Метформин инструкция по применению при спкя

Новое об использовании метформина для лечения синдрома поликистозных яичников (СПКЯ).

Применение антидиабетического препарата метформина является одним из основных направлений лечения гормональных нарушений при синдроме поликистозных яичников на Западе. К сожалению, этот вид терапии пока очень мало распространен в нашей стране. В Центре иммунологии и репродукции мы применяем метформин (сиофор, глиформин) с целью дополнительного средства восстановления овуляции и достижения беременности при СПКЯ с 1998 г. За это время мы на своем опыте убедились в благотворном действии препарата на гормональные и клинические показатели у больных. Данная подборка является переводом резюме нескольких недавних публикаций на эту тему.

Терапия метформином ведет к уменьшению проявлений гиперандрогении и гиперинсулинемии у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ).

Цель исследования: оценить влияние 12-недельной терапии метформином на клинические и гормональные показатели при СПКЯ.

Вид исследования: проспективное.

Группа пациентов: 39 женщин с СПКЯ и гиперинсулинемией натощак.

Методы: 12 недель перорального приема метформина (500 мг 3 раза в день).

Главные критерии оценки результатов: уровень инсулина, тестостерона, ДЭА-сульфата, инсулиноподобного фатора роста-1 (ИФР-1), гонадотропинов, секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ) и клинические признаки, такие как: акне (угревая сыпь), гирсутизм, продолжительность менструального цикла. Была проведена оценка клинических признаков и уровня гормонов до начала терапии метформином и после ее окончания.

Результаты: Результатом терапии метформином явилось существенное снижение концентрации инсулина натощак и уровня общего тестостерона и повышение уровня СССГ, которое привело к уменьшению показателя свободного тестостерона. Кроме того, отмечалось существенное прогрессирующее снижение индекса массы тела, соотношения окружности талии/бедер, уменьшение проявлений гирсутизма, акне и нормализация менструального цикла. Не было отмечено изменений в уровне ЛГ и соотношения ЛГ/ФСГ. Множественный регрессионный анализ продемонстрировал, что наиболее существенное снижение и показателей общего и свободного тестостерона после терапии метформином наблюдалось у пациенток с выраженной гиперандрогенией. Ответ на применение метформина в группе пациенток с повышенным и нормальным уровнями ДЭА-сульфата был различным. В группе женщин с повышенным уровнем ДЭА-сульфата отмечалось меньшее количество случаев нормализации менструального цикла, увеличение уровня ИФР-1 после лечения и не отмечалось уменьшения проявлений гирсутизма.

Заключение: результатом терапии метформином у пациенток с СПКЯ явилось снижение концентрации инсулина, а также общего и биодоступного тестостерона, что привело к заметному клиническому уменьшению проявлений гиперандрогении. Реакция на лечение метформином зависит от степени гиперандрогении и функции надпочечников.

Влияние метформина на резистентность к инсулину и стероидогененез в яичниках у женщин с синдром поликистозных яичников (СПКЯ).

Unluhizarci K, Kelestimur F, Bayram F, et al // Clin Endocrinol. (Oxf.) 1999 Aug; 51(2):231-6

Цель исследования: Синдром поликистозных яичников является разновидностью функциональной яичниковой гиперандрогении и встречается приблизизительно у 5-10% женщин репродуктивного возраста. Инсулинорезистентность и гиперандрогенемия представляются почти универсальными составляющими синдрома поликистозных яичников. Нарушенная регуляция фермента цитохром Р450с17альфа вызывает повышенную выработку андрогенов яичниками при СПКЯ. Целью настоящего исследования было установить, повлияет ли снижение концентрации инсулина в результате воздействия метформина на снижение уровней ФСГ, ЛГ, 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) и андростендиона, а также на гиперреактивность теста с бусерелином у женщин с СПКЯ.

Методы: Наличие гиперинсулинемии у 16 женщин с СПКЯ было подтверждено пероральным тестом на толерантность к глюкозе (ПТТГ), и результаты были сравнены с показателями 13 здоровых женщин. Уровни ФСГ, ЛГ, 17-ОНП и андростендиона в пробе с бусерелином были измерены у всех женщин с СПКЯ до и после 12 недельной терапии метформином (500 мг дважды в день перорально).

Результаты: Результаты в группе пациенток с гиперинсулинемией сравнивались с результатами, полученными у здоровых женщин. Терапия метформином нормализовала менструальную функцию у 25% женщин с СПКЯ, а также улучшила чувствительность к инсулину и снизила базальный уровень инсулина и его уровень после нагрузки глюкозой. Однако ответные уровни гормонов (ФСГ, ЛГ, 17-ОНП и андростендиона) в пробе с бусерелином остались без изменений.

Выводы: очевидно, что СПКЯ часто связан с выраженным повышением резистентности к инсулину и гиперинсулинемией. Эти расстройства объясняют широкую распространенность нарушенной толерантности к глюкозе у женщин с СПКЯ, и в такой ситуации метформин оказывает благотворное действие на чувствительность к инсулину. Уменьшение гиперинсулинемии существенным образом не сказывается на активности фермента цитохром Р450с17альфа в яичниках. Однако метформин может быть использован для лечения пациенток с ожирением и СПКЯ в качестве адъювантной терапии. Желательно проведение долгосрочных исследований, направленных на выяснение механизма эндокринологических эффектов метформина у женщин, страдающих СПКЯ.

Инсулинорезистентность, синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и терапия метформином.

Pugeat M, Ducluzeau PH // Drugs. 1999; Suppl 1:41-6; discussion 75-82

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — одно из наиболее часто встречающихся нарушений функции яичников у женщин репродуктивного возраста. СПКЯ характеризуется хронической ановуляцией и избыточной продукцией андрогенов, клинически проявляющейся нерегулярным характером менструаций, гирсутизмом и появлением угревой сыпи. Инсулинорезистентность и как следствие этого гиперинсулинемия были выявлены у пациенток с СПКЯ, независимо от наличия просто избытка массы тела или явного ожирения. Поскольку инсулин оказывает прямое воздействие на продукцию андрогенов в яичниках in vitro, инсулинорезистентность может играть решающую роль в патофизиологии СПКЯ. И хотя молекулярные механизмы резистентности к инсулину при СПКЯ до конца неясны, у некоторых пациенток с СПКЯ было обнаружено избыточное инсулин-независимое фосфорилирование серина бета-субъединицы рецептора к инсулину, что позволило предложить новый механизм развития инсулинорезистентности. В последнее время был проведен ряд исследований влияния коротких курсов лечения препаратами, повышающими чувствительность к инсулину, на инсулинорезистентность при СПКЯ. Исследования с контрольными группами показали, что прием метформина, обеспечивая уменьшение массы тела, может снижать уровни инсулина натощак и после нагрузки. Другие исследования показали, что применение метформина в дозировке 500 мг три раза в день уменьшает секрецию инсулина и продукцию 17-альфа-гидроксипрогестерона яичниками с восстановлением самостоятельной или индуцированной кломифеном овуляции, независимо от потери веса. Эти данные позволяют рассматривать применение метформина и других повышающих чувствительность к инсулину лекарств в качестве нового подхода к лечению гиперандрогении яичникового генеза и нарушенной овуляции при СПКЯ. Они также позволяют предполагать, что длительный прием метформина может быть полезным в лечении инсулинорезистентности в плане снижения риска развития сахарного диабета (СД) 2 типа (инсулиннезависимого СД) и сердечно-сосудистых осложнений у этой группы пациенток.

Связь приема метформина, и наступления беременности при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ): сообщение о трех клинических случаях.

Seal FG, Robinson RD, Neal GS // J Reprod Med. 2000 Jun; 45(6):507-510

Обоснование: Бесплодие — одно из основных проявлений СПКЯ, состояния, характеризующегося хронической ановуляцией, гиперинсулинемией и гиперандрогенемией. Гиперинсулинемия приводит к повышенной выработке андрогенов в яичниках, вызывая атрезию фолликулов и ановуляцию. Метформин, препарат, повышающий чувствительность к инсулину в тканях и снижающий уровень инсулина в сыворотке крови, восстанавливает овуляторную функцию и повышает фертильность у женщин с СПКЯ. Мы приводим три случая из нашей клиники, подтверждающих данную гипотезу.

Описание случаев. В клинике репродуктивной эндокринологии наблюдались три пациентки с документально подтвержденным диагнозом СПКЯ, длительно существующим бесплодием и клинически диагностированной инсулинорезистентностью.

У первой пациентки отмечалась гиперандрогения, кожные проявления инсулинорезистентности в виде acantosis nigricans, а также устойчивость к многочисленным курсам стимуляции овуляции кломифен-цитратом. У второй пациентки наряду с ановуляцией были выявлены гипертензия, гиперлипидемия и нарушение толерантности к глюкозе. Третья пациентка очень желала наступления беременности, но при этом она страдала плохо управляемым сахарным диабетом II типа.

Все больные получали метформин, в результате чего овуляция восстановилась, и наступила беременность.

