Церварикс инструкция по применению официальная инструкция

вакцина рекомбинантная адсорбированная против вируса папилломы человека, содержащая адъювант AS04

Регистрационный номер: ЛСР-006423/08-110808

Лекарственная форма: суспензия для внутримышечного введения 0,5 мл -1 доза
Церварикс^® — вакцина против вируса папилломы человека, представляющая собой смесь вирусоподобных частиц рекомбинантных поверхностных белков ВПЧ типов 16 и 18, действие которых усилено с помощью адьювантной системы AS04.
L1 белки ВПЧ-16 и ВПЧ-18 получены с использованием рекомбинантных бакуловирусов ВПЧ-16 и ВПЧ-18 на культуре клеток Trichoplusia ni (Hi-5 Rix4446). AS04 состоит из алюминия гидроксида и З-О-дезацил-4′-монофосфориллипида А (МФЛ).

Состав

Одна доза вакцины (0,5 мл) содержит:
Активные компоненты: L1 протеин вируса папилломы человека типа 16 (ВПЧ-16L1) — 20 мкг; L1 протеин вируса папилломы человека типа 18 (ВПЧ-18L1) — 20 мкг.
Вспомогательные вещества: 3-0-дезацил-4′-монофосфориллипид А -50 мкг, алюминия гидроксид — 0,5 мг, натрия хлорид — 4,4 мг, натрия дигидрофосфата дигйдрат — 0,624 мг, вода для инъекций — до 0,5 мл.

Описание: Гомогенная непрозрачная суспензия белого цвета без посторонних включений, при отстаивании разделяющаяся на 2 слоя: верхний — прозрачная бесцветная жидкость; нижний — белый осадок

Фармакотерапевтическая группа: вакцина против вируса папилломы человека.

Код ATX: J07BM01

Иммунологические свойства

В соответствии с эпидемиологическими данными в большинстве случаев цервикальный рак вызван онкогенными вирусами папилломы человека. Вирусы папилломы человека 16 и 18 типов ответственны за возникновение более 70% случаев рака шейки матки, а также примерно 50% всех случаев развития цервикальных интраэпителиальных поражений по всему миру.

Клиническая эффективность

Эффективность Церварикса^® в отношении ВПЧ-16 и ВПЧ-18 и связанных с инфицированием последствий подтверждена клиническими исследованиями, включавшими 1113 лиц в возрасте 15-25 лет. Комбинированный анализ результатов исследования и последующего 4-летнего наблюдения показал:

*Нарушения, выявленные цитологически, включают: атипичные плоские клетки неясного значения (ASC-US), низкую степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (LSIL), высокую степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (HSIL) и наличие атипичных плоских клеток, при которых нельзя исключить HSIL (ASC-H).
** CIN1+ — интраэпителиальная цервйкальная неоплазия 1 степени и выше.
*** CIN2+ — интраэпителиальная цервикальная неоплазия 2 степени и выше

Вакцина обеспечивает перекрестную защиту у 40,6 % вакцинированных в отношении любых проявлений ВПЧ-инфекции, выявленных цитологически, вызванных другими онкогенными типами ВПЧ (95% CI: 14.9; 58.8).

Вакцина эффективна в отношении развития любых CIN2 поражений (вне зависимости от типа ДНК вируса ВПЧ) у 73.3% субъектов (95% CI: -1.0; 95.2).

Иммуногенность вакцины

Полный курс вакцинации (по схеме 0-1-6 месяцев) приводит к образованию специфических антител против ВПЧ-16 и ВПЧ-18, определявшихся у 100% вакцинированных через 18 месяцев после введения последней дозы вакцины в возрастных группах от 10 до 25 лет.

Максимальная выраженность иммунного ответа отмечалась сразу по завершении курса вакцинации (7^ой месяц). Антитела сохранялись на протяжении 4 лет последующего наблюдения после введения первой дозы.

Дополнительно доказана нейтрализующая способность вырабатываемых антител.

Все изначально серонегативные женщины, включая возрастную группу 46-55 лет, становились серопозитивными по завершению курса вакцинации (7^ой месяц), уровень антител на 7 месяце был как минимум в 3-4 раза выше, чем наблюдаемый в исследованиях по оценке эффективности на 18 месяце после вакцинации. Защитный уровень антител наблюдался через 18 месяцев и сохранялся на прежнем уровне в течение четырехлетнего периода наблюдения, без последующего снижения.

У женщин, изначально серопозитивных в отношении ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18, Церварикс^® вызывал выработку такого же уровня антител, как у исходно серонегативных женщин, при этом титр антител был значительно выше, чем вырабатываемый после перенесенной инфекции

Адъювантная система AS04 вызывает более длительный иммунный ответ, превосходящий таковой при использовании солей алюминия в качестве адъюванта. Титр антител при использовании AS04 был минимум вдвое выше в течение 4-х лет после введения первой дозы, а количество В-лимфоцитов памяти превосходило приблизительно вдвое на протяжении 2-х лет после введения первой дозы.

Показания к применению

Противопоказания к применению

Введение Церварикса^® должно быть отложено у лиц с острым лихорадочным состоянием, вызванным в том числе обострением хронических заболеваний.

Предостережения

Церварикс^® следует с осторожностью применять при тромбоцитопении или нарушениях свертывающей системы крови, поскольку во время внутримышечного введения возможно возникновение кровотечений.

В настоящее время нет данных о возможности подкожного введения Церварикса^® .

Маловероятно, что Церварикс^® может вызвать регрессию поражений, а также предотвратить прогрессирование заболевания, вызванного ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18, имевшегося до начала вакцинации, в связи с чем применение вакцины с этой целью не показано. Клинические данные свидетельствуют, что Церварикс^® безопасен и иммуногенен при назначении лицам, серопозитивным в отношении ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18 типов, у которых при цитологическом исследовании не обнаружены признаки интраэпителиального поражения или имеются только атипичные плоские клетки неясного значения (ASC-US).

Вакцинация не предотвращает инфицирование и заболевания, обусловленные некоторыми типами ВПЧ.

Вакцинация является методом первичной профилактики и не отменяет необходимость проведения регулярных обследований у врача (вторичной профилактики).

В связи с возможностью развития в редких случаях анафилактической реакции, привитые должны находиться под медицинским наблюдением в течение 30 минут, а процедурные кабинеты должны быть обеспечены средствами противошоковой терапии.

У пациентов с иммунодефицитными состояниями, например, при ВИЧ-инфекции, адекватный иммунный ответ может быть не достигнут.

Способ применения и дозы

Способ введения

Церварикс^® вводится внутримышечно, в область дельтовидной мышцы. Церварикс^® ни при каких обстоятельствах нельзя вводить внутривенно или внутрикожно.

Перед использованием вакцину необходимо визуально проверить на отсутствие посторонних частиц и хорошо встряхнуть шприц или флакон, чтобы получить непрозрачную суспензию беловатого цвета. Если вакцина не соответствует приведенному описанию или содержит посторонние частицы, ее следует уничтожить.

Схемы вакцинации

Рекомендуемая разовая доза для девочек старше 10 лет и женщин составляет 0,5 мл.
Схема первичной иммунизации включает введение трех доз вакцины. Оптимальной схемой является: 0-1-6 месяцев.
Необходимость ревакцинации к настоящему времени не установлена.

Побочное действие

В контролируемых исследованиях вакцины Церварикс^® наиболее часто регистрировалась боль в месте инъекции.

Нежелательные реакции, приведенные ниже, сгруппированы по системам органов и частоте встречаемости: очень часто >10%, часто от ≥1% до ≤ 10%, иногда от >0.1% до <_1%, редко от ≥0.01 % до <0.1%, очень редко, включая отдельные сообщения <0.01 %.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, иногда головокружение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота, диарея, боли в области живота.

