связанной с применением препарата Бортезомиб-Тева
нейропатической боли
и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в
соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе
Бортезомиб-Тева
можно применять только после тщательной оценки соотношения
риск/польза.
Таблица
1. Рекомендуемое
изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатической
боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии
|
Тяжесть |
Изменение |
|
1-я степень |
Доза и режим |
|
1-я |
Снизить |
|
2-я |
Приостановить |
|
4-я |
Прекратить |
*
—
Классификация основана на общих критериях токсичности NCI
(Национального института рака) СТСАЕ v.4
(Общих критериев терминологии обозначения нежелательных явлений).
**
Инструментальная активность в повседневной жизни: способность
готовить пищу, покупать продукты и одежду, пользоваться телефоном,
пользоваться деньгами и др.;
***
Ежедневные активности по самообслуживанию: способность самостоятельно
купаться, одевать и снимать одежду, принимать пищу, пользоваться
туалетом, принимать лекарственные препараты и не находиться
прикованным к постели.
Комбинированная
терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином
Рекомендуемая
дозировка препарата Бортезомиб-Тева,
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг,
составляет 1.3 мг/м2
поверхности тела,
которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в
неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле
лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал
между последовательными введениями препарата Бортезомиб-Тева
должен составлять не менее 72 часов.
Дозировка
пегилированного липосомального доксорубицина составляет 30 мг/м2,
которая вводится
на 4 день
21-дневного цикла лечения препаратом Бортезомиб-Тева
в виде 1-часовой внутривенной инфузии, введенной после инъекции
препарата Бортезомиб-Тева.
Может
применяться до 8 циклов данной комбинированной терапии, до тех пор,
пока заболевание не прогрессирует, и пациенты переносят лечение.
Пациенты, достигшие полного терапевтического ответа, могут продолжить
лечение и принять как минимум еще 2 цикла лечения после первого
подтверждения полного ответа, даже если это потребует более 8 циклов
лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться
после 8 циклов, также могут продолжить лечение до тех пор, пока
лечение переносится пациентом и наблюдается клинический ответ.
Для
получения дополнительной информации касательно пегилированного
липосомального доксорубицина следует обратиться к инструкции по
медицинскому применению данного препарата.
Комбинированная
терапия с дексаметазоном
Рекомендуемая
дозировка препарата Бортезомиб-Тева,
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг,
составляет 1.3 мг/м2
поверхности тела,
которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в
неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле
лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал
между последовательными введениями препарата Бортезомиб-Тева
должен составлять не
менее 72 часов.
Дозировка
дексаметазона составляет 20 мг, которая принимается перорально на 1,
2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни в 21-дневном цикле лечения препаратом
Бортезомиб-Тева.
Пациенты,
достигшие ответа или стабилизации заболевания после 4 циклов данной
комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же
комбинацию на протяжении максимум 4 дополнительных циклов.
Для
получения дополнительной информации касательно применения
дексаметазона следует обратиться к инструкции по медицинскому
применению данного препарата.
Коррекция
дозы при комбинированной терапии у пациентов с прогрессирующей
множественной миеломой
Для
коррекции доз при комбинированной терапии необходимо следовать
руководству по коррекции доз в соответствии с описанным выше для
монотерапии.
Режим
дозирования для пациентов с множественной миеломой, ранее не
получавших лечения и которые не подходят для трансплантации
кроветворных стволовых клеток
Рекомендуемая
дозировка в комбинации с мелфаланом и преднизоном Препарат
Бортезомиб-Тева,
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, вводят
внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и
пероральным преднизоном в соответствии с рекомендациями, описанными в
таблице 2. Данный 6-недельный период считается циклом лечения. В 1-4
циклах препарат Бортезомиб-Тева
применяют 2 раза в неделю на 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32 дни. В 5-9
циклах препарат Бортезомиб-Тева
применяют 1 раз в неделю на 1, 8, 22 и 29 дни. Интервал между
последовательными введениями препарата Бортезомиб-Тева
должен составлять не менее 72 часов.
Мелфалан
и преднизон должны приниматься перорально на 1, 2, 3 и 4 дни первой
недели каждого цикла лечения препаратом Бортезомиб-Тева.
Применяется
девять циклов лечения данной комбинированной терапии.
Таблица
2. Рекомендуемая
схема дозирования препарата Бортезомиб-Тева,
применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном
|
Бортезомиб-Тева |
||||||||||||
|
Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||
|
Бортезомиб-Тева |
день 1 |
— |
— |
день 4 |
день 8 |
день 11 |
период отдыха |
день 22 |
день 25 |
день 29 |
день 32 |
период |
|
Мелфалан
Пpеднизон |
день 1 |
день 2 |
день 3 |
день 4 |
— |
— |
период отдыха |
— |
— |
— |
— |
период |
|
Бортезомиб-Тева |
|||||||||
|
Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|||
|
Бортезомиб-Тева
(1.3 |
день 1 |
— |
— |
— |
день 8 |
период отдыха |
день |
день 29 |
период |
|
Мелфалан
Пpеднизон |
день |
день |
день 3 |
день 4 |
— |
период отдыха |
— |
— |
период |
Рекомендации
по коррекции дозы во время и перед началом повторной комбинированной
терапии с мелфаланом и преднизоном
Перед
началом нового цикла лечения:
-
Содержание
тромбоцитов должно быть >70000/мкл -
Абсолютное
содержание нейтрофилов (АСН) >1000/мкл -
Негематологическая
токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня
Таблица
3. Коррекция дозы
при последующих циклах лечения препаратом Бортезомиб-Тева
в комбинации с мелфаланом и преднизоном
|
Токсичность |
Коррекция |
|
Гематологическая |
|
|
Длительная |
В следующем цикле |
|
Содержание |
Отложить |
|
Если |
Доза |
|
Негематологическая |
Применение |
Дополнительная
информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по
медицинскому применению этих препаратов.
Рекомендуемая
схема дозирования препарата Бортезомиб-Тева
для пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, с
возможностью трансплантации стволовых клеток (индукционная терапия)
Комбинированная
терапия с дексаметазоном
Рекомендуемая
доза препарата Бортезомиб-Тева,
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг,
составляет 1.3 мг/м2
поверхности тела,
которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в
неделю на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный
3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между
последовательными введениями препарата Бортезомиб-Тева
должен составлять не менее 72 часов.
Дозировка
дексаметазона составляет 40 мг, которая принимается перорально на 1,
2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 дни цикла лечения препаратом Бортезомиб-Тева.
Проводится
4 цикла данной комбинированной терапии.
|
Таблица |
||||
|
Циклы 1—4 |
||||
|
Вк |
Неделя |
1 |
2 |
3 |
|
Вк |
день |
день |
период |
|
|
Дкс 40 |
день |
день |
— |
|
|
БТ |
Коррекция
дозы для пациентов с возможностью трансплантации
Коррекцию
дозы препарата Бортезомиб-Тева
необходимо проводить в соответствии с правилами по модификации дозы,
описанными для монотерапии.
В
случае развития токсических реакций при терапии препаратом
Бортезомиб-Тева
в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными
препаратами, следует рассмотреть соответствующее снижение дозы для
этих препаратов в соответствии с рекомендациями в инструкции по
медицинскому применению.
Рекомендуемая
схема дозирования препарата Бортезомиб-Тева
для
пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой (МКЛ)
Комбинированная
терапия ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном
(VсR-CAP)
Рекомендуемая
доза препарата Бортезомиб-Тева,
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг,
составляет 1.3 мг/м2
площади
поверхности тела, которая вводится путем внутривенных инъекций дважды
в неделю в течение 2-х недель на 1-ый, 4-ый, 8-ой и 11-ый день, с
последующим 10-дневным периодом отдыха с 12 по 21 день. Данный 3-х
недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется проведение
шести циклов лечения препаратом Бортезомиб-Тева,
в то же время, для пациентов впервые полученным клиническим ответом
на 6 цикле, может быть назначено два дополнительных цикла лечения
препаратом Бортезомиб-Тева.
Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб-Тева
должен
составлять не менее 72 часов.
Следующие
лекарственные средства вводят в 1-й день каждого 3-х недельного цикла
лечения препаратом Бортезомиб-Тева
путем внутривенных инфузий: ритуксимаб 375 мг/м2,
циклофосфамид 750 мг/м2
и доксорубицин в дозе 50 мг/м2.
Преднизон
назначают перорально в дозе 100 мг/м2
на 1-ый, 2-ой, 3-ий, 4-ый и 5-ый день каждого цикла лечения
препаратом Бортезомиб-Тева.
Коррекция
дозы во время лечения пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной
лимфомой
До
начала нового цикла терапии:
-
Количество
тромбоцитов должно составлять ≥100000 клеток/мкл и абсолютное
содержание нейтрофилов (АСН) должно составлять ≥1500 клеток/мкл -
Количество
тромбоцитов должно составлять ≥75000 клеток/мкл у пациентов с
инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки -
Гемоглобин
≥8 г/дл -
Негематологическая
токсичность должна нормализоваться до 1-ой степени или исходного
уровня.
Лечение
препаратом Бортезомиб-Тева
следует приостановить при возникновении негематологической
токсичности ≥3 степени, связанной с применением препарата
Бортезомиб-Тева
(за исключением нейропатии) или гематологической токсичности ≥3
степени. Данные по коррекции дозы см. в таблице 5 ниже.
Для
лечения гематологической токсичности может быть введен
гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в соответствии с
применяемой стандартной практикой. Профилактическое применение
гранулоцитарных колониестимулирующих факторов следует рассматривать в
случае неоднократных задержек в проведении циклов лечения. Для
лечения тромбоцитопении следует рассмотреть необходимость переливания
тромбоцитов в соответствии с клиническими показаниями.
Таблица
5. Коррекция дозы
во время лечения пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной
лимфомой.
|
Токсичность |
Коррекция |
|
Гематологическая |
|
|
Нейтропения |
Отложить
|
|
Если |
Необходимо |
|
Негематологическая |
Терапию |
Кроме
того, если препарат
Бортезомиб-Тева
применяется в комбинации с другими химиотерапевтическими
лекарственными средствами, в случае появления токсичности необходимо
рассмотреть соответствующее снижение дозы этих лекарственных средств,
в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому
применению лекарственного средства.
Особые
группы пациентов
Применение
у пожилых пациентов
Нет
оснований полагать о необходимости корректировки дозы для пациентов
старше 65 лет с множественной миеломой или мантийноклеточной
лимфомой.