Выводы: Три описанных случая отражают гетерогенную природу СПКЯ. Коррекция фонового нарушения — инсулинорезистентности — метформином привела к наступилению беременности. Эти наблюдения позволяют сделать предположение, что терапия метформином является полезным дополнительным компонентом лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ.

Терапия метформином снижает реакцию цитохрома Р-450с17альфа в яичниках на стимуляцию хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) у женщин с инсулинорезистентным СПКЯ.

la Marca A, Egbe TO, Morgante G, et al // Hum Reprod. 2000 Jan;15(1):21-3

Недавно было сделано предположение, что две составляющие СПКЯ: гиперинсулинемическая инсулинорезистентность и повышенная активность цитохрома Р-450с17альфа в яичниках — патогенетически взаимосвязаны друг с другом. Целью данного исследования явилась проверка гипотезы о взаимосвязи гиперинсулинемиии и повышенной активности цитохрома Р-450с17альфа. При этом использовался тест с ХГЧ, который является более приемлемым стимулятором функции яичников, чем гонадотропин-рилизинг гормон (Гн-РГ), в плане выявления изменений стероидогенеза в яичниках. В исследовании приняли участие 11 женщин с СПКЯ в сочетании с гиперинсулинемией. В/м им вводился ХГЧ (10000 ед.) и проводилось взятие крови в момент введения препарата и спустя 8, 12, 16 и 24 часа. На следующий день начинался курс приема метформин (500 мг трижды в день) продолжительностью 30 — 32 дня. По окончании курса повторно проводился тест с ХГЧ. У двух женщин после приема метформина восстановилась овуляция. Применение метформина вызвало уменьшение площади под кривой концентрации инсулина в пробе на толерантность к глюкозе (75 г глюкозы per os ) в течении 2ч, снижение уровня свободного тестостерона и увеличение концентрации секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ) в плазме крови. Уровень 17-гидроксипргестерона в плазме в ответ на введение ХГЧ оказался значительно ниже после применения метфомина . Данное исследование наглядно продемонстрировало, что применение метфомина ведет к снижению стимулированной активности цитохрома Р-450с17альфа в яичниках у женщин с СПКЯ.

Влияние метформина на инсулиноподобный фактор роста -1 (ИФР-1) и ИФР-1-связывающий белок при СПКЯ.

De Leo V, La Marca A, Orvieto R, et al // J Clin Endocrinol Metab. 2000 Apr;85(4):1598-600

Целью данного исследования была проверка возможного влияния метформина на плазменную концентрацию ИФР-1 и ИФР-1-связывающего глобулина при СПКЯ. Это было открытое исследование, проводимое кафедрой акушерства и гинекологии университета города Сиены в Италии. 17 женщин с СПКЯ получали метформин в дозе 500 мг трижды в день. Терапия продолжалась 30-32 дня, после чего которой проводились контрольные измерения учитываемых параметров (плазменные концентрации ЛГ, ФСГ, эстрадиола, свободного тестостерона, ИФР-1, ИФР-1-связывающего глобулина, секс-стероидсвязывающего глобулина и инсулина). Терапия метформином привела к заметному уменьшению площади под кривой концентрации инсулина, снижению уровня свободного тестостерона и повышению концентрации секс-стероидсвязывающего белка в плазме крови. Также было отмечено статистически незначимое повышение уровня ИФР-1-связывающего глобулина и значимое увеличение концентрации ИФР-1 в плазме. Соотношение ИФР-1/ИФР-1-связывающий белок заметно снизилось по окончании курса терапии по сравнению с исходным значением этого показателя.

Представляется целесообразным применение препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, таких как метформин, с целью разрыва патогенетической взаимосвязи между гирепинсулинемией и гормональными нарушениями при СПКЯ.

Влияние метформина на стероидогенез в надпочечниках у женщин с СПКЯ.

la Marca A, Morgante G, Paglia T, et al // Fertil Steril. 1999 Dec;72(6):985-9

Цель исследования: определить, вызывает ли применение метформина изменения в надпочечниковом стероидогенезе у женщин с СПКЯ.

Вид исследования: проспективное.

Место проведения: кафедра акушерства и гинекологии университета города Сиена, Италия.

Контингент исследуемых: 14 женщин с диагнозом СПКЯ.

Объект исследования: пробы крови, полученные за 15 мин. до начала введения АКТГ, непосредственно перед введением препарата и спустя 15, 30, 45 и 60 мин. после его введения. После терапии метформином в течении 30-32 дней (ежедневно 500 мг трижды в день) был проведен повтор вышеназванной пробы с АКТГ.

Основные оцениваемые параметры: уровень андрогенов надпочечникового происхождения перед началом пробы с АКТГ и после нее.

Результаты: овуляция в ответ на терапию метформином произошла у 2 женщин (14%). Было отмечено существенное снижение концентрации свободного тестостерона и повышение уровня секс-стероидсвязывающего белка в плазме крови. Применение метфомина вызвало заметное снижение уровней 17-альфагидроксипрогестерона, тестостерона, свободного тестостерона и андростендиона в ответ на введение АКТГ по сравнению с исходными показателями. Соотношение 17-альфагидроксипрогестерон/прогестерон, отражающее акативность 17альфа-гидроксилазы, и соотношение андростендион/17-альфагидроксипрогестерон, отражающее активность 17,20-лиазы, были заметно уменьшены после месяца применения метформина, что указывает на снижение активности данных ферментов.

Выводы: применение метформина у женщин с СПКЯ, которые не были специально отобраны по каким-либо дополнительным параметрам, привело к снижению активности стероидогенеза в ответ на введение АКТГ по сравнению с исходными показателями. Эти данные подтверждают предположение, что высокая концентрация инсулина при СПКЯ может вызывать повышение уровня андрогенов надпочечникового происхождения в плазме крови.

Понимание того, что инсулинрезистентность (ИР) и гиперинсулинемия (ГИ) являются ключевыми компонентами патогенеза синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), дало толчок к развитию новых стратегий лечения женщин с этим заболеванием [9, 14]. В литературе широко представлены данные о роли восстановления чувствительности к инсулину как фактора, благоприятно действующего на репродуктивную систему и восстановление фертильности, однако дополнительные исследования по применению препаратов, воздействующих на ГИ, безусловно, необходимы перед официальными рекомендациями по их использованию в клинической практике [1, 10]. К настоящему времени уже опубликованы итоги нескольких исследований с оценкой применения метформина у женщин с СПКЯ с неоднозначными результатами [1, 5, 7, 8, 10, 14, 18]. Метформин — бигуа- нид, механизм действия которого заключается в повышении периферической чувствительности к инсулину и в ингибировании печеночной продукции глюкозы [5]. При использовании метформина отмечается небольшое повышение скорости утилизации глюкозы. Метформин не вызывает гипогликемии и в связи с этим может быть назначен пациентам с ИР при нормальной толерантности к глюкозе, в том числе и женщинам с СПКЯ [10].

Целью данной работы было оценить влияние метформина на чувствительность к инсулину и компенсаторную ГИ у женщин с СПКЯ с нормальной и избыточной массой тела.

Материалы и методы

В соответствии с поставленной целью в исследование были включены 140 женщин, из них 30 здоровых (1-я группа — с нормальной массой тела, 2-я группа — с избыточной массой тела) и 110 женщин с СПКЯ (3-я группа — 67 женщин с нормальной, 4-я группа — 43 женщины с избыточной массой тела).

Критерии включения женщин с СПКЯ в исследование: 1) подтверждение диагноза СПКЯ на основании нижеперечисленных критериев; 2) репродуктивный возраст; 3) проживание в регионе Европейского Севера; 4) информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии диагноза СПКЯ. Диагноз СПКЯ ставили в соответствии с дефиницией синдрома, принятой на конференции Национального института здоровья и развития человека (1990) и подтвержденной на симпозиуме в г. Сирано (1995). Диагноз СПКЯ ставили на основании наличия функциональной гиперандрогении (ФГА) и хронической ановуляции при исключении других возможных причин этих нарушений. Диагноз этих заболеваний исключали на основании характерных клинических проявлений с привлечением дополнительных методов диагностики (КТ, МРТ, определение уровней гормонов) при необходимости. Под признаками ФГА понимали ее клинические и биохимические проявления. Клинические проявления ФГА: гирсутизм, акне, жирная себорея, алопеция. В качестве биохимического маркера гиперандрогении определяли уровень общего тестостерона в венозной плазме с помощью стандартных радиоим- мунологических методов. Критериями хронической ановуляции были графики базальной ректальной температуры в виде монофазной кривой; изменения цитологии влагалищных мазков; отсутствие ультразвуковых признаков овуляции и нарушения менструального цикла по типу олигоопсоме- нореи, аменореи, дисфункциональных маточных кровотечений, нерегулярных менструальных циклов. В качестве дополнительного диагностического критерия использовали ультразвуковую картину поликистозных яичников (ПКЯ): наличие более 8 мелких подкапсульных фолликулов или кист (диаметром менее 8—10 мм), расположенных обычно по периферии гиперэхогенной центральной стромы; увеличенный объем гиперэхогенной центральной стромы, которая занимала более 25% объема яичников; увеличенный объем яичников более 9 см³.