Со стороны кожи и ее придатков: часто — зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — миалгия, часто — артралгия, редко — мышечная слабость.

Инфекционные осложнения: иногда — инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны организма в целом и связанные с местом введения: очень часто — чувство усталости, местные реакции, включающие боль, покраснение, припухлость; часто — лихорадка (>38°С); иногда — прочие реакции в месте введения, включающие уплотнение, снижение местной чувствительности, зуд.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и прочие виды взаимодействий

Данные о взаимодействии Церварикса^® с другими вакцинами при их одновременном применении отсутствуют.

В ходе клинических исследований было установлено, что примерно 60% женщин, получавших вакцину Церварикс^® , применяли пероральные контрацептивы (ПОК). Данные об отрицательном влиянии ПОК на эффективность вакцины Церварикс^® отсутствуют.

Предполагается, что у пациентов, получающих иммунодепрессанты, адекватный иммунный ответ может быть не достигнут.

Передозировка

До настоящего времени о случаях передозировки не сообщалось.

Применение при беременности и лактации

Контролируемых исследований по применению вакцины Церварикс^® во время беременности и в период кормления грудью не проводилось. В эксперименте не было получено Данных о возможном негативном влиянии вакцины на формирование плода или постнатальное развитие. Тем не менее, вакцинацию Цервариксом во время беременности рекомендуется отложить и проводить ее после родов.

Исследования на животных показали, что возможно выделение антител к антигенам вакцины с молоком.

Влияние на способности к концентрации внимания

Специальных исследований о влиянии вакцины на способности к управлению автомобилем или работе с механизмами не проводилось. Однако, следует учитывать клиническое состояние пациенток и профиль нежелательных реакций.

Форма выпуска

По 0,5 мл во флакон из нейтрального стекла типа I (ЕФ), укупоренный пробкой из синтетической бутиловой резины (ЕФ) и алюминиевым колпачком под обкатку, снабженным защитной пластиковой крышечкой. По 1, 5 или 10 флаконов в блистер из полиэтилена высокой плотности. По 1 (1 или 10 флаконов), 2 (по 5 флаконов) или 10 блистеров (по 10 флаконов) или 100 флаконов в пачку картонную с инструкциями по 0,5 мл в шприц из нейтрального стекла типа I (ЕФ), снабженный защитным колпачком. Каждый шприц может поставляться без иглы или в комплекте с одной или двумя иглами в пластиковых контейнерах. Канюли игл закрыты колпачком из полиэтилена.

По 1, 5 или 10 шприцев в блистере из полиэтилена высокой плотности. По 1 (1 или 10 шприцев), 2 (по 5 шприцев) блистеров в пачку картонную с инструкцией по применению. Или по 10 шприцев с инструкцией по применению в пачке картонной со встроенным картонным лотком с защитной перфорацией от несанкционированного вскрытия.

По 1, 10 блистеров со шприцами в пачку картонную с соответствующим количеством инструкций по применению.

Условия транспортирования

При температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °С.
Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Упаковка, содержащая один шприц или флакон — по рецепту врача.
Упаковка, содержащая 10 или 100 шприцев или флаконов — для лечебно-профилактических учреждений.

Название и адрес производителя:

ГлаксоСмитКляйн Байолоджикалз С.А., Бельгия/GlaxoSmithKline Biologicals S.A., Belgium
89, Рю дель Институт 1330, Риксенсарт, Бельгия/89, Rue de lInstitut, 1330 Rixensart, Belgium
Рекламации на качество препарата и развитие поствакцинальных осложнений направлять в адрес Национального органа контроля МИБП, ФГУН ГИСК им. Л.А. Тарасевича Роспотребнадзора: 119002, Москва, пер. Сивцев-Вражек, 41;
и в адрес компании ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг»:
121614, Москва, ул. Крылатская, 17, корп. 3, 5 этаж;

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав и форма выпускa

Описание лекарственной формы

Суспензия гомогенная, непрозрачная, белого цвета, без посторонних включений, при отстаивании разделяющаяся на 2 слоя: верхний  — прозрачная бесцветная жидкость, нижний — белый осадок.

Фармакодинамика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

До настоящего времени о случаях передозировки не сообщалось.

Особые указания

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Описание проверено

• Крылов Юрий Федорович
  (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  
  Опыт работы: более 34 лет

Церварикс^™ — вакцина против вируса папилломы человека, представляющая собой смесь вирусоподобных частиц рекомбинантных поверхностных белков ВПЧ типов 16 и 18, действие которых усилено с помощью адьювантной системы AS04.

L1 белки ВПЧ-16 и ВПЧ-18 получены с использованием рекомбинантных бакуловирусов ВПЧ-16 и ВПЧ-18 на культуре клеток Trichoplusia ni (Hi-5 Rix4446). AS04 состоит из алюминия гидроксида и 3-О-дезацил-4’-монофосфориллипида А (МФЛ).

Механизм действия

Церварикс^™ представляет собой адъювантную неинфекционную рекомбинантную вакцину, произведенную на основе высокоочищенных вирусоподобных частиц основного L1 белка оболочки вирусов папилломы человека онкогенных типов 16 и 18. Т.к. вирусоподобные частицы не содержат вирусной ДНК, они не могут инфицировать клетки, вызывать или воспроизводить заболевание. Исследования на животных продемонстрировали, что эффективность L1 ВПЧ вакцин в значительной степени обусловлена развитием гуморального иммунного ответа.

Считается, что вирусы папилломы человека 16 и 18 типов ответственны за возникновение около 70% случаев рака шейки матки и 70% случаев вызванной ВПЧ интраэпителиальной неоплазии вульвы и влагалища высокой степени. Другие онкогенные типы ВПЧ также могут вызывать рак шейки матки (около 30%). ВПЧ 45, -31 и -33 являются тремя наиболее частыми невакцинными типами ВПЧ, которые обнаруживаются в плоскоклеточной карциноме шейки матки (12.1%) и аденокарциноме (8.5 %).

Термин «предраковые генитальные поражения», использующийся в разделе «Показания», означает интраэпителиальную неоплазию шейки матки высокой степени (CIN2/3), интраэпителиальную неоплазию вульвы высокой степени (VIN2/3) и интраэпителиальную неоплазию влагалища высокой степени (VaIN2/3).

Клинические исследования

Клиническая эффективность у женщин в возрасте 15-25 лет

Эффективность вакцины Церварикс^™ была оценена в двух контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях фазы II и III, включавших 19 778 женщин в возрасте 15-25 лет.

Исследование фазы II (исследование 001/007) включало только женщин, которые отвечали следующим критериям:

— отсутствие ДНК онкогенных типов ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68;

— серонегативность к ВПЧ-16 и ВПЧ-18;

— цитологические показатели в норме.

Основным показателем эффективности являлся случай инфицирования ВПЧ-16 и (или) ВПЧ-18. В качестве дополнительного показателя эффективности оценивалась инфекция, персистирующая в течение 12 месяцев.

Исследование фазы III (исследование 008) включало женщин без предварительного определения наличия инфекции ВПЧ, т.е. независимо от исходной цитологии, а также серологического и ДНК-статуса по отношению к ВПЧ на момент включения в исследование.

Основным показателем эффективности была CIN2 +, связанная с ВПЧ-16 и (или) ВПЧ-18 (ВПЧ-16/18). CIN2/3- и аденокарцинома шейки матки in situ (AIS) были использованы в клинических исследованиях как суррогатные маркеры рака шейки матки.

Дополнительные показатели эффективности включали инфекцию, персистирующую в течение 6 и 12 месяцев.

Инфекция, персистирующая в течение не менее 6 месяцев, также является суррогатным маркером рака шейки матки.