Исследований
по использованию препарата Бортезомиб-Тева
у пожилых пациентов, ранее не получавших лечения множественной
миеломы и подходящих для химиотерапии высокими дозами с
трансплантацией кроветворных стволовых клеток не проводилось. В связи
с этим, рекомендации по дозированию для данной группы пациентов
отсутствуют.
В
исследовании, проведенном среди пациентов с ранее нелеченной
мантийноклеточной лимфомой, 42.9% и 10.4% пациентов, получавших
препарат Бортезомиб-Тева,
были в возрасте 65-74 лет и ≥75 лет, соответственно. У пациентов в
возрасте ≥75 лет, обе схемы лечения VсR-CAP и R-CHOP, переносились
хуже.
Пациенты
с нарушением функции почек
У
пациентов со средним и умеренным нарушением функции почек
фармакокинетика бортезомиба не изменяется (клиренс креатинина >20
мл/мин/1.73 м2); в
связи с чем, коррекции дозы у данной группы пациентов не требуется.
Нет достоверных данных относительно изменения фармакокинетики
бортезомиба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, которым
не проводится диализ (клиренс креатинина <20 мл/мин/1.73 м2).
Так как диализ может привести к снижению концентраций бортезомиба,
препарат Бортезомиб-Тева
следует вводить после процедуры диализа .
Пациенты
с нарушением функции печени
У
больных с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы
не требуется; им следует назначать препарат Бортезомиб-Тева
в
рекомендованных дозах. Для пациентов с
умеренным или тяжелым нарушением функции печени рекомендуется
начинать лечение со сниженной дозы препарата Бортезомиб-Тева,
соответствующей 0.7 мг/м2
на одну инъекцию во время первого цикла лечения, следует принять во
внимание возможность последующего повышения дозы до 1.0 мг/м2
или снижения дозы до 0.5 мг/м2
в зависимости от переносимости пациентом препарата .
Таблица
6.
Рекомендуемая коррекция начальной дозы препарата Бортезомиб-Тева
у пациентов с нарушением функции печени
|
Степень |
Уровень |
Уровни |
Модификация |
|
Легкая |
<1.0 |
>ВПН |
Нет |
|
>1.0-1.5 |
Любые |
Нет |
|
|
Средняя |
>1.5-3 |
Любые |
Уменьшить |
|
Тяжелая |
>3 |
Любые |
СГОТ
= сывороточный уровень глутамат-оксалоацетат-трансаминазы;
АСТ
= аспартатаминотрансфераза;
ВПН
= верхний предел нормальных значений
*
Согласно классификации рабочей группы по
дисфункции органов NCI по
категоризации нарушений печени (легкий, умеренный, тяжелый)
Дети
Эффективность
и безопасность применения препарата Бортезомиб-Тева
у пациентов моложе 18 лет не определена.
Побочные действия
Во
время терапии препаратом Бортезомиб
были отмечены серьезные побочные реакции в категории «нечасто»,
которые включали: сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли,
легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые
диффузные инфильтративные заболевания легких; и в категории «редко»
– вегетативную нейропатию. Наиболее частыми побочными
реакциями, отмеченными во время терапии препаратом Бортезомиб
были: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, лихорадка,
тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия
(включая сенсорную), головная боль, парестезии, снижение аппетита,
одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.
Множественная
миелома
Побочные
реакции, перечисленные в таблице 7, были приняты исследователями, как
имеющие по крайней мере возможную или вероятную причинно-следственную
связь с применением препарата Бортезомиб.
Эти побочные реакции основаны на комплексных данных, полученных у 5
476 пациентов, из которых 3 996 принимали терапию препаратом
Бортезомиб
дозировкой
1.3 мг/м2.
Препарат Бортезомиб
применялся для лечения множественной миеломы у 3 974 пациентов.
Побочные
реакции перечисляются в соответствии с классом системы органов и
частотой их проявления. Категории по частоте определены следующим
образом: очень часто (>1/10),
часто (от >1/100
до <1/10),
нечасто (от >1/1000
до <1/100), редко (от >1/10
000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (частота
не может быть определена). В каждой категории побочные реакции
представлены в порядке убывания степени серьезности.
Таблица
7. Нежелательные
эффекты у пациентов с множественной миеломой, принимавших лечение
препаратом Бортезомиб
в монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами
|
Класс |
Частота |
Побочная |
|
Инфекционные |
Часто |
герпес |
|
Нечасто |
инфекции*, |
|
|
Редко |
менингит |
|
|
Новообразования |
Редко |
злокачественное |
|
Нарушение |
Очень |
тромбоцитопения*, |
|
Часто |
лейкопения*, |
|
|
Нечасто |
панцитопения*, |
|
|
Редко |
диссеминированное |
|
|
Нарушение |
Нечасто |
ангионевротический |
|
Редко |
анафилактический |
|
|
Нарушения |
Нечасто |
синдром |
|
Редко |
гипотиреоидизм |
|
|
Нарушения |
Очень |
снижение |
|
Часто |
обезвоживание, |
|
|
Нечасто |
синдром |
|
|
Редко |
гипермагниемия*, |
|
|
Психиатрические |
Часто |
расстройства |
|
Нечасто |
ментальные |
|
|
Редко |
суицидальные |
|
|
Нарушения |
Очень |
нейропатия*, |
|
Часто |
двигательная |
|
|
Нечасто |
тремор, |
|
|
Редко |
кровоизлияние |
|
|
Нарушения |
Часто |
отек |
|
Нечасто |
кровоизлияние |
|
|
Редко |
поражение |
|
|
Нарушения |
Часто |
вертиго* |
|
Нечасто |
дизакузия |
|
|
Редко |
ушные |
|
|
Нарушения |
Нечасто |
сердечная |
|
Редко |
трепетание |
|
|
Нарушения |
Часто |
гипотензия*, |
|
Нечасто |
острое |
|
|
Редко |
периферическая |
|
|
Нарушения |
Часто |
одышка*, |
|
Нечасто |
эмболия |
|
|
Редко |
дыхательная |
|
|
Нарушения |
Очень |
тошнота |
|
Часто |
желудочно-кишечные |
|
|
Нечасто |
панкреатит |
|
|
Редко |
острый |
|
|
Нарушения |
Часто |
нарушения |
|
Нечасто |
гепатотоксичность |
|
|
Редко |
печеночная |
|
|
Нарушение |
Часто |
сыпь*, |
|
Нечасто |
многоформная |
|
|
Редко |
реакция |
|
|
Нарушения |
Очень |
скелетно-мышечная |
|
Часто |
мышечный |
|
|
Нечасто |
мышечные |
|
|
Редко |
рабдомиолиз, нижнечелюстного |
|
|
Нарушения |
Часто |
нарушения |
|
Нечасто |
острая |
|
|
Редко |
раздражение |
|
|
Нарушения |
Нечасто |
вагинальные |
|
Редко |
тестикулярные |
|
|
Врожденные, |
Редко |
аплазия, |
|
Осложнения |
Очень |
гипертермия*, |
|
Часто |
отеки |
|
|
Нечасто |
общее |
|
|
Редко |
смерть |
|
|
Лабораторные |
Часто |
снижение |
|
Нечасто |
гипербилирубинемия*, |
|
|
Редко |
не |
|
|
Травмы, |
Нечасто |
падение, |
|
Редко |
реакции |
|
|
Хирургические |
Редко |
активация |
БДУ
= без дополнительных уточнений
*
Группировка
более чем
одного
предпочтительного
термина MedDRA
#
побочная реакция, полученная из постмаркетинговых данных
Мантийноклеточная
лимфома (МКЛ)
Профиль
безопасности препарата Бортезомиб
у 240 пациентов с МКЛ
во время лечения препаратом Бортезомиб
в дозе 1.3 мг/м2
в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и
преднизоном (VсR-CAP) в сравнении с 242 пациентами, получавшими
ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон
[R-CHOP] относительно соответствовал профилю, который наблюдался у
пациентов с множественной миеломой с основными отличиями, описанными
ниже. Дополнительные выявленные нежелательные реакции, связанные с
применением комбинированной терапии (VсR-CAP), включали инфекцию
гепатита В (<1%) и миокардиальную ишемию (1.3%). Аналогичная
частота возникновения этих реакций в обеих группах лечения указывала
на то, что эти нежелательные лекарственные реакции были связаны не
только с применением препарата Бортезомиб.
Известные различия в группе пациентов с МКЛ по сравнению с пациентами
в исследованиях множественной миеломы была ≥5% большая частота
возникновения гематологических нежелательных реакций (нейтропения,
тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферической
сенсорной нейропатии, гипертонии, гипертермии, пневмонии, стоматита и
заболеваний волос.
Нежелательные
лекарственные реакции, выявленные с частотой возникновения ≥1%,
аналогичной или более высокой частотой возникновения в группе VсR-CAP
и, по крайней мере, возможной или вероятной причинно-следственной
связью с лекарственными средствами при терапии VсR-CAP, перечислены в
таблице 8. Также, включены нежелательные лекарственные реакции,
выявленные в группе VсR-CAP, которые рассматривались исследователями,
и, по крайней мере, имели возможную или вероятную
причинно-следственную связь с препаратом Бортезомиб
на основе исторических данных в исследованиях множественной
миеломы.Нежелательные
лекарственные реакции перечислены ниже по классу системы органов и
сгруппированы по частоте возникновения. Частота возникновения
определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100
до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000
<1/1000); очень редко (<1/10000), не известно (невозможно
оценить исходя из имеющихся данных). В каждой группе частоты
возникновения, нежелательные эффекты представлены в порядке убывания
тяжести. Таблица 8 была составлена с использованием версии 16 MedDRA.