Критерии исключения женщин из исследования: 1) несоответствие клинических проявлений критериям СПКЯ; 2) прием оральных контрацептивов; 3) любая медикаментозная терапия по поводу острых или хронических заболеваний; 4) наличие любых проявлений интолерантности к глюкозе до включения в исследование.

Терапевтическое вмешательство. 65 женщин с СПКЯ в течение 12 нед получали метформин в дозе 2 г в сутки. Оральный глюкозотолерантный тест (ОГГГ) с нагрузкой 75 г глюкозы был выполнен с определением уровня глюкозы и инсулина натощак и через 30, 60 и 120 мин после нагрузки глюкозой до и после назначения метформина. Определение уровня глюкозы проводили с помощью реактивов фирмы «Human Gasellschafl filr Biohemica und Diagnostica MbH» (Германия). Для определения содержания инсулина (РИА) использовали наборы фирмы «Linco Research, Inc., St. Charles, MO» (США).

Оценку степени ИР и чувствительности к инсулину, состояния первой и второй фаз секреции инсулина, а также общего секреторного ответа на стимуляцию глюкозой производили на основании описанных в литературе индексов [2, 4, 7, 12, 13, 16,17]. Референтным методом определения данных показателей является эугликемический клэмп, а непрямыми (суррогатными) методами оценки — индексы, полученные математическим путем при использовании показателей инсулина и глюкозы в процессе 01 1 Г. Данные индексы были рекомендованы к применению в клинической практике в тех случаях, когда прямые методы измерения не могут быть использованы в силу их трудоемкости и высокой стоимости [17]. Мы подразделили все используемые в работе индексы на 4 группы [2].

Индексы ИР в состоянии натощак:

— FIRI = индекс ИР натощак (Duncan М. N. и соавт., 1995) = инсулин базальный • глюкозу ба- зальную/25;

— KARO = индекс ИР натощак (Caro S. F., 1991) = глюкоза базальная • 18,02/инсулин базальный;

— НОМА = индекс ИР натощак (Mathews D. R. и соавт., 1985) = инсулин базальный • глюкозу ба- зальную/22,5.

Индексы инсулинчувствительности:

— Индекс CEDER (Cederholm и соавт., 1990) = [75 000 + (глюкоза базальная — глюкоза 120 мин)* 1,15* 180*0,19-массу тела]/[120• log ((инсулин базальный + инсулин 30 мин + инсулин 60 мин + инсулин 120 мин)/4) • ((глюкоза базальная + глюкоза 30 мин + глюкоза 60 мин. + глюкоза 120 мин.)/4)];

— ISIcomp. (Matsuda и соавт., 1999) = 10 000/V (глюкоза базальная • инсулин базальный ■ ((инсулин базальный + инсулин 30 мин + инсулин 60 мин + инсулин 120 мин)/4) • ((инсулин базальный + инсулин 30 мин + инсулин 60 мин + инсулин 120 мин)/4);

— ISIest. (Stumvoll М. и соавт., 2000) = ISISTUM = 0,226 — 0,0032 • ИМТ -0,0000645 • инсулин 120 мин — 0,0037 • глюкоза 60 мин;

— MCRest. (Stumvoll М. и соавт., 2000) = MRCSTUM = metabolic clearance rate = 18,8 — 0,271 • ИМТ — 0,0052 • инсулин 120 мин — 0,27 • глюкоза 60 мин.

Индексы функции р-клеток:

• 1st- Phest. = «1-st Phase» = индекс первой фазы секреции инсулина (Stumvoll М. и соавт., 2000) = 1283 + 1.829 * инсулин 30 мин — 138,7 • глюкоза 30 мин + 3,772 • инсулин базальный;
• 2-nd Ph est. = «2 — nd Phase» = индекс второй

фазы секреции инсулина (Stumvoll М. и соавт., 2000) = 287             +             0,4164 • инсулин 30 мин —

26,07 • глюкоза 30 мин + 0,9226 • инсулин базальный.

Индексы инсулинового ответа:

— SECHOMA (Mattews D. R. и соавт., 1985) = инсулин базальный • 7,175 • 3,33 /(глюкоза базальная — 3,5);

— D30I-G = инсулиногенный 30-минутный индекс (Seltzer Н. S. и соавт., 1967) = (инсулин 30 мин — инсулин базальный)/(глюкоза 30 мин — глюкоза базальная);

DAUCIG = интегральный инсулиногенный 120минутный индекс = площадь под кривой инсули- на/площадь под кривой глюкозы (Drivsholm Т., 1999).

Поскольку отношение чувствительности к инсулину к секреторным возможностям р-клеток индивидуально у каждого человека и существенно зависит от влияния внешних факторов, то нормативных показателей для количественного выражения данных величин (ИР, ИЧ, функция р-клеток) в опубликованных статьях нет. В нашем исследовании предварительно были определены количественные выражения анализируемых показателей у

Таблица 2

Динамика инсулинемии в ходе 0111 до и после лечения метформином у женщин с СПКЯ с нормальной и избыточной массой тела (средние, стандартные отклонения)

Таблица 1

Исходная клиническая характеристика женщин, получавших терапию метформином в течение 3 мес (средние, стандартные отклонения)

Примечание. ОТ — объем талии; ОБ — объем бедер.

Инсулин, мкЕД/мл

Базальный:

до после 30 мин:

до после 60 мин:

до после 120 мин

до после

Площадь под

кривой:

до после

Все женщины

Женщины с ИМТ < 25 кг/м’

Женщины с ИМТ > 25 кг/м¹

9,61 ± 5,35       7,98 ± 4,26 0,009 12,00 ± 5,99

8,56 ± 4,21       7,84 ± 3,19 0,650 9,61 ± 5,31

61,16 ± 39,90 57,54 ± 39,66 0,484 66,48 ± 40,87

49,97 ± 30,68 42,46 ± 28,35* 0.026 61,02 ± 31,44

• ± 36,93 40,79 ±  23,63   0,002    79,80 ±41,17
• ± 25,81 42,94 ±  28,65   0,170  49,45 ± 21,17*

40,23 ± 30,30        31,46 ±  19,92   0,070   53,12 ± 38,21

29,28 ± 20,11*       29,28 ±  20,27   0,604  29,28 ± 20,49*

95,53 ± 55,21 77,09 ± 43,34 0,017 122,65 ± 59,58

75,95 ± 37,94* 70,04 ± 39,66 0,103 84,64 ± 34,55

здоровых женщин такой же этнической популяции, соответствующего возраста и массы тела, но с овуляторными менструальными циклами без клинических проявлений гиперандрогении. В последующем числовые значения индексов оценки резистентности к инсулину (чувствительности к инсулину) и функциональные возможности секреторного ответа р-клеток на стимуляцию глюкозой (функция р-клеток) в группах применения метформина (как до, так и после лечения) сравнивали с аналогичными показателями здоровых женщин, которые лечение метформином не получали, но числовые значения этих индексов у них рассматривались в данной работе как норма. Чувствительность к инсулину была снижена у женщин с СПКЯ как с избыточной, так и с нормальной массой тела. Метформин ВМС назначали по следующей схеме: в течение 1-й недели 500 мг перед сном, в течение 2-й недели 500 мг вместе с первым глотком пищи во время завтрака и перед сном; в течение 3-й недели добавляли 500 мг препарата во время обеда, на 4-й неделе — 500 мг во время ужина. Последующие 2 мес лечения женщины получали 2000 мг метформина до проведения повторного ОГГГ, который проводили утром натощак через 12—14 ч после последнего приема метформина. Оценку результатов использования метформина производили на основании следующих данных: сравнение динамики инсулинемии в ходе ОГГГ до и после лечения: сравнение динамики гликемии в ходе ОГГГ до и после лечения. Оценку динамики степени резистентности к инсулину, чувствительности к инсулину периферических тканей и первой и второй фаз секреции инсулина р-клетками осуществляли с помощью математических моделей определения описанных индексов. Обработку данных выполняли в статистическом пакете «SPSS 10.0.2». Для сравнения анализируемых показателей «до и после» применяли тест Уилкоксона. Анализ показателей между группами проводили с помощью критерия Манна—Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принят равным 0,05. Клиническая характеристика женщин,

При ме ча ние. Здесь и в табл. 3 различия «до—после” по критерию Уилкоксона: * — р < 0,05.

которые начали и закончили 3-месячное лечение метформином, представлена в табл. 1.

Результаты

Полученные нами результаты продемонстрировали, что компенсаторная ГИ до лечения имелась у женщин с пониженной и с избыточной массой тела с СПКЯ, так же как и у тех, и у других имелись снижение периферической чувствительности к инсулину и дисфункция р-клеток по данным соответствующих индексов (табл. 2—4). Степень снижения чувствительности к инсулину и степень повышения ИР были различны у худых и полных женщин с СПКЯ до назначения метформина (см. табл. 4). Назначение метформина сопровождалось умень-

Таблица 3

Динамика гликемии в ходе ОГГГ в процессе терапии метформином у женщин с СПКЯ с нормальной и избыточной массой тела (средние, стандартные отклонения)

Базальная:

Индексы инсулинчувствительности

CEDER:

Индексы, отражающие секреторный ответ инсулина на глюкозу

При ме ча ние. Различия «до—после» по критерию Уилкоксона: * — р < 0,05; **—/>< 0,01, *** — р < 0,001.