Профилактическая эффективность в отношении инфекции ВПЧ-16/18 у популяции, ранее неинфицированной онкогенными типами ВПЧ

В ходе исследования 001 были вакцинированы 1113 женщин, эффективность вакцины оценивалась в течение 27 месяцев. Часть женщин (N=776), вакцинированных в ходе исследования 001, наблюдались в исследовании 007 в течение 6.4 лет (приблизительно 77 месяцев) после получения первой дозы (средний период последующего наблюдения – 5.9 лет). В контрольной группе было выявлено пять случаев инфекции ВПЧ-16/18 (4 ВПЧ-16; 1 ВПЧ-18), персистирующей в течение 12 месяцев, и один случай ВПЧ-16 в вакцинированной группе исследования 001. В исследовании 007 эффективность вакцины Церварикс^™ в отношении инфекции ВПЧ-16/18, персистирующей в течение 12 месяцев, составила 100% (доверительный интервал 95%: 80,5; 100). Наблюдалось шестнадцать случаев персистирующей инфекции ВПЧ-16 и пять случаев персистирующей инфекции ВПЧ-18, все в контрольной группе.

В исследовании HPV-023 лица из бразильской когорты (N=437) исследования 001/007 наблюдались в течение в среднем 8.9 лет (стандартное отклонение 0.4 года) после получения первой дозы. После завершения исследования не наблюдалось случаев инфекции или гистопатологических изменений, связанных с ВПЧ-16 или ВПЧ-18 в вакцинированной группе исследования HPV-023. В группе плацебо наблюдалось 4 случая инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и 1 случай инфекции, персистирующей в течение 12 месяцев. Исследование не было направлено на демонстрацию разницы между вакцинированной группой и группой плацебо в отношении данных показателей эффективности.

Профилактическая эффективность против ВПЧ-16/18 у женщин, ранее неинфицированных ВПЧ-16 и (или) ВПЧ-18

В исследовании HPV-008 первичный анализ эффективности выполнялся у когорты согласно протоколу (КСП: женщины, получившие 3 дозы вакцины, с отрицательной серологией и ДНК в месяце 0 и отрицательным результатом по ДНК для типов ВПЧ, рассматриваемых в ходе анализа, в месяце 6). Данная когорта включала женщин с нормальной цитологией или изменениями низкой степени на момент включения в исследование и исключала женщин с цитологическими изменениями высокой степени (0.5% общей популяции). Отсчет случаев для КСП начался со дня 1 после получения третьей дозы вакцины.

В целом, 74% женщин, включенных в исследование, были ранее не инфицированы ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (т.е. были серонегативны и ДНК-негативны).

В исследовании HPV-008 были проведены два анализа: событийный анализ, выполняемый в когорте КСП, когда выявлено не менее 36 случаев CIN2+, связанных с ВПЧ-16/18, и анализ в конце исследования.

Эффективность вакцины по основному показателю эффективности CIN2+ в конце исследования представлена в Таблице 1. В дополнительном анализе оценивалась эффективность вакцины Церварикс^™ против CIN3+, связанной с ВПЧ-16/18.

Таблица 1: Эффективность вакцины против поражений шейки матки высокой степени, связанных с ВПЧ-16/18 (КСП)

N = количество женщин в каждой группе.

n = количество случаев.

⁽¹⁾ КСП: включает женщин, получивших 3 дозы вакцины, серонегативных и ДНК-негативных в месяце 0 и ДНК-негативных к соответствующим типам ВПЧ (ВПЧ-16 или ВПЧ-18) в месяце 6.

⁽²⁾ Включая 4 случая CIN2+ и 2 случая CIN3+, где были установлены поражения другого онкогенного типа ВПЧ, совместно с поражениями ВПЧ-16 или ВПЧ-18. Эти случаи исключались из анализа оценки типа ВПЧ (см. ниже).

⁽³⁾ Средний период наблюдения – 40 месяцев после дозы 3.

В событийном анализе эффективность составила 92.9% (ДИ 96.1%: 79.9; 98.3) против CIN2+ и 80% (ДИ 96.1%: 0.3; 98.1) против CIN3+. Помимо этого, отдельно была продемонстрирована статистически значимая эффективность вакцины против CIN2+, связанной с ВПЧ-16 и ВПЧ-18.

Дальнейший анализ случаев нескольких типов ВПЧ включал типы ВПЧ, определенные с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) хотя бы в одном из двух предоставленных образцов цитологии, в дополнение к типам, выявленным в поражении, c целью определения типа (типов) ВПЧ, вызвавших поражение (выделение типа ВПЧ). Данный post-hoc анализ исключал случаи (в вакцинированной и контрольной группах), которые не считались причинно связанными с инфекциями ВПЧ-16 или ВПЧ-18, приобретенными во время исследований.

На основании post-hoc анализа выявления типа ВПЧ, в результате анализа, проведенного в конце исследования, был установлен 1 случай CIN2+ в вакцинированной группе по сравнению с 92 случаями в контрольной группе (эффективность 98.9% (ДИ 95%: 93.8; 100)), а также отсутствие случаев CIN3+ в вакцинированной группе и 22 случая в контрольной группе (эффективность 100% (ДИ 95%: 81.8; 100)).

Событийный анализ показал эффективность вакцины в когорте КСП против CIN1, связанной с ВПЧ 16/18, равную 94.1% (ДИ 96.1%: 83.4; 98.5). Эффективность вакцины в когорте КСП против CIN1+, связанной с ВПЧ 16/18, составила 91.7% (ДИ 96.1%: 82.4; 96.7). Согласно анализу, проведенному в конце исследования, эффективность вакцины в когорте КСП против CIN1, связанной с ВПЧ 16/18, составила 92.8% (ДИ 95%: 87.1; 96.4).

Анализ в конце исследования выявил 2 случая VIN2+ или VaIN2+, связанных с ВПЧ-16 или ВПЧ-18, в группе вакцинации и 7 случаев в контрольной группе в когорте КСП. Исследование не было нацелено на выявление различий для данного показателя между контрольной группой и группой вакцинации.

Эффективность вакцины по вирусологическим показателям (инфекция, персистирующая в течение 6 и 12 месяцев), связанным с ВПЧ-16/18, в когорте КСП в конце исследования, приведена в Таблице 2.

Таблица 2: Эффективность вакцины по вирусологическим показателям, связанным с ВПЧ-16/18 (КСП)

N = количество женщин в каждой группе.

n = количество случаев.

⁽¹⁾ КСП: включает женщин, получивших 3 дозы вакцины, серонегативных и ДНК-негативных в месяце 0 и ДНК-негативных к соответствующим типам ВПЧ (ВПЧ-16 или ВПЧ-18) в месяце 6.

⁽²⁾ Средний период наблюдения – 40 месяцев после дозы 3.

Эффективность в событийном анализе составила 94.3% (ДИ 96.1%: 91.5; 96.3) в отношении инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и 91.4% (ДИ 96.1%: 89.4; 95.4) в отношении инфекции, персистирующей в течение 12 месяцев.

Эффективность в отношении ВПЧ-16/18 у женщин с инфекцией ВПЧ-16 или ВПЧ-18 на момент включения в исследование

Нет свидетельств защиты от заболеваний, вызванных типами ВПЧ, к которым женщины на момент включения в исследование были ДНК ВПЧ-серопозитивными. Однако лица, уже инфицированные (ДНК ВПЧ-положительные) одним из вакцинных типов ВПЧ до вакцинации, были защищены от клинических заболеваний, вызываемых другим типом ВПЧ вакцины.

Эффективность против ВПЧ типа 16 и 18 у женщин, уже имевших или не имевших инфекцию или заболевание

Общая когорта вакцинированных (ОКВ) включала всех субъектов, получивших не менее одной дозы вакцины, независимо от статуса ДНК ВПЧ, цитологии и серологического статуса на этапе включения. Эта когорта включала женщин, ранее и (или) в данный момент имевших или не имевших инфекцию ВПЧ. Отсчет случаев для ОКВ начался со дня 1 после получения первой дозы.