Таблица
8. Нежелательные
реакции у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших лечение
VcR-CAP
|
Класс |
Частота |
Побочная |
|
Инфекции |
очень |
пневмония* |
|
часто |
сепсис |
|
|
нечасто |
инфекция |
|
|
Нарушения |
очень |
тромбоцитопения*, |
|
нечасто |
панцитопения |
|
|
Нарушения |
часто |
повышенная |
|
нечасто |
анафилактические |
|
|
Нарушения |
очень |
снижение |
|
часто |
гипокалиемия*, |
|
|
нечасто |
синдром |
|
|
Нарушения |
часто |
расстройства |
|
Нарушения |
очень |
периферическая |
|
часто |
нейропатии*, |
|
|
нечасто |
дисбаланс |
|
|
Нарушения |
часто |
нарушения |
|
Нарушения |
часто |
дизакузия |
|
нечасто |
вертиго*, |
|
|
Нарушения |
часто |
сердечная
(включая |
|
нечасто |
сердечно-сосудистые |
|
|
Нарушения |
часто |
гипертония*, |
|
Нарушения |
часто |
одышка*, |
|
нечасто |
острый |
|
|
Нарушения |
очень |
симптомы |
|
часто |
желудочно-кишечные |
|
|
не |
колит |
|
|
Нарушения |
часто |
гепатотоксичность |
|
не |
печеночная |
|
|
Нарушения |
очень |
заболевания |
|
часто |
зуд*, |
|
|
Нарушения |
часто |
мышечные |
|
Нарушения |
часто |
инфекция |
|
Осложнения |
очень |
гипертермия*, |
|
часто |
отеки |
|
|
Лабораторные |
часто |
гипербилирубинемия*, |
*
Группирование более одного предпочтительного термина MedDRA
Описание
отдельных побочных реакций
Реактивация
опоясывающего герпеса
Множественная
миелома
Противовирусная
профилактика применялась у 26% пациентов в группе препарата
Бортезомиб
+ мелфалан + преднизон. Частота случаев проявления опоясывающего
герпеса у пациентов в группе Бортезомиб
+ мелфалан + преднизон составила 17% у пациентов, не получавших
противовирусной профилактики в сравнении с 3% у пациентов, получавших
противовирусную профилактику.
Мантийноклеточная
лимфома
Противовирусная
профилактика проводилась у 137 из 240 пациентов (57%) в группе
VсR-CAP. Частота возникновения Herpes
zoster у пациентов
в группе VсR-CAP составила 10.7% для пациентов не получавших
противовирусную профилактику по сравнению с 3.6% для пациентов,
получавших противовирусную профилактику.
Реактивация
и инфицирование вирусом гепатита В (HBV)
Мантийноклеточная
лимфома
Инфицирование
HBV с летальным исходом отмечалось у 0.8% (n = 2) пациентов в группе
терапии без препарата Бортезомиб
(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон;
R-CHOP) и 0.4% (n = 1) пациентов, получавших терапию препаратом
Бортезомиб в
комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и
преднизоном (VсR-CAP). Общая частота инфицирования гепатитом В была
сравнима у пациентов в группе VсR-CAP или R-CHOP (0.8% против 1.2%,
соответственно).
Периферическая
нейропатия при комбинированных режимах терапии
Множественная
миелома
По
результатам исследований применения препарата Бортезомиб
в виде индукционной терапии в сочетании с дексаметазоном
(исследование IFM-2005-01) и дексаметазон-талидомид (исследование
MMY-3010), частота случаев проявления периферической нейропатии при
комбинированных режимах терапии соответствовала значениям,
представленым в таблице ниже:
Таблица
9. Частота
возникновения периферической нейропатии во время индукционной терапии
по степени токсичности и прекращению лечения по причине
периферической нейропатии
|
IFM-2005-01 |
MMY-3010 |
|||
|
VDDx (N=239) |
VcDx (N=239) |
TDx (N=126) |
VcTDx (N=130) |
|
|
Частота |
||||
|
Все степени ПН |
3 |
15 |
12 |
45 |
|
ПН |
1 |
10 |
2 |
31 |
|
ПН >3 |
<1 |
5 |
5 |
|
|
Прекращение |
<1 |
2 |
1 |
5 |
VDDx
= винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx = Бортезомиб,
дексаметазон; TDx = талидомид, дексаметазон; VcTDx = Бортезомиб,
талидомид, дексаметазон; ПН = периферическая нейропатия.
Примечание:
периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию,
периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную
нейропатию и полинейропатию.
Мантийноклеточная
лимфома
В
исследовании LYM-3002, в котором Бортезомиб
вводили с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном
(R-CAP), частота возникновения периферической нейропатии при
комбинированной терапии представлена в таблице ниже:
Таблица
10. Частота
возникновения периферической нейропатии в исследовании LYM-3002 по
степени токсичности и прекращению лечения в связи с периферической
нейропатией
|
VcR-CAP (N=240) |
R-CHOP (N=242) |
|
|
Частота |
||
|
ПН |
30 |
29 |
|
ПН |
18 |
9 |
|
ПН |
8 |
4 |
|
Прекращение |
2 |
<1 |
VсR-CAP
= Бортезомиб,
ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-СНОР =
ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон; ПН =
периферическая нейропатия
Периферическая
нейропатия включает предпочтительные термины: периферическая
нейропатия, периферическая двигательная нейропатия и периферическая
сенсорная двигательная нейропатия.
Пожилые
пациенты с МКЛ
42.9%
и 10.4% пациентов в группе VсR-CAP находились в возрастном диапазоне
65-74 лет и ≥75 лет, соответственно. Хотя пациенты в возрасте ≥75
лет хуже переносили терапию VсR-CAP и R-CHOP, показатель серьезных
нежелательных реакций в группе VсR-CAP составил 68%, по сравнению с
42% в группе R-СНОР.
Значимые
различия в профиле безопасности препарата Бортезомиб
при подкожном введении по сравнению с внутривенным введением в режиме
монотерапии В
исследовании III фазы пациенты, которые получали препарат Бортезомиб
подкожно имели на 13% ниже общую частоту возникающих побочных реакций
(3 степени или выше по токсичности) по сравнению с внутривенным
введением, а также на 5% ниже частоту случаев прекращения терапии
препаратом Бортезомиб.
Общая частота случаев диареи, желудочно-кишечных и абдоминальных
болей, астенических состояний, инфекции верхних дыхательных путей и
периферической нейропатии на 12%-15% ниже в группе подкожного
введения по сравнению с группой внутривенного введения. Кроме того, в
группе подкожного введения, была ниже на 10% частота случаев
периферической нейропатии 3 степени или выше , и ниже на 8% уровень
прекращения терапии из-за периферической нейропатии по сравнению с
группой внутривенного введения.
У
6% пациентов проявлялась местная побочная реакция на подкожное
введение, в основном в виде покраснения. Побочные реакции устранялись
в среднем через 6 дней, модификация дозы потребовалась для 2
пациентов. Двое (1%) из пациентов имели серьезные реакции; 1 случай
зуда и 1 случай покраснения.
Смертность
на фоне лечения составила 5% в группе подкожного введения и 7% в
группе внутривенного введения. Частота смертности в группе
«Прогрессирование заболевания» составила 18% в подкожной
группе и 9% в группе внутривенного введения.
Повторное
лечение пациентов с рецидивирующей множественной миеломой
В
исследовании, включавшем 130 пациентов с рецидивирующей множественной
миеломой, препарат Бортезомиб
применялся в качестве повторной терапии у пациентов с, как минимум,
частичным ответом на предшествующий режим терапии, включавший
препарат Бортезомиб.
Наиболее распространенными неблагоприятными реакциями всех степеней
тяжести, наблюдавшимися по крайней мере у 25% пациентов были:
тромбоцитопения (55%), нейропатия (40%), анемия (37%), диарея (35%),
запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и
периферическая нейропатия 3 степени и выше наблюдалась у 40% и 8.5%
пациентов, соответственно.
Противопоказания
-
повышенная
чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных
компонентов препарата -
беременность и
период кормления грудью -
детский
и подростковый возраст до 18 лет -
острые
диффузные инфильтративные заболевания легких и поражения перикарда.
При
применении препарата Бортезомиб-Тева
в комбинации с другими лекарственными средствами, до начала терапии
следует изучить инструкции по применению этих лекарственных средств
для получения дополнительной информации о противопоказаниях.
Лекарственные взаимодействия
Бортезомиб
проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450
(CYP)
1А2, 2С9, 2С19, 2D6
и 3А4 в исследованиях in
vitro.
Исходя из незначительного участия изофермента CYP2D6 в метаболизме
бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не
ожидается изменения общего распределения препарата.
Исследование
лекарственного взаимодействия активного ингибитора изофермента CYP3A4
кетоконазола на фармакокинетику бортезомиба
(при внутривенном
введении) показало увеличение средних значений АUC (площадь под
кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на
35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими
одновременно бортезомиб и активный ингибитор изофермента CYP3A4
(кетоконазол, ритонавир).
В
исследовании лекарственного взаимодействия активного ингибитора
изофермента CYP2C19 омепразола на фармакинетику бортезомиба (при
внутривенном введении) не выявлено существенного изменения
фармакокинетики бортезомиба.
Исследование
влияния рифампицина – активного индуктора изофермента CYP3A4
на фармакокинетику бортезомиба (при внутривенном введении) показало
снижение средних значений AUC
(площадь под кривой «концентрация-время») для
бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять
препарат Бортезомиб
вместе с сильными
индукторами CYP3A4,
так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам
CYP3A4
относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и
зверобой.
В
том же исследовании оценивалось влияние дексаметазона – более
слабого индуктора CYP3A4.
Исходя из результатов исследования не выявлено существенного
изменения фармакокинетики бортезомиба (при внутривенном введении).
Исследование
лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон
показало увеличение средних значений АUC (площадь под кривой
«концентрация-время») бортезомиба (при внутривенном
введении) на 17%. Это изменение считается клинически незначимым.
При
проведении клинических исследований были зарегистрированы случаи
гипогликемии и гипергликемии у пациентов, страдающих диабетом,
принимавших пероральные гипогликемические препараты. При
применении препарата Бортезомиб
у больных,
одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты,
следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при
необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
Особые указания
Лечение
препаратом Бортезомиб-Тева
следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт
применения противоопухолевой химиотерапии. Разведение
и введение препарата Бортезомиб-Тева
должно осуществляться обученным медицинским персоналом.
При
применении препарата Бортезомиб-Тева
в комбинации с другими лекарственными препаратами, до начала терапии
препаратом Бортезомиб-Тева
следует изучить инструкции по медицинскому применению этих
препаратов.
Интратекальное
введение
ПРИ
ВВЕДЕНИИ ПРЕПАРАТА БОРТЕЗОМИБ
ИНТРАТЕКАЛЬНО БЫЛИ ЗАФИКСИРОВАНЫ СЛУЧАИ СМЕРТИ.
Препарат
Бортезомиб-Тева
не должен вводиться интратекально..
Препарат
Бортезомиб-Тева,
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, показан
для внутривенного и подкожного введения.