шением компенсаторной ГИ, которая была выявлена у женщин с СПКЯ на фоне снижения чувствительности к инсулину до назначения терапии в целом по группе (см. табл. 2). В результате терапии метформином достоверно снизился уровень стимулированного глюкозой инсулина и уменьшился показатель площади под кривой (ППК) инсулина, что привело к исчезновению различий по уровню базального инсулина (имевшихся до лечения) в группах женщин с нормальной и избыточной массой тела, а также к снижению уровня базального инсулина в группе женщин с избыточной массой тела (см. табл. 2).

У худых женщин снизился изначально повышенный уровень инсулина на 30-й минуте теста за счет снижения скорости его прироста в течение первых 30 мин теста (см. табл. 2). У полных женщин снизились изначально повышенные уровни инсулина на 60-й и 120-й минутах ОПТ (см. табл. 2), причем нормализовался ранний секреторный ответ со смещением максимальной инсулинемии на 30-ю минуту теста. С помощью метформина удалось достигнуть снижения степени компенсаторной ГИ и у худых, и у полных женщин с СПКЯ. Однако у худых женщин с СПКЯ снижение ГИ привело к повышению гликемии после лечения, что свидетельствовало об ухудшении инсулинопосре- дованной утилизации глюкозы в этой группе. Эти данные позволили предположить, что у худых женщин с СПКЯ имелись проявления дисфункции 13- клеток, обусловенные не только сниженной чувствительностью к инсулину, но и недостаточными секреторными возможностями р-клеток (см. табл. 3). Вероятно, секреторный дефект был обусловлен ге-

Здесь и на рис. 2, 3: 1 — до лечения; 2 — после лечения метформином. По осям ординат здесь и на рис. 2: содержание инсулина (в мкЕД/мл); по осям абсцисс здесь и на рис. 2, 3: время (в мин).

нетическими факторами (например, в случаях с семейным анамнезом сахарного диабета типа 2). Известно, что при СПКЯ наследуются специфические для синдрома пострецепторные дефекты действия инсулина [8, 9].

В пользу наличия пострецепторного дефекта действия инсулина свидетельствовал и факт сдвига кривой инсулинемии вправо (максимальная инсу- линемия регистрировалась не на 30-й, а на 60— 120-й минуте О1Т1) у тех женщин с СПКЯ, у которых после применения метформина не было снижения инсулинемии (рис. 1, а). Данные аномалии не позволили [3-клеткам развить такую же существенную степень компенсаторной ГИ, которая регистрировалась у женщин с ожирением, имевших дисфункцию (3-клеток преимущественно за счет снижения чувствительности к инсулину при более высоких секреторных возможностях р-кле- ток. Выраженность степени компенсаторной ГИ способствовала появлению в большей или меньшей степени избыточной массы тела у женщин с СПКЯ. У женщин с избыточной массой тела, у которых ИР (или сниженная чувствительность к инсулину периферических тканей) преобладает над дисфункцией [3-клеток, имелась возможность для развития значительной компенсаторной ГИ, необходимой для преодоления сниженной чувствительности к инсулину (о чем свидетельствовало повышение показателя ППК инсулина у женщин с ожирением в ходе ОГГГ). Это и предопределяло большие, чем у худых женщин, возможности для развития избыточной массы тела. В нашей работе ППК глюкозы в процессе ОГГГ после лечения метформином существенно увеличилась только у худых женщин с СПКЯ (см. табл. 3), что было расценено нами как ухудшение процессов утилизации глюкозы, опосредованной инсулином, на фоне имевшегося у них секреторного дефекта [3-клеток, поскольку повышение значений индексов чувствительности к инсулину в результате терапии было зарегистрировано у женщин обеих групп (см. табл. 4). Увеличение ППК глюкозы произошло за счет повышения уровня глюкозы на 60-й минуте теста, достоверные различия по которому между сравниваемыми группами исчезли после терапии метформином (см. табл. 3). Таким образом, у худых женщин имелась недостаточная продукция инсулина, которая не соответствовала имеющейся у них степени снижения чувствительности к инсулину, что и привело к повышению уровня глюкозы (см. табл. 3). Избирательное увеличение ППК глюкозы только у худых женщин с СПКЯ произошло за счет повышения ее уровня на 60-й минуте теста, по показателям которой нивелировались различия с полными женщинами, имевшиеся до лечения метформином (см. табл. 3). Индексы, характеризующие ИР преимущественно натощак, значимо снизились после терапии метформином только в группе женщин с избыточной массой тела и не изменились у женщин с СПКЯ и нормальной массой тела, т. е. терапия метформином способствовала снижению ИР натощак только в тех случаях, где она была повышена изначально (см. табл. 4). Степень повышения чувствительности к инсулину была более существенной у полных женщин. Наиболее информативными показателями, отражающими чувствительность к инсулину, оказались индексы ISIS- TUM и MRCSTUM, причем последний индекс отражал также скорость метаболического клиренса глюкозы, которая увеличилась как у худых, так и у полных женщин с СПКЯ (см. табл. 4). Индекс «ISI comp.» показал повышение чувствительности к инсулину после лечения только у полных женщин с СПКЯ, поскольку в его формулу не входил ИМТ. Индекс CEDER, напротив, был информативен только у худых, и показал повышение степени ИЧ только у худых женщин с СПКЯ. В целом по группе терапевтического вмешательства чувствительность к инсулину повысилась во всех случаях (см. табл. 4).

Различий по индексам, характеризующим функцию р-клеток, выявлено не было, так как до лечения метформином у женщин с СПКЯ не имелось проявлений интолерантности к глюкозе (см.

табл. 4). Логично предположить, что в случаях периферической резистентности к инсулину р-клетки вынуждены компенсаторно увеличивать секрецию инсулина, адаптируясь к состоянию сниженной чувствительности тканей, что проявляется аддитивной ГИ до истощения их функциональных резервов. Если секреторные возможности р-клеток недостаточны, как и в наших случаях у женщин с СПКЯ, то функция р-клеток истощается и со временем развивается либо интолерантность к глюкозе, либо сахарный диабет типа 2. Нарушения как секреции инсулина, так и чувствительности к нему рассматриваются как факторы риска развития СД типа 2. Индексы, характеризующие секреторный ответ инсулина на стимуляцию глюкозой, свидетельствовали об уменьшении общего количества инсулина, выделяемого в процессе 0111 после терапии (см. табл. 4). Было отмечено снижение индекса DAUCIG, характеризующего интегральный секреторный ответ инсулина в процессе ОГГГ (по данным разницы ППК для инсулина и глюкозы до и после лечения), и у худых, и у полных женщин с СПКЯ, но изменений индекса SECHOMA, отражающего преимущественно базальную секрецию инсулина, не произошло (см. табл. 4). Таким образом, у женщин с СПКЯ снизилась ГИ в ответ на стимуляцию глюкозой за счет восстановления аде-

fl кватной секреции инсулина при уменьшении его общего количества в ходе ОГГГ. Инсулиногенный 30-минутный индекс «D30I-G”, который отражает быстрый инсулиновый ответ, снизился только у худых женщин с СПКЯ, причем очень существенно, почти в 15 раз. У полных женщин восстановилась адекватность секреторного ответа инсулина на стимуляцию глюкозой. Это проявилось в сдвиге временных показателей максимальной секреции инсулина на 30-ю минуту теста вместо 60-й, т. е. под влиянием метформина восстановилась ранняя фаза секреции инсулина (рис. 2).

По осям ординат — уровень глюкозы (в ммоль/л).

Таким образом, после терапии метформином не было выявлено различий между группами женщин с СПКЯ с нормальной и избыточной массой тела по индексам, характеризующим интегральный секреторный ответ инсулина, но ранний секреторный ответ снизился только у худых женщин (см. рис. 2, а). Вышеописанные изменения произошли в результате повышения чувствительности к инсулину у всех женщин, получавших терапию. Эти данные при первичном рассмотрении материала дали нам основание полагать, что женщинам с СПКЯ без избыточной массы тела нельзя применять метформин в лечении овариальной дисфункции, но было непонятно, почему же тогда большая часть этих женщин с имевшейся до применения метформина аменореей (67%) ответили на назначение препарата восстановлением менструального цикла и появлением лидирующего фолликула по данным ультразвукового мониторинга овуляции?