В ОКВ показатели эффективности ниже, поскольку эта когорта включает женщин с имевшимися инфекциями/поражениями, на которые не распространяется действие вакцины Церварикс^™.

ОКВ приблизительно соответствует общей популяции женщин в возрасте 15-25 лет.

Эффективность вакцины против поражений шейки матки тяжелой степени, связанных с ВПЧ-16/18, в ОКВ в конце исследования, приведена в Таблице 3.

Таблица 3: Эффективность вакцины против поражений шейки матки тяжёлой степени, связанных с ВПЧ-16/18 (ОКВ)

N = количество женщин в каждой группе.

n = количество случаев.

⁽¹⁾ ОКВ: включает всех вакцинированных женщин (получивших не менее одной дозы вакцины), независимо от статуса ДНК ВПЧ, цитологии и серологического статуса на этапе включения. Эта когорта включает женщин с имеющимися инфекциями/заболеваниями.

⁽²⁾ Средний период наблюдения – 44 месяца после дозы 1.

Эффективность вакцины по вирусологическим показателям (инфекции, персистирующие в течение 6 и 12 месяцев), связанным с ВПЧ-16/18, в ОКВ в конце исследования, приведена в Таблице 4.

Таблица 4: Эффективность вакцины по вирусологическим показателям, связанным с ВПЧ-16/18 (ОКВ)

N = количество женщин в каждой группе.

n = количество случаев.

⁽¹⁾ ОКВ: включает всех вакцинированных женщин (получивших не менее одной дозы вакцины), независимо от статуса ДНК ВПЧ, цитологии и серологического статуса на этапе включения.

⁽²⁾ Средний период наблюдения – 44 месяца после дозы 1.

Общее влияние вакцины на тяжесть заболеваний шейки матки, вызванных ВПЧ

В ходе исследования HPV-008 сравнивалась частота возникновения поражений шейки матки тяжелой степени в группах, получавших плацебо и вакцину, независимо от типа ДНК ВПЧ в поражениях. В когортах ОКВ и ОКВ-naive (ранее неинфицированных) эффективность вакцины была продемонстрирована в конце исследования в отношении поражений шейки матки тяжелой степени (Таблица 5).

Когорта ОКВ-naive включала женщин с нормальными показателями цитологии, ДНК ВПЧ-негативных по 14 онкогенным типам ВПЧ и серонегативных к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 на этапе включения.

Таблица 5: Эффективность вакцины против поражений шейки матки тяжелой степени, независимо от типа ДНК ВПЧ

N = количество женщин в каждой группе

⁽¹⁾ ОКВ-naive: включает всех вакцинированных женщин (получивших не менее одной дозы вакцины) с нормальными показателями цитологии, ДНК ВПЧ-негативных по 14 онкогенным типам ВПЧ и серонегативных к ВПЧ-16 и -18 на этапе включения.

⁽²⁾ ОКВ: включает всех вакцинированных субъектов (получивших не менее одной дозы вакцины), независимо от статуса ДНК ВПЧ, цитологии и серологического статуса на этапе включения.

⁽³⁾ Средний период наблюдения – 44 месяца после дозы 1.

Как показал анализ в конце исследования, вакцина Церварикс^™ сокращает количество процедур, направленных на лечение шейки матки (включая петлевую электроконизацию шейки матки, криоконизацию шейки матки и лазерные процедуры) на 70.2% (ДИ 95%: 57.8; 79.3) в когорте ОКВ-naive и на 33.2% (ДИ 95%: 20.8; 43.7) в ОКВ.

Перекрестная эффективность

Перекрестная эффективность вакцины Церварикс^™ в отношении гистопатологических и вирусологических показателей (персистирующая инфекция) была оценена в исследовании HPV-008 для 12 невакцинных онкогенных типов ВПЧ. Исследование не было направлено на оценку эффективности против заболеваний, вызванных отдельными типами ВПЧ. Анализ по основным показателям эффективности был затруднен в связи с наличием нескольких сопутствующих инфекций в поражениях CIN2+. В отличие от гистопатологических показателей эффективности, вирусологические показатели эффективности менее искажены наличием нескольких инфекций.

ВПЧ-31, 33 и 45 показали устойчивую перекрёстную защиту против инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и CIN2+ во всех когортах.

Эффективность вакцины, оцененная в конце исследований, в отношении инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и CIN2+, связанной с отдельными невакцинными онкогенными типами ВПЧ, представлена в Таблице 6 (когорта КСП).

Таблица 6: Эффективность вакцины для невакцинных онкогенных типов ВПЧ

N = количество случаев

⁽¹⁾ КСП: включает женщин, получивших 3 дозы вакцины, ДНК-негативных к соответствующему типу ВПЧ в месяце 0 и месяце 6.

Были рассчитаны пределы доверительного интервала в отношении эффективности вакцины. В случае включения нулевого значения, т.е. когда нижний предел ДИ <0, эффективность не считается статистически значимой.

Эффективность против CIN3 была продемонстрирована только для ВПЧ-31, и не было свидетельств защиты против аденокарциномы in situ для каких-либо типов ВПЧ.

Клиническая эффективность у женщин в возрасте 26 лет и старше

Эффективность вакцины Церварикс^™ была оценена в ходе двойного слепого рандомизированного клинического исследования фазы III (HPV-015), включавшего 5777 женщин в возрасте 26 лет и старше. Исследования проводились в Северной Америке, Южной Америке, Азии, Тихоокеанском регионе и Европе и допускали участие женщин, имевших в анамнезе инфекцию/заболевание ВПЧ. Промежуточный анализ был проведен после осмотра всех участниц исследования на 48-м месяце.

Основной анализ эффективности был проведен в когортах КСП для оценки эффективности и ОКВ.

Эффективность вакцины против инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, вызванной ВПЧ-16/18 (соответствующий суррогатный маркер для рака шейки матки) приведена в нижеследующей таблице.

Таблица 7: Эффективность вакцины против инфекции, вызванной ВПЧ 16/18, персистирующей в течение 6 месяцев, в когортах КСП и ОКВ

N = количество женщин в каждой группе.

n = количество женщин с не менее чем одним случаем заболевания в каждой группе.

6M PI = инфекция, персистирующая в течение 6 месяцев.

ДИ = доверительный интервал.

⁽¹⁾ Женщины, получившие 3 дозы вакцины, ДНК-негативные и серонегативные в месяце 0, ДНК-негативные для соответствующего типа ВПЧ (ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18) в месяце 6.

⁽²⁾ Не менее одной дозы вакцины, независимо от ДНК ВПЧ и серологического статуса в месяце 0. Включает 15% субъектов с имевшейся инфекцией/заболеванием ВПЧ.

Эффективность вакцины против инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, составила 79.1% (ДИ 97.7% [27.6; 95.9]) для ВПЧ-31 и 76.9% (ДИ 97.7% [18.5; 95.6]) для ВПЧ-45 в когорте КСП (3 дозы вакцины, отрицательный результат по ДНК в месяце 0 и 6 для соответствующего типа ВПЧ).

Эффективность вакцины против инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, составила 23.2% (ДИ 97.7% [-23.3; 52.5]) для ВПЧ-31 и 67.7% (ДИ 97.7% [35.9; 84.9]) для ВПЧ-45 в когорте ОКВ.

Иммуногенность

Иммунная реакция на вакцину Церварикс^™ после курса первичной вакцинации

Для вакцин ВПЧ не был установлен минимальный уровень антител, необходимый для защиты от CIN степени 2 или 3, или для защиты против персистирующих инфекций, связанных с вакцинными типами ВПЧ.