Прогрессирующая
мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Очень
редкие случаи с неизвестной причинной связью инфицирования вирусом
Джона Каннингема (JC), ставшее результатом ПМЛ и смерти, были
зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Бортезомиб.
Пациенты с диагностированным ПМЛ получали предварительную или
конкурентную иммуносупрессивную терапию. В большинстве случаев ПМЛ
были диагностированы в течение 12 месяцев с момента получения первой
дозы препарата Бортезомиб.
Пациенты должны регулярно наблюдаться на предмет новых или ухудшения
существующих неврологических симптомов или признаков, которые могут
указывать на ПМЛ в рамках дифференциальной диагностики проблем со
стороны ЦНС. Если есть подозрения на диагноз ПМЛ, пациентов следует
направить к специалисту в области ПМЛ и начать соответствующие
диагностические мероприятия по ПMЛ. Следует прекратить применение
препарата Бортезомиб
в случае подтверждения диагноза ПМЛ.
Периферическая
нейропатия
Применение
препарата Бортезомиб
часто вызывает периферическую нейропатию, которая бывает
преимущественно сенсорной. Тем не менее, описаны случаи тяжелой
моторной нейропатии с наличием сенсорной периферической нейропатии
или без нее. Частота периферической нейропатии увеличивается в начале
лечения с наблюдающимся пиком в 5 цикле.
У
пациентов необходимо контролировать наличие симптомов нейропатии,
таких как жжение, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт,
нейропатическая боль или слабость.
В
исследовании 3 фазы, сравнивавшем внутривенное и подкожное введение
препарата Бортезомиб, частота
периферической нейропатии степени >2
составляла 24% при подкожном введении и 41% при внутривенном введении
(р=0.0124). Периферическая нейропатия степени >3
отмечались у 6% пациентов в группе подкожного введения препарата в
сравнении с 16% в группе внутривенного введения препарата (р=0.0264).
Частота проявления периферической нейропатии всех степеней при
внутривенном введении препарата Бортезомиб
была ниже в исторических исследованиях с препаратом Бортезомиб,
вводившимся внутривенно по сравнению с исследованием MMY-3021.
У
пациентов с развитием новой или ухудшением имеющейся периферической
нейропатии может потребоваться изменение дозы или схемы введения
препарата или переход на подкожное введение препарата (см. раздел
«Способ применения и дозы»). Нейропатия разрешалась
поддерживающим лечением или другими видами терапии.
У
пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Бортезомиб
с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией
(например, талидомид) необходимо проводить ранний и регулярный
контроль с проведением неврологической оценки на наличие симптомов,
вызванных лечением нейропатии, и также предусмотреть соответствующее
снижение дозы или прекращение лечения.
При
развитии некоторых побочных реакций, таких как постуральная гипотония
и запор тяжелой степени с непроходимостью, дополнительно с
периферической нейропатией возможно участие вегетативной нейропатии.
Данные относительно вегетативной нейропатии и ее значение в развитии
этих нежелательных эффектов ограничены.
Судороги
Были
получены сообщения о развитии судорог у пациентов без предшествующей
истории судорог и эпилепсии. Необходимо соблюдать особую осторожность
при лечении пациентов, имеющих любые факторы риска развития судорог.
Гипотензия
Лечение
препаратом Бортезомиб
обычно ассоциировано с ортостатической/постуральной гипотензией.
Большинство побочных реакций имели от легкой до умеренной степени
тяжести и наблюдались на протяжении всего периода лечения. У
пациентов с ортостатической гипотензией, развившейся на фоне терапии
препаратом Бортезомиб
(при внутривенном введении), до терапии препаратом Бортезомиб
не наблюдалось
симптомов ортостатической гипотензии. Большинству пациентов
потребовалось лечение ортостатической гипотензии. Небольшая часть
пациентов с ортостатической гипотензией испытывала обморочные
состояния. Нет четкой связи между ортостатической/постуральной
гипотензией и болюсной инфузией препарата Бортезомиб.
Механизм этого симптома неизвестен, хотя не исключается взаимосвязь с
вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана
с применением бортезомиба или бортезомиб может усугубить исходные
состояния, такие как диабетическая или амилоидная нейропатия. Следует
соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе
обмороки и принимающие лекарственные средства, ассоциированные с
гипотонией; или при лечении пациентов с обезвоживанием, связанной с
рецидивирующей диареей или рвотой. Лечение ортостатической/
постуральной гипотонии может включать коррекцию антигипертензивных
лекарственных средств, регидратацию или введение
минералокортикостероидов и/или симпатомиметиков . Пациентов следует
предупредить о необходимости обратиться за медицинской помощью, при
появлении головокружения, бреда или обмороков.
Нарушение
сердечной деятельности
Отмечалось
острое развитие или обострение застойной сердечной недостаточности
и/или впервые развившееся снижение фракции выброса левого желудочка
при лечении бортезомибом. Задержка жидкости может быть
предрасполагающим фактором развития признаков и симптомов сердечной
недостаточности. Требуется тщательное наблюдение за пациентами с
наличием факторов риска или имеющимися заболеваниями сердца.
Исследования
электрокардиограммы
В
клинических исследованиях отмечены отдельные случаи удлинения
интервала QT; причинной связи установлено не было.
Нарушения функции
почек
У
пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются осложнения
функции почек. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами
с нарушениями функции почек.
Нарушения
функции печени
Бортезомиб
метаболизируется ферментами печени. Экспозиция бортезомиба
увеличивается у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной
недостаточностью; таким пациентам необходимо проводить лечение со
сниженной дозой препарата Бортезомиб,
и проводить тщательное наблюдение
на предмет возникновения токсичности .
Реакции
со стороны печени
Были
отмечены редкие случаи печеночной недостаточности у пациентов,
получавших препарат Бортезомиб
совместно с другими лекарственными препаратами, и которые имели
тяжелые исходные клинические состояния. Прочие отмеченные явления со
стороны печени включали увеличение активности печеночных ферментов,
гипербилирубинемию и гепатит. Подобные изменения могут быть обратимы
при отмене препарата Бортезомиб.
Пульмонологические
заболевания
В
редких случаях, при применении препарата Бортезомиб,
наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания
неизвестной этиологии, такие как пневмонит,
интерстициальная
пневмония, легочная инфильтрация и острый
респираторный дистресс-синдром (ОРДС).
Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. До
начала лечения рекомендуется сделать рентгенограмму грудной клетки
чтобы использовать ее в
качестве основы при лечении потенциальных легочных изменений, которые
могут появиться после лечения препаратом Бортезомиб.
В
случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов
(например, кашель, одышка), необходимо провести немедленное
диагностическое обследование и назначить соответствующее лечение.
Прежде чем продолжить терапию препаратом Бортезомиб
необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.
Гематологическая
токсичность
Лечение
препаратом Бортезомиб очень
часто связано с реакциями гематологической токсичности
(тромбоцитопения, нейтропения и анемия).
В
исследованиях, проводимых среди пациентов с рецидивирующей
множественной миеломой, получавших препарат Бортезомиб
и у пациентов с ранее нелеченной МКЛ, получавших лечение препаратом
Бортезомиб в сочетании с
ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном
(VсR-CAP), наиболее частым проявлением гематологической токсичности
была транзиторная тромбоцитопения. Уровни тромбоцитов были самыми
низкими на 11-й день каждого цикла лечения препаратом Бортезомиб,
и они обычно восстанавливались до исходного уровня к началу
следующего цикла. Не было обнаружено свидетельств кумулятивной
тромбоцитопении. Среднее измеренное максимальное снижение уровня
тромбоцитов составило примерно 40% от исходного уровня в
исследованиях монотерапии множественной миеломы и 50% в исследовании
МКЛ. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении
была связана с исходным уровнем тромбоцитов до начала лечения: при
исходном уровне тромбоцитов <75000/мкл, у 90% из 21 пациентов во
время исследования количество тромбоцитов составляло ≤25000/мкл, в
том числе у 14% <10000/мкл; в отличие от этого, при исходном
уровне тромбоцитов >75000/мкл, только у 14% из 309 пациентов во
время исследования количество тромбоцитов составляло ≤25000/мкл.
У
пациентов с МКЛ (исследование LYM-3002), наблюдалась более высокая
частота возникновения (56.7% против 5.8%) тромбоцитопении >3
степени в группе, принимавшей лечение препаратом Бортезомиб
(VсR-CAP) по сравнению с группой, принимавшей
лечение без препарата Бортезомиб
(ритуксимаб , циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон
[R-СНОР]). Обе группы терапии были сравнимы в отношении общей частоты
возникновения случаев кровотечения всех степеней (6.3% в группе
VсR-CAP и 5.0% в группе R-СНОР), а также, случаев кровотечения 3
степени и выше (VcR-САР: 4 пациента [1.7%]; R-CHOP: 3 пациента
[1.2%]). Переливание тромбоцитов было проведено 22.5% пациентов в
группе VсR-CAP, по сравнению с 2.9% пациентов в группе R-СНОР.
Сообщалось
о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний,
связанных с лечением препаратом Бортезомиб.
В связи с этим, количество тромбоцитов следует контролировать перед
введением каждой дозы препарата Бортезомиб.
Терапию препаратом Бортезомиб
необходимо приостановить, если количество тромбоцитов составляет
<25000/мкл, или количество тромбоцитов составляет ≤30000/мкл в
случае комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном (см. раздел
«Способ применения и дозы»). Необходимо проводить
тщательную оценку потенциальной пользы лечения против возможных
рисков, особенно в случае наличия умеренной и тяжелой тромбоцитопении
и факторов риска развития кровотечения.
Во
время лечения препаратом Бортезомиб
необходимо проводить полный анализ крови с дифференциалом и
контролировать уровень тромбоцитов. Следует рассмотреть необходимость
переливания тромбоцитов по клиническим показаниям .
У
пациентов с МКЛ между циклами наблюдалась транзиторная нейтропения,
которая была обратимой и не имела свидетельств кумулятивной
нейтропении. Наименьший уровень нейтрофилов отмечался на 11-й день
каждого цикла лечения препаратом Бортезомиб-Тева
и обычно восстанавливался до исходного уровня к началу следующего
цикла. В исследовании LYM-3002, колониестимулирующий фактор вводился
78% пациентов в группе VсR-CAP и 61% пациентов в группе R-CHOP. Так
как пациенты с нейтропенией находятся в группе повышенного риска
развития инфекций, у таких пациентов необходимо проводить тщательный
контроль на наличие признаков и симптомов инфекций и применять
соответствующее лечение. Допускается введение гранулоцитарных
колониестимулирующих факторов для лечения гематологической
токсичности в соответствии с применяемой стандартной практикой. В
случае неоднократных задержек в проведении цикла следует рассмотреть
необходимость профилактического применения гранулоцитарных
колониестимулирующих факторов .