Для решения этой задачи мы подразделили женщин без избыточной массы тела на 2 группы: с восстановлением овуляторного менструального цикла и с сохранившейся ановуляцией, и определили, какие особенности метаболизма отличали худых женщин, ответивших на терапию метформином, от тех, кто на лечение не ответил. Оказалось, что худые женщины, у которых в процессе терапии повысился уровень инсулина на 30-й минуте теста и индекс «D30I-G», характеризовались более выраженной дисфункцией р-клеток, чем женщины, которые ответили на терапию снижением индекса»О301-С’ (рис. 2, а). Кроме того, в группе женщин, у которых повысился в процессе терапии индекс «D30I-G», наблюдалось смещение максимальной инсулинемии вправо (см. рис. 2, а), что свидетельствовало о возможном пострецепторном дефекте действия инсулина [18]. Более высокие показатели гликемии в этой группе, несмотря на повышение инсулинемии, подтверждали факт ухудшения инсулинопос- редованной утилизации глюкозы (рис. 3, а). Наши данные созвучны с результатами исследований, показавших, что ИР и компенсаторная ГИ способствует появлению ФГА и ановуляции [8, 9, 14].

Сниженные показатели индексов, характеризующих первую фазу секреции инсулина, свидетельствуют о дисфункции р-клеток и являются клиническими маркерами, определяющими противопоказания к монотерапии метформином у женщин с СПКЯ и нормальной или сниженной массой тела.

Из 65 женщин полностью программу лечения закончили 43 (67%). Выбыла из исследования 21 (33%) женщина, из них 5 (8%) в результате наступившей в процессе терапии беременности, а 16 (25%) — по разным обстоятельствам, которые не были связаны с побочными эффектами метформина.

Таким образом, оптимальный результат терапии метформином получен у женщин с обоими клиническими фенотипами СПКЯ (с нормальной и избыточной массой тела) при наличии дисфункции р-клеток с преобладанием нарушения чувствительности к инсулину. Худым женщинам с СПКЯ, имеющим нарушения первой фазы секреции инсулина (секреторный дефект р-клеток), монотерапия метформином не показана. Индивидуальное определение степени снижения чувствительности к инсулину, нарушений первой и второй фаз секреции инсулина и количественных показателей секреции инсулина при стимуляции глюкозой возможно в клинической практике и может быть выполнено при использовании математических моделей оценки этих показателей [17].

Выводы

1. Терапия метформином у женщин с СПКЯ без клинических проявлений интолерантности к глюкозе способствует повышению чувствительности к инсулину, что в свою очередь приводит к улучшению временных и количественных показателей секреции инсулина и к снижению интегральной продукции инсулина при стимуляции глюкозой. Следствием изменения метаболизма углеводов является уменьшение степени компенсаторной ГИ, имевшейся на фоне характерной для СПКЯ ИР.
2. Терапия метформином рекомендована женщинам с СПКЯ с нормальной или избыточной массой тела, имеющим ИР или снижение чувствительности к инсулину, которые могут быть определены при использовании математических моделей оценки этих показателей в процессе 0111.

Женщинам с СПКЯ без избыточной массы тела, имеющим дисфункцию р-клеток с преобладанием секреторного или пострецепторного дефектов, терапия метформином не показана.

У женщин с СПКЯ) наблюдается хроническая овуляторная дисфункция или отсутствие овуляции (ановуляция) и чрезмерная выработка мужских гормонов (гиперандрогения).

Основными симптомами заболевания являются нерегулярные менструации, бесплодие, гирсутизм (чрезмерный рост волос на лице и теле) и угревая сыпь.

СПКЯ — наиболее распространенное эндокринное заболевание у женщин, которым страдают от 5% до 10% женщин репродуктивного возраста.

ЭКО может быть эффективным вариантом лечения бесплодия у женщин с СПКЯ, которые не реагируют на процедуры индукции овуляции. В первой части лечения ЭКО стимуляция яичников с использованием гонадотропинов необходима для развития более зрелых ооцитов, чтобы произвести больше эмбрионов хорошего качества для переноса в матку. Такая чрезмерная стимуляция увеличивает риск развития серьезного осложнения, известного как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). Стратегии, используемые во время лечения ЭКО для снижения риска СГЯ, включают: стимуляцию яичников низкими дозами гонадотропина, терапию метформином, использование протокола антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) вместо агониста ГнРГ и использование агониста ГнРГ в качестве триггера окончательного созревания ооцитов вместо хорионического гонадотропина человека (ХГЧ).

Материалы и методы

Было включено 13 рандомизированных контролируемых испытаний с участием 1132 женщин, которым был назначен метформин (570) или плацебо / без лечения (563).

Анализ был разделен по типу протокола стимуляции яичников, используемого во время ЭКО («длинный» протокол с использованием агониста ГнРГ или «короткий» с антагонистом ГнРГ), чтобы определить, влияет ли тип используемой стимуляции на результаты.

Поиск данных был произведен в Специализированном регистре Кокрановской группы по гинекологии и репродуктивной медицине, CENTRAL, через Кокрановский реестр исследований в Интернете (CRSO), MEDLINE, Embase, PsycINFO, LILACS, регистры текущих испытаний и списки ссылок статей (по 13 февраля 2020 г.).

Критерии отбора:

Типы исследований: рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), сравнивающие лечение метформином и плацебо или отсутствие лечения у женщин с СПКЯ, подвергшихся лечению ЭКО или ИКСИ (интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в яйцеклетку).

Типы участников: женщины репродуктивного возраста с ановуляцией в связи с СПКЯ с сопутствующими факторами бесплодия или без них.

Типы вмешательств: прием метформина до и во время проведения ЭКО или ИКСИ.

Первичные критерии оценки: рождаемость, частота СГЯ.

Два автора обзора независимо друг от друга извлекли данные из выбранных исследований в соответствии с протоколом и оценили качество исследований. Общее качество доказательств было оценено с использованием подхода GRADE.

Результаты

Общее качество доказательств по первичным исходам — ​​коэффициент живорождения и развитие СГЯ — было низким.

В подгруппе «длинного» протокола объединенные данные показали, что нет убедительной информации о влиянии метформина на частоту живорождений на одну женщину по сравнению с плацебо / отсутствием лечения (отношение рисков (ОР) 1,30, 95% доверительный интервал (ДИ) От 0,94 до 1,79; 6 РКИ; 651 женщина; I2 = 47%; доказательства низкого качества). Вероятность живорождения после приема плацебо / отсутствие лечения составила 28%, вероятность после метформина составляет 27%-51%.

Только в одном исследовании использовался «короткий» протокол с применением антагониста ГнРГ. Метформин может снизить частоту живорождений по сравнению с плацебо / отсутствием лечения (ОР 0,48, 95% ДИ от 0,29 до 0,79; 1 РКИ; 153 женщины; доказательства низкого качества). Вероятность живорождения в группе плацебо / без лечения составила 43%, вероятность в группе метформина 13%-34% (короткий антагонист-протокол).

Метформин может снижать частоту СГЯ (ОР 0,46, 95% ДИ от 0,29 до 0,72; 11 РКИ; 1091 женщина; I2 = 38%; доказательства низкого качества). Это говорит о том, что для женщины с 20% риском СГЯ без метформина соответствующий риск при использовании метформина будет снижен на 6% — 14%. Используя «длинный» протокол стимуляции агонистами гонадолиберина, метформин может увеличить частоту развития клинической беременности на женщину по сравнению с плацебо / отсутствием лечения (ОР 1,32, 95% ДИ 1,08–1,63; 10 РКИ; 915 женщин; I2 = 13%; доказательства низкого качества). При проведении «короткого» протокола нет убедительных данных о влиянии метформина на частоту развития клинической беременности на женщину по сравнению с плацебо / отсутствием лечения (ОР 1,38, 95% ДИ 0,21–9,14; 2 РКИ; 177 женщин; I2 = 87%; доказательства низкого качества).

Также нет убедительных данных о влиянии метформина на частоту выкидышей по сравнению с плацебо / отсутствием лечения (ОР 0,86, 95% ДИ 0,56–1,32; 8 РКИ; 821 женщина; I2 = 0%; доказательства низкого качества).

Метформин может вызывать усиление побочных эффектов по сравнению с плацебо / отсутствием лечения (ОР 3,35, 95% ДИ от 2,34 до 4,79; 8 РКИ; 748 женщин; I2 = 0%; доказательства низкого качества).

Общее качество доказательств варьировалось от очень низкого до низкого. Основными ограничениями были риск систематической ошибки и неточные результаты.

Заключение

В целом, метформин может снизить частоту СГЯ по сравнению с плацебо / отсутствием лечения. Для женщины с 20% риском СГЯ без метформина соответствующий риск при использовании метформина будет снижаться до 6% — 14%. Побочные эффекты (в основном желудочно-кишечные) могут чаще реализовываться при приеме метформина. Нет убедительных данных о влиянии метформина на частоту выкидышей по сравнению с плацебо / отсутствием лечения.

Метформин снижает гиперинсулинемию и подавляет чрезмерную выработку андрогенов яичниками. Предполагается, что, как следствие, метформин может улучшить результаты вспомогательных репродуктивных технологий, таких как СГЯ, беременность и уровень живорождений.