Реакция антител на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 была оценена с помощью типоспецифического прямого иммуноферментного анализа (ИФА). Полученный результат соответствовал результату анализа нейтрализации на основе химерного вируса (PBNA).

Иммуногенность, индуцированная тремя дозами вакцины Церварикс^™, была оценена у 5465 женщин в возрасте с 9 до 55 лет.

По данным клинических исследований, более чем у 99% изначально серонегативных женщин состоялась сероконверсия к обоим типам ВПЧ 16 и 18 через месяц после введения третьей дозы. Индуцированные вакциной средние геометрические значения титров IgG (GMT) намного превышали титры, наблюдаемые у женщин, ранее инфицированных, но вылечивших инфекцию ВПЧ (естественная инфекция). У изначально серопозитивных и серонегативных женщин после вакцинации наблюдались одинаковые титры.

Устойчивость иммунной реакции на вакцину Церварикс^™

Исследование 001/007, включавшее женщин в возрасте от 15 до 25 лет на момент вакцинации, оценивало иммунную реакцию на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 в течение 76 месяцев после введения первой дозы вакцины. В ходе исследования 023 (подгруппа исследования 001/007) оценка иммунной реакции продолжалась в течение 113 месяцев. По 92 субъектам в вакцинированной группе имелись данные об иммуногенности за интервал [M107-M113] после первой дозы вакцины со средним периодом наблюдения 8.9 лет. Среди этих женщин 100% (ДИ 95%: 96.1; 100) были серопозитивны к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 по анализу ИФА. Индуцированные вакциной средние геометрические значения титров IgG для ВПЧ-16 и ВПЧ-18 достигли наивысшего показателя на 7-м месяце, а затем снизились и стабилизировались на 18-м месяце до интервала [M107-M113], при этом средние геометрические значения титров по ИФА для ВПЧ-16 и ВПЧ-18 все еще превышали средние геометрические значения титров по ИФА, наблюдаемые у женщин, вылечивших естественную инфекцию ВПЧ, в 10 и более раз.

В исследовании 008 иммуногенность в течение периода до месяца 48 соответствовала иммунному ответу, полученному в исследовании 001. Похожий кинетический профиль наблюдался с нейтрализующими антителами.

В другом клиническом исследовании (исследование 014), включавшем женщин в возрасте 15-55 лет, у всех женщин произошла сероконверсия к обоим типам ВПЧ 16 и 18 после третьей дозы (на 7-м месяце). Однако средние геометрические значения титров были ниже у женщин старше 25 лет. Тем не менее, все субъекты были серопозитивны к обоим типам в течение всей фазы наблюдения (до 18-го месяца), сохраняя уровень антител, в несколько раз превышавший уровень, зарегистрированный после лечения естественной инфекции.

Свидетельство анамнестической реакции (иммунная память)

В исследовании 024 (подгруппа исследования 001/007) 65 субъектам была введена пробная доза вакцины Церварикс^™ в среднем через 6.8 лет после введения первой дозы вакцины. Анамнестический ответ на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (по ИФА) наблюдался через одну неделю и через один месяц после введения пробной дозы, средние геометрические значения титров через месяц после введения превышали значения, зарегистрированные через месяц после проведения первичной вакцинации, состоящей из 3 доз.

Оценка эффективности вакцины Церварикс^™ у подростков на основе эффективности у молодых женщин

Как показал совокупный анализ, у 99.7% и 100% девочек в возрасте 9 лет состоялась сероконверсия к типам ВПЧ 16 и 18 после третьей дозы (на 7-м месяце) соответственно со средними геометрическими значениями титров не менее чем в 1.4 и 2.4 раз превышающими значения, полученные у подростков и женщин в возрасте 10-14 лет и 15-25 лет соответственно.

В двух клинических исследованиях у девочек и подростков в возрасте 10-14 лет у всех лиц состоялась сероконверсия к типам ВПЧ 16 и 18 после третьей дозы (на 7-м месяце) со средними геометрическими значениями титров в 2 и более раз превышающими значения, полученные у женщин в возрасте 15-25 лет.

В клинических исследованиях, проведенных у девочек в возрасте 9-14 лет и получивших 2-дозовую схему вакцинации (0, 6 месяцев или 0, 12 месяцев) и у молодых женщин в возрасте 15-25 лет, получивших стандартную 3-дозовую схему вакцинации (0, 1 и 6 месяцев), все участницы исследования имели сероконверсию к типам ВПЧ 16 и 18 через месяц после введения второй дозы вакцины. Иммунный ответ у девочек 9-14 лет после 2-й дозы не отличался от ответа женщин в возрасте 15-25 лет после 3-й дозы.

На основании этих данных иммуногенности сделан вывод об эффективности вакцины Церварикс^™ у девочек в возрасте 9-14 лет.

Иммуногенность у женщин в возрасте 26 лет и старше

В исследовании фазы III (HPV-015), включавшем женщин в возрасте 26 лет и старше, на 48-м месяце, т.е. через 42 месяца после завершения всего курса вакцинации, 100% и 99.4% изначально серонегативных женщин остались серопозитивными по анти-ВПЧ-16 и анти-ВПЧ-18 антителам соответственно. Все изначально серопозитивные женщины остались серопозитивными по анти-ВПЧ-16 и анти-ВПЧ-18 антителам. Титры антител достигли наивысшего уровня на 7-м месяце, затем постепенно снижались до 18-го месяца и оставались на стабильном уровне до 48-го месяца.

Иммуногенность у ВИЧ-инфицированных женщин

В исследовании HPV-020, проведенном в Южной Африке, Церварикс^™ получали 22 ВИЧ-неинфицированные женщины и 42 ВИЧ-инфицированные женщины (клиническая стадия 1 по классификации ВОЗ; когорта ATP для иммуногенности). Все участницы были серопозитивными в анализе ELISA к ВПЧ 16 и 18 типов через 1 месяц после получения третьей дозы вакцины (на 7-м месяце), и серопозитивность к типам ВПЧ 16 и 18 поддерживалась до 12-го месяца. Средние геометрические значения титров выглядели более низкими в группе ВИЧ-инфицированных женщин без превышения 95% доверительного интервала; клиническая значимость данного наблюдения неизвестна. Функциональные антитела не определялись. Отсутствует информация о защите против персистирующей инфекции и предраковых поражений среди ВИЧ-инфицированных женщин.

Вакцины для профилактики вирусных инфекций. Вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека. Код ATX: J07BM02.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Церварикс™ представляет собой адъювантную неинфекционную рекомбинантную вакцину, произведенную на основе высокоочищенных вирусоподобных частиц основного L1 белка оболочки вирусов папилломы человека онкогенных типов 16 и 18. Так как вирусоподобные частицы не содержат вирусной ДНК, они не могут инфицировать клетки, вызывать или воспроизводить заболевание. Исследования на животных продемонстрировали, что эффективность L1 ВПЧ вакцин в значительной степени обусловлена развитием гуморального иммунного ответа.

Считается, что вирусы папилломы человека 16 и 18 типов ответственны за возникновение около 70 % случаев рака шейки матки, 90% случаев рака анального канала, 70% случаев вызванной ВПЧ интраэпителиальной неоплазии вульвы и влагалища высокой степени и 78% случаев вызванной ВПЧ интраэпителиальной неоплазии анального канала (AIN 2/3) высокой степени.

Другие онкогенные типы ВПЧ также могут вызывать аногенитальный рак (около 30%). ВПЧ 45, -31 и -33 являются тремя наиболее частыми невакцинными типами ВПЧ, которые обнаруживаются в плоскоклеточной карциноме шейки матки (12,1%) и аденокарциноме (8,5 %).