Токсические
реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
При
применении препарата Бортезомиб
очень часто наблюдаются токсические реакции со стороны
желудочно-кишечного тракта, в том числе тошнота, диарея, запор и
рвота. Получены сообщения о кишечной непроходимости. В связи с этим,
следует тщательно наблюдать за пациентами, страдающими запорами.
Реактивация
вируса Herpes
zoster
Рекомендуется
проведение противовирусной профилактики у пациентов, получающих
терапию препаратом Бортезомиб.
У пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Бортезомиб
с мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes
zoster
была выше по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и
преднизоном (14% и 4% соответственно).
У
пациентов с МКЛ (исследование LYM-3002), частота возникновения
инфекции Herpes
zoster
составила 6.7% в группе VсR-CAP и 1.2% в группе R-CHOP.
Реактивация и
инфицирование вирусом гепатита B (HBV)
При
применении препарата Бортезомиб
в сочетании с
ритуксимабом, у пациентов с риском инфицирования HBV до начала
лечения необходимо проводить скрининг на наличие HBV. Носители
гепатита В и пациенты с гепатитом В в анамнезе должны тщательно
наблюдаться на предмет выявления клинических и лабораторных признаков
активной инфекции HBV во время и после комбинированного лечения
ритуксимабом с препаратом Бортезомиб.
Необходимо рассмотреть необходимость проведения противовирусной
профилактики. Для получения дополнительной информации см. инструкцию
по медицинскому применению ритуксимаба.
Синдром
лизиса опухоли
Так
как препарат Бортезомиб
является цитотоксичным препаратом, способным вызывать быструю гибель
злокачественных клеток и клеток МКЛ, возможно развитие осложнений
синдрома лизиса опухоли. Риск развития синдрома лизиса опухоли
повышен у пациентов с исходной высокой опухолевой массой. При
лечении данных пациентов необходимо соблюдать тщательный контроль и
применение соответствующих мер предосторожности.
Сопутствующие
лекарственные средства
Необходимо
тщательно наблюдать за пациентами, принимающими лечение бортезомибом
в сочетании с мощным ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать
осторожность при сочетании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или
CYP2C19 .
Необходимо
убедиться в нормализации функции печени и соблюдать осторожность при
лечении пациентов, получающих пероральные гипогликемические средства
.
Потенциальные
иммунокомплекс-опосредованные реакции
Были
отмечены случаи потенциальных иммунокомплекс-опосредованных реакций,
таких как, реакция по типу сывороточной болезни, полиартрит с сыпью и
пролиферативный гломерулонефрит. Необходимо прекратить применение
бортезомиба, в случае возникновения серьезных реакций.
Синдром
обратимой задней энцефалопатии (Posterior
Reversible
Encephalopathy
Syndrome
(PRES)
Имеются
сообщения о развитии PRES
у пациентов, получающих Бортезомиб.
PRЕS является редким обратимым неврологическим расстройством, которое
может проявляться судорогами, гипертонией, головной болью, летаргией,
спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и
неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза используют
методы визуализации головного мозга, желательно – МРТ
(магнитно-резонансная томография). Если у больного развивается PRES,
следует прекрать лечение препаратом Бортезомиб.
Беременность
и период лактации
Контрацепция
у мужчин и женщин
Пациенты
мужского и женского пола, имеющие детородный потенциал должны
использовать эффективные способы контрацепции во время и в течение 3
месяцев после завершения лечения.
Беременность
Клинические
данные о влиянии бортезомиба на течение беременности отсутствуют.
Тератогенный потенциал бортезомиба до конца не изучен.
Препарат
Бортезомиб-Тева
не должен применяться во время беременности, кроме случаев когда
клиническое состояние женщины требует лечения препаратом
Бортезомиб-Тева.
Если препарат Бортезомиб-Тева
применяется при беременности или у пациентки наступает беременность
на фоне применения препарата, пациентка должна быть предупреждена о
потенциальной опасности для плода.
Лактация
Выделяется
ли бортезомиб с молоком у человека, неизвестно. Из-за риска
возникновения тяжелых побочных реакций у вскармливаемого грудью
ребенка, грудное вскармивание должно быть прекращено во время лечения
препаратом Бортезомиб-Тева.
Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным
средством или потенциально опасными механизмами Пациентов
необходимо предупредить о возможности появления во время лечения
препаратом Бортезомиб-Тева
утомляемости, головокружения, обморока, ортостатической/постуральной
гипотензии, зрительных расстройств и других нежелательных явлений,
которые могут повлиять на способность управлять транспортным
средством и потенциально опасными механизмами. При возникновении этих
симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления
автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами
деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты
психомоторных реакций.
Передозировка
Симптомы:
передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза,
сопровождалась у больных острым снижением артериального
давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.
Лечение:
специфический антидот к препарату Бортезомиб-Тева
неизвестен. При передозировке следует контролировать показатели
жизненно важных функций больного и проводить соответствующую терапию
для поддержания артериального давления (инфузионная терапия,
сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.
Форма выпуска и упаковка
Препарат
помещают в прозрачный стеклянный флакон типа I вместимостью 10 мл,
укупоренный серой бромбутиловой лиофилизированной резиновой пробкой и
обкатанный алюминиевой крышкой с красным пластиковым колпачком и
обтянутый прозрачным полиэтиленовым покрытием.
По
1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на
государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
В
оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °С, защищенном
от света месте. Приготовленный раствор хранят в оригинальном флаконе
при температуре не выше 25 °С не более 8 часов.
Хранить
в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2
года
Не
применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По
рецепту
Производитель
Teva
Pharmaceutical Works Private Limited Company,
Венгрия
Прогизводитель
— упаковщик
Teva
Pharmaceutical Works Private Limited Company,
Венгрия
Владелец регистрационного удостоверения
Teva
Pharmaceutical
Industries Ltd,
Израиль
Наименование,
адрес и контактные данные организации, принимающей на территории
Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции
(товара):
ТОО
«ратиофарм Казахстан»
050059
(А15Е2Р) Республика
Казахстан
г.
Алматы, пр. Аль-Фараби 17/1,
БЦ
«Нурлы-Тау» корпус 5Б,
6 этаж
Телефон
(727) 325-16-15; 325-16-90
Наименование,
адрес и контактные данные
организации, на территории Республики Казахстан, ответственной за
пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства
ТОО
«ратиофарм Казахстан»
050059
(А15Е2Р) Республика Казахстан
г.
Алматы, пр. Аль-Фараби 17/1,
БЦ
«Нурлы-Тау» корпус 5Б,
6 этаж
Тел,
факс: (727) 325-16-42
E-mail:
Safety.Kazakhstan@tevapharm.com
| Бортезомиб_каз.docx | 0.15 кб |
| Бортезомиб_рус.doc | 0.4 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Бортезомиб
Bortezomib
Регистрационный номер
Торговое наименование
Бортезомиб
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения
Состав
|
Состав на 1 флакон: |
|||
|
Действующее вещество |
|||
|
Бортезомиб |
2,50 мг |
3,00 мг |
3,50 мг |
|
Вспомогательное вещество |
|||
|
Маннитол |
25,00 мг |
30,00 мг |
35,00 мг |
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Бортезомиб — обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.
В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.
Фармакокинетика
При внутривенном (в/в) струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой его максимальная концентрация (Cmax) в плазме составляла соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем введении бортезомиба Cmax в плазме крови находилась в пределах 67–106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и 89-120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2. Средний период полувыведения (T½) бортезомиба при многократном введении составляет 40–193 ч.
Бортезомиб быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, а после последующих введений — соответственно 15–32 л/ч.
При введении в дозе 1,3 мг/м2 подкожно (п/к) или в/в пациентам с множественной миеломой общая экспозиция после повторного введения в той же дозе (AUClast) была эквивалентна для обоих путей введения (155 нг × ч/мл при п/к введении и 151 нг × ч/мл при в/в введении). Cmax после п/к введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после в/в введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, а 90% доверительный интервал — 80,18–122,0%. Время достижения Cmax составляло 30 мин при п/к введении и 2 мин при в/в введении.
Распределение
После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 средний объём распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659–3294 л (489–1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.
Метаболизм
В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450 — CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2.
Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путём метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 268.
Выведение
Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Особые группы пациентов
Возраст, пол и раса
Фармакокинетика бортезомиба изучалась у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острой лимфобластной лейкемией или острой миелоидной лейкемией при внутривенном болюсном введении в дозе 1,3 мг/м2 2 раза в неделю. По данным популяционного анализа фармакокинетики, выведение бортезомиба ускорялось по мере увеличения площади поверхности тела пациента. Среднее значение (коэффициент вариации, %) клиренса бортезомиба составило 7,79 (25 %) л/ч/м2, равновесный объём распределения составил 834 (39 %) л/м2, а период полувыведения — 100 (44 %) ч. После коррекции эффекта площади поверхности тела, другие демографические переменные (такие как возраст, масса тела и пол) не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Клиренс бортезомиба у детей, нормализованный по площади поверхности тела, был сопоставим с таковым у взрослых.
Влияние пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени
Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводились на 61 пациенте с различной степенью тяжести нарушений функции печени (см. таблицу 5) с применением доз бортезомиба 0,5–1,3 мг/м2. Лёгкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7–1,3 мг/м2 внутривенно 2 раза в неделю у больных с лёгкими, средними или тяжёлым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.
Показания
Препарат предназначен для лечения:
- множественной миеломы;
- мантийноклеточной лимфомы.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору, маннитолу;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский возраст (отсутствие опыта применения);
- поражение перикарда;
- одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A (рифапицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).
С осторожностью
- Тяжёлые нарушения функций печени и почек;
- нарушения функции печени тяжёлой и средней степени;
- тяжёлые нарушения функции почек;
- судороги или эпилепсия в анамнезе;
- обмороки;
- диабетическая нейропатия в анамнезе;
- одновременный приём гипотензивных препаратов;
- обезвоживание на фоне диареи или рвоты:
- запор;
- риск развития хронической сердечной недостаточности;
- одновременный приём ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный приём субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Способ применения и дозы
Бортезомиб вводится внутривенно струйно в течение 3–5 секунд или подкожно.