Источник:

cochrane.org/CD006105/MENSTR_metformin-women-polycystic-ovary-syndrome-pcos-improving-fe…

Диагностические критерии СПКя по версии NIH/ NICHD включают наличие гиперандрогении (клинической и/или биохимической) и хронической ановуляции при обязательном исключении других заболеваний, имеющих клиническую картину, имитирующую СПКя (вызывающих ановуляцию или клинические проявления гиперандрогении: нарушения функции щитовидной железы, гиперпролактинемия, андрогенпродуцирующие опухоли, неклассическая ВДКН) [1]. Наличие мультифолликулярных яичников при УЗ-исследовании не рассматривалось в качестве критерия диагностики, так как данный признак имеет низкую специфичность. Мультифолликулярные яичники (ультразвуковой феномен поликистозных яичников, ПКя) могут быть наблюдаться при наличии регулярной овуляции и нормальном содержании половых стероидов, в то же время при СПКя пациентки могут иметь нормальную структуру и размер яичников [3]. На международной конференции в Роттердаме (2003) были пересмотрены критерии СПКя и мультифолликулярных яичников (ПКя). Более того, на конференции ESHRE/ASRM было расширено определение СПКя: диагноз СПКя может быть установлен после исключения заболеваний, имеющих сходную клиническую картину, при наличии двух из трех признаков: 1) олиго-/аменореи или ановуляции, 2) клинических и/или биохимических проявлений гиперандрогении, и 3) ПКя [2]. При сопоставлении клинических фенотипов все пациентки, имеющие диагноз СПКя по версии NIH, также имеют тот же диагноз согласно новым Роттердамским критериям ESHRE/ASRM. Кроме того, согласно Роттердамским критериям также включены категории женщин, ранее не имевших диагноза СПКя: женщины с феноменом ПКя, гиперандрогенией и овуляторными циклами или хронической ановуляцией и нормальным содержанием андрогенов. Позже, экспертами Androgen Excess & PCOS Society (AEPS) предложено рассматривать СПКя как нарушение, в основе которого лежит гиперандрогения. Следовательно, более адекватно отражают суть синдрома диагностические критерии NIH, однако должны быть внесены некоторые модификации, высказанные экспертами Роттердамской конференции. В частности, официальная позиция AEPS рекомендует расценивать СПКя как синдром, обусловленный нарушением процессов биосинтеза андрогенов, их функционирования и/или метаболизма у женщин. Таким образом, комбинация гиперандрогении с по крайней мере одним из следующих признаков: нарушение функции яичников (в том числе олиго-/ановуляция) и мультифолликулярные яичники (ПКя), составляют диагностические критерии СПКя согласно версии AEPS [4]. Кроме того, эксперты AEPS полагают, что предложенные диагностические критерии СПКя, учитывают риск метаболической заболеваемости, а не на собственно факт наличия гиперандрогении. До настоящего времени официальная позиция AEPS обсуждается экспертами, и не рекомендована для клинического применения. Дефиниция синдрома определяет его клинические фенотипы. Суть дискуссий о диагностических критериях в том, что некоторые исследователи подвергают сомнению правомерность выделения новых фенотипов СПКя, сформированных после принятия диагностических критериев ESHRE/ASRM. При наличии овуляции и феномена ПКя инсулино13 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Д е к а б р ь •• 2 0 0 8 резистентность менее выражена, чем у пациенток с ановуляцией и ПКя и практически отсутствует при фенотипе «ПКя, ановуляция и нормальное содержание андрогенов» [5]. Риск развития метаболических осложнений СПКя (нарушение толерантности к глюкозе и метаболический синдром) типичен для пациенток, полностью соответствующих диагностическим критериям NIH [6]. Несмотря на продолжающееся обсуждение, основными клиническими проблемами СПКя остаются весьма неспецифичные нарушения менструального цикла, ановуляторное бесплодие и клинические признаки гиперандрогении [2]. Снижение фертильности зависит не только от ановуляции. Определенный вклад в формирование бесплодия вносят другие факторы, типичные для СПКя: снижение количества ооцитов и качества эмбрионов, нарушение подготовки эндометрия и имплантации эмбриона. Беременные с СПКя могут иметь более высокий риск самопроизвольного прерывания беременности, гестационного диабета (ГД), гипертензии беременных, преэклампсии, что влияет на состояние новорожденных. Наконец, несмотря на отсутствие убедительных данных проспективных исследований, возможно увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, а также развитие поздних осложнений (дислипидемия и заболеваемость СД 2 типа). Патогенез СПКя остается неясным, современная концепция заключается в генетической предрасположенности, которая может быть реализована под действием факторов внешней среды. В семьях больных СПКя распространенность заболевания существенно выше, чем в популяции: среди родственниц первой степени родства СПКя наблюдается у 35-67% матерей репродуктивного возраста (до 45 лет) и 23-87% сестер [7-9], распространенность СПКя в популяции составляет лишь 4-8% [9-10]. Клинические проявления, характерные для СПКя (гиперандрогения, секреция инсулина и инсулинорезистентность), находятся под очевидным генетическим контролем. При проведении семейных исследований были выделены гены-кандидаты. Специфический ген, ответственный за развитие всего многообразия клиники СПКя, отсутствует. Однако у подобных работ есть существенные нюансы: большинство исследований выполнено на маленьких когортах и имеют серьезные систематические ошибки. Предполагается, что существенное влияние на развитие заболевания оказывают факторы внешней среды у тех женщин, которые уже имеют генетическую предрасположенность. Ожирение, инсулинорезистентность, влияние гиперандрогении на развитие плода на ранних сроках беременности, масса тела при рождении, преждевременное пубархе (неправильное прохождение стадий пубертата), особенности питания и образа жизни, стрессовые факторы могут создавать условия для реализации генетической предрасположенности. Ожирение – наиболее мощный фактор, способствующий формированию инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Низкий вес новорожденного предрасполагает к развитию инсулинорезистентности и манифестации СПКя. Признание факта, что 14 именно инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия – основа патогенеза СПКя, позволяет существенно улучшить понимание синдрома и ассоциированных с ним осложнений. Молекулярные механизмы инсулинорезистентности при СПКя отличны от других инсулинорезистентных состояний (ожирение и СД 2 типа) [11]. Феномен снижения чувствительности («down-регуляция») описан для многих регуляторных систем. Подобный механизм лежит в основе формирования инсулинорезистентности. Снижение чувствительности к инсулину происходит в результате длительной и избыточной стимуляции инсулиновых рецепторов, вследствие которой развивается феномен «ускользания», и ранее отвечавшая на стимуляцию ткань теряет чувствительность. Морфологически это проявляется в уменьшении плотности рецепторов на единицу площади ткани. В физиологических условиях за счет пульсового характера секреции колебания уровня инсулина происходят каждые 9– 14 мин. В норме рецепторы за это время успевают восстановить свою чувствительность. Нарушение секреторной функции b-клеток поджелудочной железы приводит к длительной стимуляции высокими концентрациями инсулина. Так происходит формирование порочного круга «инсулинорезистентность — компенсаторная гиперинсулинемия», выходом из которого может быть применение препаратов, модифицирующих чувствительность к инсулину [9]. Несмотря на компенсаторную гиперинсулинемию, которая является следствием инсулинорезистентности у людей без СД 2, для СПКя характерно нарушение инсулинзависимой утилизации глюкозы. Поразительно, что при СПКя инсулинорезистентность носит избирательный характер и наблюдается только в некоторых тканях (в мышечной и жировой): ткани яичников, надпочечников, печени и кожи сохраняют нормальную чувствительность к инсулину [12]. Компенсаторная гиперинсулинемия приводит к усилению синтеза андрогенов в яичниках и надпочечниках и клинической манифестации основных проявлений СПКя. Терапевтические возможности сенситайзеров к инсулину при СПКя оценивались в первом метаанализе рандомизированных плацебоконтролируемых исследований (РПКИ), опубликованном J. Lord [13]. К 2003 г в серии РПКИ, посвященном лечению СПКя, был использован только метформин. J. Lord систематизировал накопленную информацию и провел оценку его репродуктивных и метаболических эффектов. Первые результаты стали причиной пристального внимания к данному классу препаратов. Метформин – наиболее хорошо изученный сенситайзер к инсулину в лечении как краткосрочных, так и отдаленных осложнений СПКя. При выполнении библиографического поиска с ключевыми словами “метформин” и “СПКя” доля публикаций по использованию метформина составляет почти 90%. Описание Метформин (1,1-диметилбигуанида гидрохлорид) – бигуанид, используемый как пероральный антигипергликемический препарат (рис. 1). В клинической практике метформин используется с 1957 г. ПреВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Д е к а б р ь •• 2 0 0 8 Обзор литературы парат рекомендован Управлением по контролю за качеством продуктов и лекарств США (FDA) для лечения СД 2 типа, причем его безопасность заметно превосходит другие препараты класса сенситайзеров [14]. Метформин – один из самых назначаемых препаратов в США. Среди ежегодно продаваемых в США 25 млн упаковок препарата, в 2003 г. только 3% были предназначены для лечения СПКя, и 10% – в 2007 г. [15]. Впервые E. Velazquez (1994 г) применил метформин