Термин «предраковые аногенитальные поражения», использующийся в разделе «Показания», означает интраэпителиальную неоплазию шейки матки высокой степени (CIN2/3), интраэпителиальную неоплазию вульвы высокой степени (VIN2/3), интраэпителиальную неоплазию влагалища высокой степени (ValN2/3) и интраэпителиальную неоплазию анального канала высокой степени (AIN 2/3)

Клинические исследования

Клиническая эффективность у женщин в возрасте 15-25 лет

Эффективность вакцины Церварикс™ была оценена в двух контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях фазы II и III, включавших 19 778 женщин в возрасте 15-25 лет.

Исследование фазы II (исследование 001/007) включало только женщин, которые отвечали следующим критериям:

отсутствие ДНК онкогенных типов ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,52, 56, 58, 59, 66 и 68;

серонегативность кВПЧ-16 и ВПЧ-18 и

цитологические показатели в норме.

Основным показателем эффективности являлся случай инфицирования ВПЧ-16 и (или) ВПЧ-18. В качестве дополнительного показателя эффективности оценивалась инфекция, персистирующая в течение 12 месяцев.

Исследование фазы III (исследование 008) включало женщин без предварительного определения наличия инфекции ВПЧ, т.е. независимо от исходной цитологии, а также серологического и ДНК-статуса по отношению к ВПЧ на момент включения в исследование.

Основным показателем эффективности была CIN2 +, связанная с ВПЧ-16 и (или) ВПЧ- 18 (ВПЧ-16/18). CIN2/3- и аденокарцинома шейки матки in situ (AIS) были использованы в клинических исследованиях как суррогатные маркеры рака шейки матки.

Дополнительные показатели эффективности включали инфекцию, персистирующую в течение 6 и 12 месяцев.

Инфекция, персистирующая в течение не менее 6 месяцев, также является суррогатным маркером рака шейки матки у женщин в возрасте с 15 до 25 лет.

Профилактическая эффективность в отношении инфекции ВПЧ-16/18 у популяции, ранее неинфицированной онкогенными типами ВПЧ

В ходе исследования 001 были вакцинированы 1113 женщин, и эффективность вакцины оценивалась в течение 27 месяцев. Часть женщин (N=776), вакцинированных в ходе исследования 001, наблюдались в исследовании 007 в течение 6,4 лет (приблизительно 77 месяцев) после получения первой дозы (средний период последующего наблюдения — 5,9 лет). В контрольной группе было выявлено пять случаев инфекции ВПЧ-16/18 (4 ВПЧ-16; 1 ВПЧ-18), персистирующей в течение 12 месяцев, и один случай ВПЧ-16 в вакцинированной группе исследования 001. В исследовании 007 эффективность вакцины Церварикс™ в отношении инфекции ВПЧ-16/18, персистирующей в течение 12 месяцев, составила 100% (доверительный интервал 95%: 80,5; 100). Наблюдалось шестнадцать случаев персистирующей инфекции ВПЧ-16 и пять случаев персистирующей инфекции ВПЧ-18, все в контрольной группе.

В исследовании HPV-023 лица из бразильской когорты (N=437) исследования 001/007 наблюдались в течение в среднем 8,9 лет (стандартное отклонение 0,4 года) после получения первой дозы. После завершения исследования не наблюдалось случаев инфекции или гистопатологических изменений, связанных с ВПЧ-16 или ВПЧ-18 в вакцинированной группе исследования HPV-023. В группе плацебо наблюдалось 4 случая инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и 1 случай инфекции, персистирующей в течение 12 месяцев. Исследование не было направлено на демонстрацию разницы между вакцинированной группой и группой плацебо в отношении данных показателей эффективности.

Профилактическая эффективность против ВПЧ-16/18 у женщин, ранее неинфицированных ВПЧ-16 и (или) ВПЧ-18

В исследовании HPV-008 первичный анализ эффективности выполнялся у когорты согласно протоколу (КСП: женщины, получившие 3 дозы вакцины, с отрицательной серологией и ДНК в месяце 0 и отрицательным результатом по ДНК для типов ВПЧ, рассматриваемых в ходе анализа, в месяце 6). Данная когорта включала женщин с нормальной цитологией или изменениями низкой степени на момент включения в исследование и исключала женщин с цитологическими изменениями высокой степени (0,5% общей популяции). Отсчёт случаев для КСП начался со дня 1 после получения третьей дозы вакцины.

В целом, 74% женщин, включенных в исследование, были ранее не инфицированы ВПЧ- 16 и ВПЧ-18 (т.е. были серонегативны и ДНК-негативны).

В исследовании HPV-008 были проведены два анализа: событийный анализ, выполняемый в когорте КСП, когда выявлено не менее 36 случаев CIN2+, связанных с ВПЧ-16/18, и анализ в конце исследования.

Эффективность вакцины по основному показателю эффективности CIN2+ в конце исследования представлена в Таблице 1. В дополнительном анализе оценивалась эффективность вакцины Церварикс™ против CIN3+, связанной с ВПЧ-16/18.

Таблица 1: Эффективность вакцины против поражений шейки матки высокой степени, связанных с ВПЧ-16/18 (КСП)

В событийном анализе эффективность составила 92,9% (ДИ 96,1%: 79,9;98,3) против CIN2+ и 80% (ДИ 96,1%: 0,3;98,1) против CIN3+. Помимо этого, отдельно была продемонстрирована статистически значимая эффективность вакцины против CIN2+, связанной с ВПЧ-16 и ВПЧ-18.

Дальнейший анализ случаев нескольких типов ВПЧ включал типы ВПЧ, определённые с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) хотя бы в одном из двух предоставленных образцов цитологии, в дополнение к типам, выявленным в поражении, с целью определения типа (типов) ВПЧ, вызвавших поражение (выделение типа ВПЧ). Данный post-hoc анализ исключал случаи (в вакцинированной и контрольной группах), которые не считались причинно-связанными с инфекциями ВПЧ-16 или ВПЧ-18, приобретенными во время исследований.

На основании post-hoc анализа выявления типа ВПЧ, в результате анализа, проведённого в конце исследования, был установлен 1 случай CIN2+ в вакцинированной группе по сравнению с 92 случаями в контрольной группе (эффективность 98,9% (ДИ 95%: 93,8;100)), а также отсутствие случаев CIN3+ в вакцинированной группе и 22 случая в контрольной группе (эффективность 100% (ДИ 95%: 81,8; 100)).

Событийный анализ показал эффективность вакцины в когорте КСП против CIN1, связанной с ВПЧ 16/18, равную 94,1% (ДИ 96,1%: 83,4;98,5). Эффективность вакцины в когорте КСП против CIN1+, связанной с ВПЧ 16/18, составила 91,7% (ДИ 96,1%: 82,4;96,7). Согласно анализу, проведённому в конце исследования, эффективность вакцины в когорте КСП против CIN1, связанной с ВПЧ 16/18, составила 92,8% (ДИ 95%: 87,1;96,4).

Анализ в конце исследования выявил 2 случая VIN2+ или ValN2+, связанных с ВПЧ-16 или ВПЧ-18, в группе вакцинации и 7 случаев в контрольной группе в когорте КСП. Исследование не было нацелено на выявление различий для данного показателя между контрольной группой и группой вакцинации.

Эффективность вакцины по вирусологическим показателям (инфекция, персистирующая в течение 6 и 12 месяцев), связанным с ВПЧ-16/18, в когорте КСП в конце исследования, приведена в Таблице 2.

Таблица 2: Эффективность вакцины по вирусологическим показателям, связанным с ВПЧ-16/18 (КСП)

Эффективность в событийном анализе составила 94,3% (ДИ 96,1 %:91,5;96,3) в отношении инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и 91,4% (ДИ 96,1%: 89,4;95,4) в отношении инфекции, персистирующей в течение 12 месяцев.