При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.
Не вводить интратекально. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.
Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для в/в введения и раствора для п/к введения.
Монотерапия
Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Между введением последовательных доз препарата должно пройти не менее 72 ч. При длительности лечения более 8 циклов препарат можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии рецидивирующей множественной миеломы — еженедельно в течение 4 недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23–35).
Пациентам, у которых терапия препаратом не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с бортезомибом. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата: 20 мг в день введения бортезомиба и 20 мг в следующий день после введения бортезомиба. Таким образом, приём дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день, суммарно 160 мг за 3 недели.
Коррекция дозы и возобновление терапии
При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2; дозу 1,0 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2).
При появлении связанной с применением бортезомиба нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжёлой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У больных с тяжёлой нейропатией в анамнезе бортезомиб можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
| Тяжесть периферической нейропатии | Изменение дозы и частоты введения |
|---|---|
| 1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции | Доза и режим введения не требуют коррекции. |
| 1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но не повседневной активности) | Снизить дозу до 1,0 мг/м2 или изменить режим введения на 1,3 мг/м2 1 раз в неделю. |
| 2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности) | Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю. |
| 4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) | Прекратить применение бортезомиба. |
Комбинированная терапия
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток
Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном
Лекарственный препарат вводят внутривенно струйно в течение 3–5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6- недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1–4 препарат применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5–9 — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).
| Бортезомиб 2 раза в неделю (циклы 1–4) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Бортезомиб (1,3 мг/м2) | день — — день 1 4 |
день день 8 11 |
период отдыха | день день 22 25 |
день день 29 32 |
период отдыха |
| Мелфалан (9 мг/м2) + Преднизон (60 мг/м2) | день день день день 1 2 3 4 |
— — | период отдыха | — — | — — | период отдыха |
| Бортезомиб 1 раз в неделю (циклы 5–9) | ||||||
| Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Бортезомиб 1,3 мг/м2 | день 1 | день 8 | период отдыха | день 22 | день 29 | период отдыха |
| Мелфалан (9 мг/м2) + Преднизон (60 мг/м2) | день день день день 1 2 3 4 |
— | период отдыха | — | — | период отдыха |
Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном
Коррекция дозы и схемы применения при применении бортезомиба совместно с мелфаланом и преднизоном.
Перед началом нового цикла лечения:
- Содержание тромбоцитов должно быть > 70000/мкл
- Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) > 1000/мкл
- Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного
уровня
| Токсичность | Коррекция или отсрочка дозы |
|---|---|
| Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла: | |
| Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением | В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25 % |
| Содержание тромбоцитов ≤30000/мкл или АЧН ≤750/мкл в день введения бортезомиба (кроме дня 1) | Отложить введение бортезомиба |
| Несколько отсрочек введения бортезомиба в одном цикле (≥3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥2 раз при введении 1 раз в неделю) | Дозу бортезомиба снижают на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2) |
| Негематологическая токсичность ≥3 степени | Применение бортезомиба откладывают до снижения не гематологической токсичности до I степени или до исходного уровня. После этого лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением бортезомиба, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1. |
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 ч.
Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.
Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с бортезомибом, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Рецидивирующая множественная миелома
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином
Указания по дозе и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 в 4-ый день 3- × недельного цикла приёма бортезомиба в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч. сразу после введения бортезомиба.
Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном
Указания по дозе и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения бортезомиба и на следующий за ним день.
Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Повторная терапия множественной миеломы
В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию бортезомибом (монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.
Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».
Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном
Указания по дозе и коррекции дозы бортезомиба описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести ещё 2 дополнительных цикла терапии препаратом.
В 1-ый день каждого 3-х недельного цикла терапии бортезомибом необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии бортезомибом.
Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы
Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):
- Содержание тромбоцитов должно быть > 100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) > 1500/мкл
- Концентрация гемоглобина должна быть > 8 г/дл (> 4,96 ммоль/л)
- Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня. При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение бортезомибом следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.
| Токсичность | Коррекция или отсрочка дозы |
|---|---|
| Гематологическая токсичность: • Нейтропения ≥3 степени с лихорадкой или нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов <10000/мкл |
Терапия бортезомибом должна быть приостановлена на срок до 2-х недель до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АЧН >750/мкл, содержание тромбоцитов >25000/мкл. Если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить. Если токсичность разрешается до показателей: АЧН >750/мкл содержание тромбоцитов >25000/мкл, то доза бортезомиба должна быть снижена на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2, или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). |
| • Содержание тромбоцитов <25000/мкл или АЧН <750/мкл в день введения бортезомиба (кроме дня 1) | Отложить введение бортезомиба. |
| Негематологическая токсичность ≥3 степени | Применение бортезомиба откладывают до снижения негематологической токсичности до 2 степени или ниже. После этого лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2, или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением бортезомиба, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1. |
Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек
Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику бортезомиба. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба, то препарат следует вводить после проведения диализа.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени следует назначать бортезомиб в уменьшенной дозе (см. таблицу 5).
| Степень тяжести нарушений функции печени | Концентрация билирубина | Активность ACT | Изменение начальной дозы |
|---|---|---|---|
| Лёгкая | <1,0 × ВГН | >ВГН | Не требуется |
| >1,0 × –1,5 × | любая | Не требуется | |
| Средняя | >1,5 × –3 × ВГН | любая | Требуется назначать бортезомиб в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1,0 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом. |
| Тяжёлая | >3 × ВГН | любая |
ACT = аспартатаминотрансфераза.
ВГН = верхняя граница нормы.
Способ применения
Бортезомиб является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.
Приготовление раствора для внутривенного введения
Содержимое флакона растворяют в 0,9% растворе натрия хлорида в количестве: 2,5 мл — для дозировки 2,5 мг; 3 мл — для дозировки 3 мг; 3,5 мл — для дозировки 3,5 мг. Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения — 1,0 мг/мл.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят путём внутривенной болюсной инъекции продолжительностью 3-5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Приготовление раствора для подкожного введения
Содержимое флакона растворяют в 0,9% растворе натрия хлорида в количестве: 1,0 мл — для дозировки 2,5 мг; 1,2 мл — для дозировки 3 мг; 1,4 мл — для дозировки 3,5 мг.
Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения — 2,5 мг/мл.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, повреждённые области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения препарата можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на внутривенное введение препарата.
Примечание: После растворения препарата, готовый раствор можно хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 ч.
Побочное действие
Серьёзные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, лёгочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные лёгочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в том числе сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата. Информация о нежелательных реакциях в
таблице 6 основана на объединённых данных о 5476 пациентах, из которых 3996 принимали препарат в дозе 1,3 мг/м2.
Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьёзности.
|
Системно-органный класс |
Частота |
Нежелательные реакции |
|
Инфекции и инвазии |
Часто |
Опоясывающий герпес (в том числе диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония*, простой герпес*, грибковые инфекции* |
|
Нечасто |
Инфекция*, бактериальные, вирусные инфекции*, сепсис (в том числе септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит**, бактериемия (в том числе стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи*, инфекции уха*, стафилококковые инфекции, зубные инфекции* |
|
|
Редко |
Менингит (в том числе бактериальный). Эпштейн-Барр-вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром поствирусной усталости |
|
|
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы) |
Редко |
Злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, опухоль, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования* |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* |
|
Часто |
Лейкопения*, лимфопения* |
|
|
Нечасто |
Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия* |
|
|
Редко |
Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов неуточнённые, тромботическая микроангиопатия (в том числе тромбоцитопеническая пурпура)**, нарушения со стороны крови неуточнённые, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация |
|
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
Нечасто |
Отёк Квинке**, гиперчувствительность* |
|
Редко |
Анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III) |
|
|
Эндокринные нарушения |
Нечасто |
Синдром Иценко-Кушинга*, гипертиреоз*, нарушение секреции антидиуретического гормона |
|
Редко |
Гипотиреоз |
|
|
Нарушения метаболизма и питания |
Очень часто |
Снижение аппетита |
|
Часто |
Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, изменение концентрации глюкозы в крови*, гипокальциемия*, изменение активности ферментов* |
|
|
Нечасто |
Синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, изменение концентрации мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости |
|
|
Редко |
Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса*, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы B, дефицит витамина B12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя |
|
|
Психические нарушения |
Часто |
Расстройства и нарушения настроения*, тревожность*, расстройства и нарушения сна* |
|
Нечасто |
Изменения психического статуса*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбужденное состояние |
|
|
Редко |
Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо |
|
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Очень часто |
Нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* |
|
Часто |
Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. обморок), головокружение*, извращение вкуса*, вялость, головная боль* |
|
|
Нечасто |
Тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия*, нарушение равновесия*, потеря памяти (искл. деменцию)*, энцефалопатия*, синдром задней обратимой энцефалопатии**, нейротоксичность, судороги*, постгерпетическая невралгия, расстройство речи*, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы*, паросмия |
|
|
Редко |
Внутримозговое кровоизлияние*, внутричерепное кровоизлияние (в том числе субарахноидальное)*, отёк мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов*, паралич*, парез*, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства неуточнённые, расстройства движений, расстройства нервной системы неуточнённые, радикулит, слюнотечение, гипотония |
|
|
Нарушения со стороны органа зрения |
Часто |
Отёк глаз*, нарушения зрения*, конъюнктивит* |
|
Нечасто |
Кровоизлияние в глаз*, инфекции век*, халязион**, блефарит**, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз |
|
|
Редко |
Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в том числе век) неуточнённые, дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия**, различные степени нарушения зрения (до слепоты)*. |
|
|
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта |
Часто |
Вертиго* |
|
Нечасто |
Неполная глухота (в том числе звон в ушах)*, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха* |
|
|
Редко |
Кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха неуточнённое |
|
|
Нарушения со стороны сердца |
Нечасто |
Тампонада сердца**, кардиопульмонарный шок*, фибрилляция сердца (в том числе фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в том числе левого и правого |
|
желудочков)*, аритмия*, тахикардия*. ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в том числе экссудативный перикардит)*, кардиомиопатия*, желудочковая дисфункция*, брадикардия |
||
|
Редко |
Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые нарушения (в том числе кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца*, коронарная недостаточность, остановка синусового узла |
|
|
Часто |
Понижение артериального давления*, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления* |
|
|
Нечасто |
Инсульт**, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в том числе поверхностный), циркуляторный коллапс (в том числе гиповолемический шок), флебит, приливы*, гематома (в том числе периренальная)*, снижение периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (в том числе окулярная)* |
|
|
Редко |
Эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность |
|
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Часто |
Одышка*, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей*, кашель* |
|
Нечасто |
Лёгочная эмболия, плевральный выпот, отёк лёгких (в том числе острый), лёгочное альвеолярное кровоизлияние**, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь лёгких*, гипоксемия*, заложенность дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание |
|
|
Редко |
Дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, лёгочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз лёгких, нарушения со стороны бронхов*, гипокапния*, интерстициальное заболевание лёгких, инфильтрация лёгких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей |
|
|
Желудочно-кишечные нарушения |
Очень часто |
Тошнота*, рвота*, диарея*, запор |
|
Часто |
Кровотечение из ЖКТ (в том числе кровотечение слизистой оболочки)*, диспепсия, стоматит*, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки*, боли в области живота (в том числе желудочно-кишечная боль и боль в селезёнке)*, нарушения со стороны ротовой полости*, метеоризм |
|
|
Нечасто |
Панкреатит (в том числе хронический)*, рвота кровью, отёчность губ*, обструкция ЖКТ (в том числе кишечная непроходимость (включая непроходимость тонкого кишечника))*, дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из дёсен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в том числе псевдомембранозный колит)*, ишемический колит**, воспаление слизистой оболочки ЖКТ*, дисфагия, синдром раздражённого кишечника, нарушения со стороны ЖКТ неуточнённые, налёт на языке, нарушение моторики ЖКТ*, нарушения со стороны слюнных желёз* |
|
|
Редко |
Острый панкреатит, перитонит*, отёк языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального |
|
|
сфинктера, фекалома*, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта*, гипертрофия дёсен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке*, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула |
||
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
Часто |
Изменение активности печёночных ферментов* |
|
Нечасто |
Гепатотоксичность (в том числе печеночные нарушения), гепатит*, холестаз |
|
|
Редко |
Печёночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печёночное кровотечение, желчнокаменная болезнь |
|
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Часто |
Сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи |
|
Нечасто |
Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз**, синдром Стивенса-Джонсона**, дерматит*, изменение структуры волос*, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни**, угревая сыпь*, волдыри*, нарушение пигментации кожи* |
|
|
Редко |
Реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фото чувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей |
|
|
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани |
Очень часто |
Костно-мышечные боли* |
|
Часто |
Мышечные спазмы*, боли в конечностях, слабость мышц |
|
|
Нечасто |
Мышечные подёргивания, отёки суставов, артрит*, тугоподвижность суставов, миопатия*, ощущение тяжести |
|
|
Редко |
Рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани*, синовиальные кисты |
|
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Часто |
Нарушение функции почек* |
|
Нечасто |
Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, жалобы со стороны мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, нарушение мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакиурия |
|
|
Редко |
Раздражение мочевого пузыря |
|
|
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
Нечасто |
Вагинальные кровотечения, боль в гениталиях*, эректильная дисфункция |
|
Редко |
Нарушение функции яичек*, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы |
|
|
Врождённые, семейные и генетические нарушения |
Редко |
Аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз |
|
Общие нарушения и реакции в месте введения |
Очень часто |
Пирексия*, повышенная утомляемость, астения |
|
Часто |
Отеки (в том числе периферические), озноб, боль*, дискомфорт* |
|
|
Нечасто |
Ухудшение общего физического здоровья*, отек лица*, реакции в месте введения*, нарушения со стороны слизистых оболочек*, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения от применения катетера*, изменение чувства жажды*, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела*, боль в месте введения* |
|
|
Редко |
Смерть (в том числе внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения*, грыжа*, нарушение процессов заживления*, воспаление, флебит в месте введения*, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела |
|
|
Лабораторные и инструментальные данные |
Часто |
Понижение массы тела |
|
Нечасто |
Гипербилирубинемия*, изменение белковых показателей*, увеличение массы тела, изменение показателей крови*, повышение концентрации C-реактивного белка |
|
|
Редко |
Изменение содержания газов в крови*, изменения кардиограммы (в том числе увеличение зубца QT)*, изменение международного нормализованного отношения (МНО)*, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии*, изменения в анализе мочи* |
|
|
Травмы, интоксикации и осложнения процедур |
Нечасто |
Падения, контузии |
|
Редко |
Трансфузионные реакции, переломы*, ригидность*, травмы лица, травмы суставов*, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение* |
|
|
Хирургические и Медицинские процедуры |
Редко |
Активация макрофагов |
* сгруппировано более одного термина, согласно классификации MedRA
** нежелательные реакции, выявленные в пост-маркетинговом периоде
Пациенты с мантийноклеточной лимфомой, ранее не получавшие лечение
Профиль безопасности бортезомиба, изучавшийся у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которые применяли бортезомиб в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP) по сравнению с 242 пациентами, получавшими ритуксимаб, циклофросфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R-CHOP) в целом соответствует наблюдаемому у пациентов с множественной миеломой с основными отличиями, перечисленными ниже. Дополнительными нежелательными реакциями, которые были идентифицированы как связанные с применением комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вирусом гепатита B (<1%) и ишемия миокарда (1,3 %). Частота указанных нежелательных реакций была схожа в обеих группах, что указывает на то, что эти нежелательные реакции связаны не только с применением бортезомиба. Значимыми отличиями у пациентов с мантийноклеточной лимфомой по сравнению с пациентами в исследовании множественной миеломы были повышенная частота (на >5%) нежелательных реакций со стороны крови (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферическая сенсорная нейропатия, гипертензия, пирексия, пневмония, стоматит и нарушения со стороны волос. Нежелательные реакции, с частотой >1%, со схожей частотой или выше в группе VcR-CAP и с как минимум возможной или предполагаемой причинно-следственной связью с компонентами VcR -САР указаны ниже в таблице 7. Также включены нежелательные реакции, выявленные в группе VcR -САР, которые были расценены исследователями как имеющие возможную или предполагаемую причинно-следственную связь с препаратом бортезомиба на основании исторических данных исследований множественной миеломы.
Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьёзности.
|
Системно-органный класс |
Частота |
Нежелательные реакции |
|
Инфекции и инвазии |
Очень часто |
Пневмония* |
|
Часто |
Сепсис (в том числе септический шок)*, опоясывающий герпес (в том числе диссеминированный и офтальмогерпес), герпес-вирусная инфекция* бактериальные инфекции*, инфекции верхних и нижних дыхательных путей*, грибковые инфекции*, простой герпес* |
|
|
Нечасто |
Гепатит B, инфекция*, бронхопневмония |
|
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения* |
|
Нечасто |
Панцитопения* |
|
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
Часто |
Гиперчувствительность* |
|
Нечасто |
Анафилактические реакции |
|
|
Нарушения метаболизма и питания |
Очень часто |
Снижение аппетита |
|
Часто |
Гипокалиемия*, изменение концентрации глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости |
|
|
Нечасто |
Синдром лизиса опухоли |
|
|
Психические нарушения |
Часто |
Расстройства и нарушения сна* |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Очень часто |
Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* |
|
Часто |
Нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в том числе обморок), энцефалопатия*, периферическая сенсорно-моторная нейропатия, головокружение*, извращение вкуса*, автономная нейропатия |
|
|
Нечасто |
Дисбаланс вегетативной нервной системы |
|
|
Нарушения со стороны органа зрения |
Часто |
Нарушение зрения* |
|
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта |
Часто |
Слуховая дизестезия (в том числе шум в ушах)* |
|
Нечасто |
Вертиго*, снижение слуха (до глухоты) |
|
|
Нарушения со стороны сердца |
Часто |
Фибрилляция сердца (в том числе фибрилляция предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в том числе левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков* |
|
Нечасто |
Сердечно-сосудистые нарушения (в том числе кардиогенный шок) |
|
|
Нарушения со стороны сосудов |
Часто |
Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия |
|
Часто |
Одышка*, кашель*, икота |
|
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Нечасто |
Острый респираторный дистресс-синдром, лёгочная эмболия, пневмонит, лёгочная гипертензия, отёк лёгких (вкл. острый) |
|
Желудочно-кишечные нарушения |
Очень часто |
Симптомы тошноты и рвоты*, диарея*, стоматит*, запор |
|
Часто |
Желудочно-кишечное кровотечение (в том числе слизистой оболочки)*, вздутие живота, диспепсия, боль во рту и глотке*, гастрит*, язвы ротовой полости*, дискомфорт в области живота, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в том числе желудочно-кишечная боль и боль в селезёнке)*, нарушения в ротовой полости* |
|
|
Нечасто |
Колит (в том числе псевдомембранозный колит)* |
|
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
Часто |
Гепатотоксичность (в том числе печёночные нарушения) |
|
Нечасто |
Печёночная недостаточность |
|
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Очень часто |
Нарушения со стороны волос* |
|
Часто |
Зуд*, дерматит*, сыпь* |
|
|
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани |
Часто |
Спазмы мышц*, боль в мышцах*, боль в конечностях |
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Часто |
Инфекции мочевыводящих путей* |
|
Общие нарушения и реакции в месте введения |
Очень часто |
Пирексия*, усталость, астения |
|
Часто |
Отёк (в том числе периферический), озноб, реакции в месте введения*, общее недомогание* |
|
|
Лабораторные и инструментальные данные |
Часто |
Гипербилирубинемия*, изменение белковых показателей*, снижение массы тела, увеличение массы тела |
* Сгруппировано более одного термина, согласно классификации Med RA
Пациенты с рецидивирующей мантийноклеточной лимфомой
Показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и пирексия чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд — у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.
Описание отдельных нежелательных реакций
Реактивация инфекции вирусом Herpes zoster
Множественная миелома
У 26 % пациентов, принимавших бортезомиб совместно с мелфаланом и преднизоном была проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов, принимавших бортезомиб совместно с мелфаланом и преднизоном была 17% в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3% в случае, если была проведена противовирусная профилактика.
Мантийноклеточная лимфома
В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы у 137 из 240 пациентов (57%) в группе VcR-CAP была проведена противовирусная профилактика. Частота
развития инфекции Herpes zoster у пациентов в группе VcR-CAP была 10,7% в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3,6% в случае, если была проведена противовирусная профилактика.