у 26 пациенток с СПКя и ожирением с целью оценки роли инсулинорезистентности в патогенезе СПКя. Через 6 мес приема метформина (1500 мг/ сут) было получено значительное снижение уровня андрогенов в периферической крови и массы тела. Кроме того, показана эффективность метформина в индукции регулярных овуляторных менструальных циклов (21/26) [16]. Снижение массы тела произошло благодаря модификации образа жизни, однако именно это исследование стало основой распространенного заблуждения, что метформин позволяет снизить вес у пациенток с ожирением и СПКя. Сегодня метформин все шире применяется при лечении СПКя. Американской Ассоциацией Клинических Эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists – ААСЕ) метформин рекомендован в качестве препарата первого ряда для пациенток с СПКя и избыточной массой тела или ожирением [17]. AEPS предложено использовать метформин в качестве стартового средства для лечения больных СПКя с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) с целью предупреждения прогрессии НТГ до СД 2 типа [18]. Однако до сих пор не систематизированы показания для назначения метформина для всех категорий больных СПКя. В Салониках (март 2007г) на второй международной конференции по проблемам СПКя, проходившей при поддержке ESHRE/ASRM, обсуждались проблемы восстановления фертильности у больных СПКя, в том числе эффективность и безопасность различных видов терапии, включая сенситайзеры к инсулину [19]. Как и на Роттердамской конференции, дискуссия международных экспертов завершилась принятием консенсуса по лечению бесплодия. Ожидаемое решение о применении метформина в качестве препарата первого ряда при лечении бесплодия (в протоколах индукции овуляции) при СПКя решено временно отложить. Данный шаг имеет временную силу и обусловлен недостаточностью однородной информации о терапевтических возможностях метформина. Несмотря на то, что терапевтичесCH H N N NH H C NH NH Рисунок 1. Химическая структура метформина. кий потенциал метформина при СПКя очень велик, применение метформина должно быть ограничено больными с НТГ. Вопрос о роли метформина в лечении СПКя сегодня один из наиболее обсуждаемых в репродуктивной эндокринологии. Применения метформина при СПКЯ Применение сенситайзеров к инсулину при лечении СПКя основано на понимании того факта, что инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия участвует в патогенезе синдрома, хотя и не является диагностическим критерием. Инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, имеющие четкую тенденцию к увеличению в зависимости от ИМТ и возраста, наблюдаются у 50-70% больных СПКя [15]. Более того, дисфункция β-клеток поджелудочной железы с увеличением базальной секреции инсулина и неадекватном постпрандиальном ответе сохраняются у больных СПКя даже после снижения веса, несмотря на улучшение показателей гликемии [20]. Основной дефект действия инсулина при СПКя – снижение чувствительности к инсулину после его связывания с собственными рецепторами (пострецепторный дефект передачи сигнала), менее значимые изменения могут быть в самом рецепторе к инсулину (субстраты рецептора к инсулину IRS-1 и IRS-2) [11]. Для СПКя снижение чувствительности к инсулину является типичным дефектом и обусловлено генетически, то есть не зависит от степени ожирения, гормональных и клинических особенностей. Генетические дефекты в регуляции фосфорилирования рецептора инсулина приводят к активизации инсулиннезависимого фосфорилирования серина и уменьшению инсулинзависимого фосфорилирования тирозина. Ожирение прямо или косвенно ухудшает метаболизм глюкозы, гормональные и биохимические параметры и, в итоге – течение заболевания. Инсулинорезистентность и вторичная гиперинсулинемия оказывают влияние на всю палитру нарушений, ассоциированных с СПКя, однако точная последовательность инициации нарушений и механизм их развития остаются неясными. Наиболее обсуждаемый и изученный фрагмент патогенеза – влияние инсулина на развитие нарушений овуляции и гиперандрогении. Существующие концепции предполагают влияние как центральных, так и периферических механизмов развития инсулинорезистентности. Центральная концепция предполагает участие инсулина в регуляции секреции ЛГ. Однако экспериментральные данные (in vitro) и данные клинические (in vivo) весьма противоречивы. Введение инсулина пациенткам с СПКя при гиперинсулинемическом эугликемическом клемпе не оказывает никакого влияния на ритм секреции гонадотропинов и их реакцию при стимуляции ГнРГ [11]. Данный факт затрудняет понимание причинно-следственных связей: неясно, является ли снижение ЛГ в сыворотке крови следствием снижения уровня инсулина или же снижение ЛГ вторично, и является лишь следствием механизма обратной связи в результате увеличения синтеза эстрогенов в яичниках 15 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Д е к а б р ь •• 2 0 0 8 при возобновлении адекватной функции яичников и нормального развития фолликулов. На периферическом уровне инсулинорезистентность влияет на функцию печени и яичников, мышечную ткань. В печени гиперинсулинемия приводит к подавлению синтеза СССГ, вторичному увеличению фракции свободного биодоступного тестостерона (Т) и усилению периферических эффектов андрогенов. Гиперинсулинемия снижает синтез в печени ИФРСБ-1 (IGF-BP-1), приводя к увеличению биологической активности ИФР-1 и ИФР-2, которые участвуют в созревании фолликулов и стероидогенезе. ИФР-1 и ИФР-2 связываются с рецепторами ИФР-1 и стимулируют синтез андрогенов в клетках теки яичников [9,11]. В мышечной ткани инсулинорезистентность снижает экспрессию генов, участвующих в окислительном метаболизме, протекающем в митохондриях [21]. В яичниках компенсаторная гиперинсулинемия нарушает развитие фолликулов, вызывая прекращение их развития на антральной стадии и преждевременную атрезию, в итоге приводя к ановуляции [11]. С другой стороны, увеличение связывания инсулина с рецепторами ИФР-1 стимулирует продукцию андрогенов тека-клетками в ответ на ЛГ [9]. Инсулин стимулирует стероидогенез в текальных клетках, активируя цитохром P450c17α – ключевой фермент биосинтеза овариальных и адреналовых андрогенов, обладающий как 17α-гидроксилазной так и 17,20-лиазной активностью. В тека-клетках цитохром P450c17α благодаря 17α-гидроксилазной активности участвует в конверсии прогестерона в 17α-гидроксипрогестерон (17-ОР), тогда как его 17,20-лиазная активность позволяет преобразовывать 17-ОР в андростендион (А4). Конверсия A4 в Т происходит под действием фермента 17β-редуктазы. Таким образом, увеличение активности P450c17α сопровождается увеличением концентрации тестостерона в сыворотке крови. Также данная особенность служит причиной аномально высокого ответа 17-ОР на стимуляцию аналогами ГнРГ [22]. Андрогены, действуя непосредственно в яичниках, способны модулировать функцию фолликулярного аппарата. Даже кратковременная экспозиция андрогенов подавляет апоптоз в клетках гранулезы мелких антральных фолликулов, продлевая их существование. С другой стороны, длительная экспозиция андрогенов при СПКя вызывает атрезию антральных фолликулов в овариальной строме, поддерживая ановуляцию. При нормально функционирующих яичниках антральные фолликулы или быстро развиваются, становясь доминантными, или быстро атрезируются [23]. Безусловно, подобная аргументация достаточно убедительна, есть основания для включения метформина в терапевтический арсенал, однако необходимо признать, что для клинического применения препарата необходимы данные о его эффективности и безопасности, создание алгоритмов терапии и схем лечения. При СПКя метформин существенно улучшает маркеры углеводного метаболизма (содержание 16 глюкозы и ИРИ натощак и ответ ИРИ в ходе перорального глюкозотолерантного теста) [13]. Подтверждение клинической эффективности метформина, предполагает следующий шаг – определение терапевтической цели, выбор эффективной суточной дозы и продолжительности лечения. Фармакокинетика Биодоступность метформина составляет 55-60% [24]. Метформин не связывается с белками плазмы, не метаболизируется и выводится при помощи почек через 4-8 часов. Препарат свободно проходит через плацентарный барьер, что обуславливает влияние на плод терапевтических концентраций метформина, и не влияет на метаболизм глюкозы в плаценте [25]. В молоке концентрация метформина очень низка: при грудном вскармливании в организм ребенка поступает не более 0.28-1.08% дозы препарата, что не имеет существенного значения [26-27]. Побочные эффекты Метформин – препарат с очень хорошей переносимостью и изученной безопасностью: в течение нескольких десятилетий метформин используется для лечения СД 2 типа. Потенциальные побочные эффекты, которые могут стать причиной снижения комплаентности и прекращения лечения, перечислены ниже: А. Редкие 1. Тяжелые: — Лактатацидоз — Печеночная недостаточность 2. Умеренные — Боль в грудной клетке — Кашель — Металлический привкус — Изменение ногтей — Сыпь — Насморк — Алопеция Б. Распространенные побочные эффекты — Брадиаритмия — Дискомфорт в брюшной полости — Вздутие живота — Запор — Диарея — Снижение аппетита — Диспепсия — Тошнота — Рвота Серьезные побочные эффекты при назначении метформина крайне редки. Токсичность препарата появляется при концентрации в крови ≥100 мкг/мл, ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Д е к а б р ь •• 2 0 0 8 Обзор литературы но в клинических условиях содержание метформина в крови менее 5 мкг/мл, даже при максимальной дозировке. Потенциальная летальная доза препарата превышает терапевтический диапазон более, чем в 100 раз [28]. Основная проблема при приеме