Эффективность в отношении ВПЧ-16/18 у женщин с инфекцией ВПЧ-16 или ВПЧ-18 на момент включения в исследование

Нет свидетельств защиты от заболеваний, вызванных типами ВПЧ, к которым женщины на момент включения в исследование были ДНК ВПЧ-серопозитивными. Однако лица, уже инфицированные (ДНК ВПЧ-положительные) одним из вакцинных типов ВПЧ до вакцинации, были защищены от клинических заболеваний, вызываемых другим типом ВПЧ вакцины.

Эффективность против ВПЧ типа 16 и 18 у женщин, уже имевших или не имевших инфекцию или заболевание

Общая когорта вакцинированных (ОКВ) включала всех субъектов, получивших не менее одной дозы вакцины, независимо от статуса ДНК ВПЧ, цитологии и серологического статуса на этапе включения. Эта когорта включала женщин, ранее и (или) в данный момент имевших или не имевших инфекцию ВПЧ. Отсчёт случаев для ОКВ начался со дня 1 после получения первой дозы.

В ОКВ показатели эффективности ниже, поскольку эта когорта включает женщин с имевшимися инфекциями/поражениями, на которые не распространяется действие вакцины Церварикс™.

ОКВ приблизительно соответствует общей популяции женщин в возрасте 15-25 лет. Эффективность вакцины против поражений шейки матки тяжёлой степени, связанных с ВПЧ-16/18, в ОКВ в конце исследования, приведена в Таблице 3.

Таблица 3: Эффективность вакцины против поражений шейки матки тяжёлой степени, связанных с ВПЧ-16/18 (ОКВ)

Эффективность вакцины по вирусологическим показателям (инфекции, персистирующие в течение 6 и 12 месяцев), связанным с ВПЧ-16/18, в ОКВ в конце исследования, приведена в Таблице 4.

Таблица 4: Эффективность вакцины по вирусологическим показателям, связанным с ВПЧ-16/18 (ОКВ)

Общее влияние вакцины на тяжесть заболеваний шейки матки, вызванных ВПЧ

В ходе исследования HPV-008 сравнивалась частота возникновения поражений шейки матки тяжёлой степени в группах, получавших плацебо и вакцину, независимо от типа ДНК ВПЧ в поражениях. В когортах ОКВ и OKB-naіve (ранее неинфицированных) эффективность вакцины была продемонстрирована в конце исследования в отношении поражений шейки матки тяжёлой степени (Таблица 5).

Когорта OKB-naіve включала женщин с нормальными показателями цитологии, ДНК ВПЧ-негативных по 14 онкогенным типам ВПЧ и серонегативных к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 на этапе включения.

Таблица 5: Эффективность вакцины против поражений шейки матки тяжёлой степени, независимо от типа ДНК ВПЧ

Как показал анализ в конце исследования, вакцина Церварикс™ сокращает количество процедур, направленных на лечение шейки матки (включая петлевую электроконизацию шейки матки, криоконизацию шейки матки и лазерные процедуры) на 70,2% (ДИ 95%: 57,8;79,3) в когорте OKB-naіve и на 33,2% (ДИ 95%: 20,8;43,7) в ОКВ.

Перекрёстная эффективность

Перекрёстная эффективность вакцины Церварикс™ в отношении гистопатологических и вирусологических показателей (персистирующая инфекция) была оценена в исследовании HPV-008 для 12 невакцинных онкогенных типов ВПЧ. Исследование не было направлено на оценку эффективности против заболеваний, вызванных отдельными типами ВПЧ. Анализ по основным показателям эффективности был затруднён в связи с наличием нескольких сопутствующих инфекций в поражениях CIN2+. В отличие от гистопатологических показателей эффективности, вирусологические показатели эффективности менее искажены наличием нескольких инфекций.

ВПЧ-31, 33 и 45 показали устойчивую перекрёстную защиту против инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и CIN2+ во всех когортах.

Эффективность вакцины, оцененная в конце исследований, в отношении инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и CIN2+, связанной с отдельными невакцинными онкогенными типами ВПЧ, представлена в Таблице 6 (когорта КСП).

Таблица 6: Эффективность вакцины для невакцинных онкогенных типов ВПЧ

Клиническая эффективность у женщин в возрасте 26 лет и старше

Эффективность вакцины Церварикс™ была оценена в ходе двойного слепого рандомизированного клинического исследования фазы III (HPV-015), включавшего 5778 женщин в возрасте 26-72 лет (медиана: 37.0 лет). Исследования проводились в Северной Америке, Южной Америке, Азии, Тихоокеанском регионе и Европе.

Окончательный анализ был проведен по завершении исследования через 7 лет после 1-й вакцинации.

Первичной конечной точкой была комбинация вирологической и гистопатологической конечных точек: инфекция, связанная с ВПЧ-16/18, персистирующая в течение 6 месяцев, и/или CIN1+. Первичный анализ эффективности был проведен в когорте АТР для оценки эффективности и в общей когорте вакцинированных, которая включала подгруппу, состоящую из до 15% женщин с наличием в анамнезе инфекции или заболевания, связанных с ВПЧ (определены как два или более последовательных мазка с отклонениями от нормы, отклонения от нормы в результатах кольпоскопии или биопсии или терапия в области шейки матки после получения результатов мазка или кольпоскопии с отклонениями от нормы). Включение данной подгруппы позволило провести оценку профилактической эффективности в популяции, которая, как полагают, отражает реальные условия, поскольку взрослые женщины являются возрастной группой, обычно направляемой на скрининговые обследования шейки матки.

Резюме по эффективности вакцины при завершении исследования представлено в следующей таблице.

Отсутствуют доказательства того, что профилактика персистирующей инфекции, которая длится по меньшей мере 6 месяцев, является соответствующим суррогатным маркером профилактики рака шейки матки у женщин в возрасте 26 лет и старше.

Таблица 7: Эффективность вакцины при завершении исследования HPV-015

Эффективность в отношении s ASC-US (результат цитологического исследования с отклонениями от нормы), связанных с онкогенными невакцинными типами, составила 37,2 % (96,2 % ДИ [21,3; 50,1]) (АТР).

Эффективность в отношении CIN1+ независимо от типа ВПЧ, определенного в области поражения, составила 22,9 % (96,2 % ДИ [4,8; 37,7]) (ОКВ).

Не было получено доказательств защиты от заболевания, вызванного ВПЧ, у участниц исследования в возрасте 25 лет и старше с положительным результатом исследования на ДНК и/или результатами цитологического исследования с отклонениями от нормы при включении в исследование.

Иммуногенность

Иммунная реакция на вакцину Церварикс™ после курса первичной вакцинации

Для вакцин ВПЧ не был установлен минимальный уровень антител, необходимый для защиты от CIN степени 2 или 3, или для защиты против персистирующих инфекций, связанных с вакцинными типами ВПЧ.

Реакция антител на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 была оценена с помощью типоспецифического прямого иммуноферментного анализа (ИФА). Полученный результат соответствовал результату анализа нейтрализации на основе химерного вируса (PBNA).

Иммуногенность, индуцированная тремя дозами вакцины Церварикс™, была оценена у 5465 женщин в возрасте с 9 до 55 лет и у более 800 мужчин в возрасте с 10 до 18 лет.

По данным клинических исследований, более чем у 99% изначально серонегативных женщин состоялась сероконверсия к обоим типам ВПЧ 16 и 18 через месяц после введения третьей дозы. Индуцированные вакциной средние геометрические значения титров IgG (GMT) намного превышали титры, наблюдаемые у женщин, ранее инфицированных, но вылечивших инфекцию ВПЧ (естественная инфекция). У изначально серопозитивных и серонегативных женщин после вакцинации наблюдались одинаковые титры.