Инфекция и реактивация вируса гепатита В
Мантийноклеточная лимфома
В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы инфекция вируса гепатита B с фатальным исходом наблюдалась в 0,8% случаев (n=2) у пациентов в группе R-CHOP и в 0,4% случаев (n=1) в группе VcR-CAP. Общая частота развития инфекции вируса гепатита B была схожа у пациентов в группе VcR-CAP и R-CHOP (0,8% и 1,2% соответственно).
Периферическая нейропатия при комбинированной терапии
Множественная миелома
Частота развития периферической нейропатии согласно исследованиям, где бортезомиб назначался в качестве индукционной терапии в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном и талидомидом (исследование MMY-3010). представлена в таблице ниже:
|
IFM-2005-01 |
MMY-3010 |
|||
|
ВДД (N=239) |
БД (N=239) |
ТД(N=126) |
БТД (N=130) |
|
|
Частота развития ПН (%) Все степени тяжести |
3 |
15 |
12 |
45 |
|
Степень тяжести ≥2 |
1 |
10 |
2 |
31 |
|
Степень тяжести ≥3 |
<1 |
5 |
0 |
5 |
|
Отмена терапии в связи с развитием ПН |
<1 |
2 |
1 |
5 |
ВДД — винкристин, доксорубицин, дексаметазон; БД — бортезомиб, дексаметазон; ТД — талидомид, дексаметазон; БТД — бортезомиб, талидомид, дексаметазон; ПН — периферическая нейропатия.
Примечание: «периферическая нейропатия» включает следующие термины: периферическая невропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.
Мантийноклеточная лимфома
Частота развития периферической нейропатии при применении комбинированных режимов в исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы, где бортезомиб применялся в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R-CAP), приведена в таблице ниже:
|
VcR-CAP (N=240) |
R-CHOP (N=242) |
|
|
Частота развития ПН (%) |
30 |
29 |
|
Все степени тяжести |
||
|
Степень тяжести ≥2 |
18 |
9 |
|
Степень тяжести ≥3 |
8 |
4 |
|
Отмена терапии в связи с развитием ПН |
2 |
< 1 |
ПН — периферическая нейропатия.
Примечание: «периферическая нейропатия» включает следующие термины: периферическая невропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия
Пожилые пациенты с мантийноклеточной лимфомой
В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы в группе VcR-CAP 42,9% пациентов были в возрасте от 65 до 74 лет и 10,4% пациентов в возрасте >75 лет. Хотя пациенты в возрасте >75 лет были менее толерантны и к режиму VcR-CAP, и к R-CHOP, частота развития серьёзных нежелательных реакций в группах VcR-CAP и R-CHOP была 68% и 42%, соответственно.
Значимые различия в профиле безопасности бортезомиба при применении подкожно и внутривенно в качестве монотерапии
В исследовании фазы III у пациентов, которые получали бортезомиб подкожно общая частота возникновения нежелательных реакций степени 3 или выше была на 13 % ниже, а частота отмены бортезомиба была на 5% ниже по сравнению с внутривенным путём введения. Общая частота возникновения диареи, желудочно-кишечной и брюшной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических невропатий была на 12%-15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Кроме того, частота развития периферических нейропатий степени 3 и выше была на 10% ниже, а частота прекращения терапии из-за периферических нейропатий — на 8% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения.
У шести процентов пациентов наблюдались реакции в месте введения при подкожном применении, в основном покраснение. Такие случаи разрешались в среднем в течение 6 дней, у двух пациентов потребовалось изменение дозы. У двух (1%) пациентов наблюдались тяжёлые реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.
Частота смерти при проведении терапии составила 5% в группе подкожного введения и 7% в группе внутривенного введения. Частота смерти от «прогрессирующего заболевания» составила 18% в группе подкожного введения и 9% в группе внутривенного введения.
Возобновление терапии у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой
В исследовании, где бортезомиб назначался 130 пациентам с рецидивирующей множественной миеломой, которые ранее имели хотя бы частичный ответ на бортезомиб — содержащий режим, наиболее частыми нежелательными реакциями всех степеней тяжести, наблюдавшимися как минимум у 25% пациентов, были: тромбоцитопения (55%), нейропатия (40%), анемия (37%), диарея (35%), запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и степени >3 наблюдалась у 40% и 8,5% пациентов, соответственно.
Передозировка
Передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у больных острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.
Специфический антидот к бортезомибу не известен. При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В исследованиях in vitro и исследованиях in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4.
Исходя из незначительного вклада изофермента CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%). у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику бортезомиба показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).
В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба, не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином — сильным индуктором изофермента CYP3A4 — на фармакокинетику бортезомиба показало снижение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») для бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять бортезомиб вместе с сильными индукторами CYP3A4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона — более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба. Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым. У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.
Особые указания
Лечение бортезомибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
При неумышленном введении бортезомиба интратекально были зафиксированы случаи смерти.
Бортезомиб показан только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Гематологическая токсичность
Терапия бортезомиба может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11 день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения числа тромбоцитов наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой. Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов <25000/мкл терапию бортезомибом следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы. При одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов < 30000/мкл, терапию препаратом следует приостановить. Сообщалось о случаях развития желудочно-кишечных и внутримозговых кровоизлияний при применении бортезомиба. При развитии указанных побочных эффектов следует рассмотреть проведение переливания крови и поддерживающей терапии.
Желудочно-кишечные нарушения
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.’ Сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто).
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Об очень редких случаях развития вирусной инфекции Джона Каннингема неизвестной этиологии, приводившей к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и к смерти, сообщалось у пациентов, принимающих бортезомиб. Пациенты с диагнозом ПМЛ получали иммуносупрессивную терапию до или одновременно с применением бортезомиба. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы бортезомиба. Пациентов необходимо наблюдать на регулярной основе на предмет возникновения или ухудшения неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ пациента необходимо направить к специалисту в области ПМЛ и предпринять соответствующие диагностические меры. Следует прекратить применение препарата в случае диагностирования ПМЛ.
Периферическая нейропатия
При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения бортезомибом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения бортезомиба. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатии при подкожном введении бортезомиба ниже, чем таковая при внутривенном введении.
В дополнение к периферической нейропатии, возможен вклад вегетативной нейропатии в некоторые нежелательные реакции, такие как постуральная гипотензия и тяжёлый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и её вкладе в указанные нежелательные реакции ограничена.
Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжёлой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии.
Ранний и регулярный мониторинг на наличие симптомов нейропатии с неврологической оценкой должен проводиться у пациентов, принимающих бортезомиб в комбинации с препаратами, способными вызывать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.
Судороги
У больных с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог.
При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.
Ортостатическая гипотензия
Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «лёгкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.
Сердечная недостаточность
При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.
Печёночная недостаточность
Описаны случаи возникновения острой печёночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печёночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене бортезомиба. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления терапии бортезомибом ограничены.
Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать бортезомиб в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печёночными ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней — тяжёлой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Синдром задней обратимой энцефалопатии
У пациентов, принимающих бортезомиб отмечался синдром задней обратимой энцефалопатии — редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии следует прекратить применение бортезомиба. Безопасность возобновления терапии после ранее выявленного синдрома задней обратимой энцефалопатии неизвестна.
Реактивация вируса Herpes zoster
Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию бортезомибом. У пациентов, получающих терапию бортезомибом мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4% соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.
Гепатит В
В случае совместного использования бортезомиба и ритуксимаба, у пациентов с риском развития инфекции гепатита B необходимо проводить соответствующий скрининг перед началом лечения. Носители вируса гепатита B и пациенты с гепатитом В в анамнезе должны тщательно наблюдаться на предмет клинических и лабораторных признаков активации вируса гепатита B во время комбинированной терапии ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть противовирусную профилактику. Необходимо обратиться к инструкции препарата ритуксимаб за более подробной информацией.
Нарушения функции легких
В редких случаях при применении бортезомиба наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания лёгких неизвестной этиологии, такие, как пневмонит, интерстициальная пневмония, лёгочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции лёгких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.
В клинических исследованиях. 2 пациента (из 2-х), получавшие высокие дозы цитарабина (2 г/м2 в день) путём непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и бортезомибом для рецидивирующей острой миелоидной лейкемии, умерли от острого респираторного дистресс-синдрома в начале курса терапии, и исследование было закончено. Таким образом, данная схема лечения с одновременным введением высоких доз цитарабина (2 г/м2 в день) путём непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется.
Синдром лизиса опухоли
Так как бортезомиб является цитотоксическим препаратом и может быстро разрушать злокачественные клетки, при его применении возможно развитие синдрома лизиса опухоли. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до начала терапии повышен риск развития синдрома лизиса опухоли. Следует тщательно наблюдать за такими пациентами и соблюдать соответствующие меры предосторожности.
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости — аллопуринол и защелачивание мочи.
При применении бортезомиба у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
В период лечения любого из половых партнёров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
При работе с бортезомибом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Реакции иммунокомплексного типа
Реакции иммунокомплексного типа, такие, как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью, пролиферативный гломерулонефрит были зарегистрированы нечасто. Следует прекратить применение бортезомиба при возникновении серьезных реакций.
Исследование ЭКГ
В клинических исследованиях наблюдались случаи удлинения интервала QT, причинно- следственная связь не установлена.
Почечная недостаточность
У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются проблемы с почками. За пациентами с нарушением функции почек необходимо тщательное наблюдение.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения бортезомибом головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 2,5 мг, 3 мг, 3,5 мг.
По 2,5 мг, 3 мг или по 3,5 мг бортезомиба во флакон прозрачного стекла I гидролитического класса, укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком, закрытый сверху пластиковой крышечкой или без крышечки.
По 1 флакону с препаратом вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Для стационаров: По 5 или 10 флаконов препарата вместе о соответствующим количеством инструкций по применению на пластиковый поддон или без поддона в коробку картонную с разделительными перегородками или без них.
Хранение
При температуре не выше 30 °C.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Jodas Expoim, Pvt. Ltd., Индия
Производитель
Джодас Экспоим Пвт. Лтд., Индия
Участок 55, Фаза-3, Биотек Парк, Каркапатла (Вилладж), Маркук (М), Сиддипет (Дистрикт) — 502 279, Телангана, Индия.
Владелец регистрационного удостоверения/ Организация, принимающая претензий потребителей
ООО «Джодас Экспоим», Россия.
140202, Московская обл., р-он Воскресенский, г. Воскресенск, ул. Московская, д. 45м, офис 4.
Телефон: (499) 503-01-92
E-mail: info@jodas.ru