Устойчивость иммунной реакции на вакцину Церварикс™

Исследование 001/007, включавшее женщин в возрасте от 15 до 25 лет на момент вакцинации, оценивало иммунную реакцию на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 в течение 76 месяцев после введения первой дозы вакцины. В ходе исследования 023 (подгруппа исследования 001/007) оценка иммунной реакции продолжалась в течение 113 месяцев. По 92 субъектам в вакцинированной группе имелись данные об иммуногенности за интервал [М 107-М 113] после первой дозы вакцины со средним периодом наблюдения 8,9 лет. Среди этих женщин 100% (ДИ 95%: 96,1 ;100) были серопозитивны к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 по анализу ИФА. Индуцированные вакциной средние геометрические значения титров IgG для ВПЧ-16 и ВПЧ-18 достигли наивысшего показателя на 7-ом месяце, а затем снизились и стабилизировались на 18-ом месяце до интервала [М107-М113], при этом средние геометрические значения титров по ИФА для ВПЧ-16 и ВПЧ-18 всё ещё превышали средние геометрические значения титров по ИФА, наблюдаемые у женщин, вылечивших естественную инфекцию ВПЧ, в 10 и более раз.

В исследовании 008 иммуногенность в течение периода до месяца 48 соответствовала иммунному ответу, полученному в исследовании 001. Похожий кинетический профиль наблюдался с нейтрализующими антителами.

В другом клиническом исследовании (исследование 014), включавшем женщин в возрасте 15-55 лет, у всех женщин произошла сероконверсия к обоим типам ВПЧ 16 и 18 после третьей дозы (на 7-ом месяце). Однако средние геометрические значения титров были ниже у женщин старше 25 лет. 470 женщин (142 в возрасте 15-25 лет, 172 в возрасте 26-45 лет и 156 в возрасте 46-55 лет), которые завершили участие в исследовании HPV-014 и получили вакцину по 3-дозовой схеме, наблюдали в течение периода до 10 лет в расширенном исследовании HPV-060. Через десять лет после введения первой дозы 100% женщин в возрастной группе 15-25 лет, 99,2% в возрастной группе 26-45 лет и 96,3 % в группе 46-55 лет все еще оставались серопозитивными к ВПЧ-16, и 99,2%, 93,7% и 83,8% — к ВПЧ-18 соответственно. Во всех возрастных группах средние геометрические значения титров оставались по меньшей мере в 5-32 раза (для ВПЧ-16) и 3-14 раз (для ВПЧ-18) выше, чем таковые у женщин, излечившихся от естественной инфекции, вызванной обоими антигенами.

Свидетельство анамнестической реакции (иммунная память)

В исследовании 024 (подгруппа исследования 001/007) 65 субъектам была введена пробная доза вакцины Церварикс™ в среднем через 6,8 лет после введения первой дозы вакцины. Анамнестический ответ на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (по ИФА) наблюдался через одну неделю и через один месяц после введения пробной дозы, средние геометрические значения титров через месяц после введения превышали значения, зарегистрированные через месяц после проведения первичной вакцинации, состоящей из 3 доз.

Оценка эффективности вакцины Церварикс™ у подростков на основе эффективности у молодых женщин

Как показал совокупный анализ (HPV-029,-30 и -48) у 99,7% и 100% девочек в возрасте 9 лет состоялась сероконверсия к типам ВПЧ 16 и 18 после третьей дозы (на 7-ом месяце) соответственно со средними геометрическими значениями титров не менее, чем в 1,4 и 2,4 раз превышающими значения, полученные у подростков и женщин в возрасте 10-14 лет и 15-25 лет, соответственно.

В двух клинических исследованиях (HPV-01 и -013) у девочек и подростков в возрасте 10-14 лет у всех лиц состоялась сероконверсия к типам ВПЧ 16 и 18 после третьей дозы (на 7-ом месяце) со средними геометрическими значениями титров в 2 и более раз превышающими значения, полученные у женщин в возрасте 15-25 лет.

В клинических исследованиях (HPV-070 и -048), проведенных у девочек в возрасте 9-14 лет и получивших 2-х дозовую схему вакцинации (0, 6 месяцев или 0, 12 месяцев) и у молодых женщин в возрасте 15-25 лет, получивших стандартную 3-х дозовую схему вакцинации (0,1 и 6 месяцев), все участницы исследования имели сероконверсию к типам ВПЧ 16 и 18 через месяц после введения второй дозы вакцины. Иммунный ответ у девочек 9-14 лет после 2-й дозы не отличался от ответа женщин в возрасте 15-25 лет после 3-й дозы.

На основании этих данных иммуногенности сделан вывод об эффективности вакцины Церварикс™ у девочек в возрасте 9-14 лет.

Длительность иммунного ответа у женщин в возрасте 26 лет и старше

В исследовании фазы III (HPV-015), включавшем женщин в возрасте 26 лет и старше, у всех женщин произошла сероконверсия через один месяц после введения третьей дозы. На 84-ом месяце, т.е. через 78 месяцев после завершения всего курса вакцинации, 99,3% и 95,9% изначально серонегативных женщин остались серопозитивными по анти-ВПЧ-16 и анти-ВПЧ-18 антителам соответственно. Все изначально серопозитивные женщины остались серопозитивными по анти-ВПЧ-16 и анти-ВПЧ-18 антителам. Титры антител достигли наивысшего уровня на 7-ом месяце, затем постепенно снижались до 18-го месяца и оставались на стабильном уровне до 84-го месяца.

Иммуногенность у лиц мужского пола в возрасте от 10 до 18 лет

Иммуногенность у мужчин была оценена в 2 клинических исследованиях HPV-011 (N=173) и HPV-040 (N=556). Данные показали сопоставимую иммуногенность у лиц мужского и женского пола. В исследовании HPV-011 у всех участников наблюдалась сероконверсия в отношении ВПЧ-16 и 18 и средние геометрические значения титра были не меньше, чем наблюдавшиеся у женщин в возрасте от 15 до 25 лет в исследовании HPV-012.

Перенос данных по эффективности в отношении поражений и рака анального канала

Исследования эффективности вакцины Церварикс™ в отношении предраковых поражений анального канала не проводилось. Однако исследования, проведенные у девочек в возрасте с 9 до 14 лет (исследование HPV-071) и у женщин в возрасте с 18 до 45 лет (исследование HPV-010) устойчиво демонстрировали более высокий иммунный ответ при применении вакцины Церварикс™ по сравнению с препаратом сравнения, для которого получены убедительные данные о защитной эффективности в отношении предраковых поражений анального канала.

Иммуногенность у ВИЧ-инфицированных женщин

В исследовании HPV-020, проведенном в Южной Африке, Церварикс™ получали 22 ВИЧ-неинфицированные женщины и 42 ВИЧ-инфицированные женщины (клиническая стадия 1 по классификации ВОЗ; когорта АТР для иммуногенности). Все участницы были серопозитивными в анализе ELISA к ВПЧ 16 и 18 типов через 1 месяц после получения третьей дозы вакцины (на 7-м месяце), и серопозитивность к типам ВПЧ 16 и 18 поддерживалась до 12-го месяца. Средние геометрические значения титров выглядели более низкими в группе ВИЧ-инфицированных женщин без превышения 95% доверительного интервала; клиническая значимость данного наблюдения неизвестна. Функциональные антитела не определялись. Отсутствует информация о защите против персистирующей инфекции и предраковых поражений среди ВИЧ-инфицированных женщин.

Показания

Профилактика предраковых аногенитальных поражений (шейки матки, вульвы, влагалища и анального канала) и рака шейки матки и анального канала, обусловленных определенными онкогенными типами вируса папилломы человека, в возрасте с 9 лет.

Важная информация по данным показаниям представлена в разделах «Меры предосторожности» и «Фармакологические свойства».

Вакцина Церварикс™ должна применяться в соответствии с официальными рекомендациями.