метформина – тошнота и диспепсия. При проведении РПКИ побочные эффекты наблюдаются у 7,9%-22,2% больных [29-30]. Прекращают лечение не более 2,9% больных [29-31]. Во всех случаях побочных эффектов, связанных с приемом метформина, должна быть уменьшена доза препарата до полного прекращения симптомов. Форма выпуска и терапевтические режимы Метформин – таблетированный препарат, выпускается в стандартной и в пролонгированной форме. Суточная доза весьма вариабельна 1500-2550 мг/ сут. Для больных СД 2 типа наиболее эффективная доза составляет 2000 мг/сут. Препарат может быть назначен детям с 10 лет, пролонгированная форма – с 17 лет. Клинические/лабораторные критерии или рекомендации для подбора оптимальной дозы препарата по каким-либо параметрам отсутствуют. На основании клинического опыта предложено назначать метформин с медленным постепенным увеличением дозы до максимально допустимой. Терапевтические цели и режимы, долгосрочные критерии эффективности и продолжительность лечения метформином больных СПКя не определены: предстоит принять решение, нужно ли рассматривать терапию как временную, направленную на решение четко поставленных клинических задач (достижение беременности или коррекция нарушений углеводного обмена) или как обязательную для всех больных, имеющих риск развития СД. В качестве краткосрочных критериев эффективности рассматриваются репродуктивные параметры (восстановление регулярного менструального цикла и наступление беременности). До настоящего времени неясно влияние продолжительности приема метформина на чувствительность к инсулину после его отмены (отдаленные результаты – риск развития СД). Сразу после отмены препарата происходит быстрое ухудшение лабораторных и клинических показателей: рецидив олигоменореи через 3 мес [32]. Существует предположение, что метформин эффективнее при нормальном ИМТ и наличии инсулинорезистентности. Поэтому было бы логично предположить, что доза метформина должна соответствовать ИМТ пациентки и наличию инсулинорезистентности. При лечении СПКя рекомендуемая суточная доза должна быть не ниже 2550 мг – существенно выше применяемой сегодня [33]. При оценке терапевтической эффективности метформина для лечения ановуляторного бесплодия во всех РПКИ применялась довольно низкие и далеко не оптимальные дозы метформина (1500-1700 мг/ сут), что могло существенно снизить результативность вмешательства и замедлить принятия решения о терапевтическом потенциале препарата. Беременность Согласно классификации препаратов FDA до настоящего времени при беременности метформин находится в категории B [14]. Это означает, что препарат не обладает тератогенным эффектом на развитие плода у животных, однако информация по его безопасности у беременных женщин недостаточна. С другой стороны в крупном клиническом исследовании показано, что монотерапия метформином или его комбинация с инсулином столь же безопасны, как монотерапия инсулином у беременных с гестационным диабетом (ГД) [34]. За весь период применения метформина не было ни одного упоминания о тератогенном эффекте или неблагоприятных последствиях для плода лечения метформином у беременных с СД 2 типа или ГД [34-36]. Применение метформина в первом триместре беременности показало отсутствие тератогенного эффекта (ОШ 0,70 при 95% ДИ от 0,11 до 4,39) и отрицательного влияния на плод [35-36]. Предварительные данные применения метформина у беременных с СПКя довольно позитивны и позволяют предположить наличие преимуществ терапии: снижение частоты прерывания беременности и улучшение исходов беременности без отрицательного воздействия на здоровье новорожденных [37]. Метформин не оказывает отрицательного влияния на развитие плода в первом триместре беременности и не ухудшает перинатальной заболеваемости у женщин с СПКя: никаких различий по наличию врожденных уродств и частоте поступления в отделение интенсивной терапии детей, чьи матери получали или не получали метформин, не выявлено [38]. Несмотря на безопасность препарата, в клинической практике прием метформина обычно прекращается с наступлением беременности, если женщина принимала препарат на этапе ее планирования. Потенциальные маркеры эффективности Осознание терапевтических возможностей препарата, точек его приложения позволит добиться его эффективного использования. Благоприятные эффекты метформина зависят от клинических особенностей (клинического фенотипа) СПКя. Масса тела. Эффективность метформина при СПКя не зависит от ИМТ или степени инсулинорезистентности. S. Tan проведен анализ суррогатных показателей инсулинорезистентности у пациенток с нормальной, избыточной массой тела и ожирением: через 6 мес лечения во всех трех группах было существенное снижение уровня ИРИ натощак и расчетного показателя HOMA1, независимо от степени инсулинорезистентности до начала лечения [39]. При проведении перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) у пациенток с избыточной массой тела и ожирением уменьшается площадь под кривой (ППК) ИРИ. У пациенток с нормальной массой тела 1 валидность и приемлемость для различных типов исследований методов оценки инсулинорезистентности отражена в статье А.Ю. Майорова на стр. 8-12 (прим. редакции). 17 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Д е к а б р ь •• 2 0 0 8 положительная динамика биохимических показателей более очевидна: улучшение соотношения ППК глюкозы/ИРИ как по сравнению с показателями до лечения, так и с группой, получавшей плацебо [33]. Даже у пациенток с нормальной массой тела и нормальной чувствительностью к инсулину наблюдается положительная динамика биохимических и расчетных показателей [40]. Аргументы в пользу большей эффективности метформина при нормальной массе тела довольно убедительны: при лечении бесплодия при помощи метформина (1700 мг/сут) и кломифена цитрата (КЦ) (метформин vs КЦ) в протоколах лечения бесплодия в качестве критерия эффективности лечения оценивались восстановление овуляции и наступление беременности: на оба показателя существенное влияние оказывает исходный ИМТ. Низкий ИМТ ассоциирован с большей вероятностью восстановления овуляции и успешности лечения [41]. Последующие исследования подтвердили предположение, что эффективность метформина четко ассоциирована с ИМТ: восстановление овуляции при ИМТ < 30 эффективнее, чем при ИМТ 30-34 (ОШ 2,36 при 95% ДИ от 1,65 до 3,36) и при ИМТ свыше 35 (ОШ 2,05 при 95% ДИ от 1,46 до 2,88). Метформин эффективнее у больных СПКя, не имеющих ожирения [42]. Адекватная дозировка является ключевым вопросом для оптимального результата и достижения успеха в лечении. Ожирение может быть причиной снижения эффективности метформина, поэтому логично предложение расчета дозы метформина в зависимости от исходного ИМТ. Фактически пациентки с СПКя, не ответившие на терапию метформином (1500-1700 мг/сут), могли бы получить хороший результат при назначении более высоких суточных доз. Проблема расчета суточной дозировки метформина рассматривалась в двух РПКИ. В одном исследовании показано, что пациентки с СПКя и ожирением I-II степени при назначении метформина отвечают на терапию в зависимости от исходной массы тела, однако при морбидном ожирении дозозависимый эффект теряется [43]. Во втором РПКИ получен иной результат: большие дозы метформина более эффективны у больных с СПКя и ожирением [44]. Убедительные аргументы, позволяющие создать алгоритм выбора оптимальной суточной дозы метформина на основании исходного ИМТ для достижения той или иной цели (восстановление овуляции или достижение беременности), отсутствуют. Чувствительность к инсулину. Снижение чувствительности к инсулину — распространенное, но не облигатное нарушение при СПКя, которое наблюдается только у части больных и не зависит от ИМТ [15]. Терапия метформином может быть эффективна только у женщин, имеющих сниженную чувствительность к инсулину. Данное предположение подтверждается в серии исследований [45-46], несмотря на то, что прогностическая ценность расчетных индексов чувствительности к инсулину не имеет значения не только для диагностики факта наличия инсулинорезистентности, но и для оценки терапевтического вмешательства. Принципиально важно следующее: периферическая инсулиноре18 зистентность не соответствует расчетным индексам (НОМА и др.), что не позволяет даже при наличии очевидного клинического эффекта получить статистически значимых различий в расчетных индексах чувствительности к инсулину [39,47-48]. Расчетные методы оценки инсулинорезистентности неточны и не должны быть использованы как в научных исследованиях, так и в клинической практике. Избирательную эффективность метформина позволяет объяснить следующее предположение: у некоторых больных СПКя отсутствие клинического улучшения может быть вызвано другими причинами нарушения овуляции, не связанными с инсулинорезистентностью. Гиперандрогения. Более уверенно отвечают на терапию метформином пациентки с менее явными признаками гиперандрогении [47,49]. Эффективность метформина ассоциирована со значительно более низким уровнем Т и высоким – глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) [47]. Низкий уровень А4 был независимым предиктором клинической эффективности метформина [49]. Низкий индекс свободных андрогенов (FAI) (ОШ 1,59 при 95% ДИ от 1,17 до 2,18 для FAI <10 по сравнению с FAI≥10), был предиктором восстановления овуляции [42]. Выраженная гиперандрогения может свидетельствовать о потенциальной неэффективности метформина. При полной экспрессии фенотипа СПКя (олигоовуляция, гирсутизм и гиперандрогения) содержание ИРИ выше по сравнению с фенотипами «олигоменорея и гиперандрогения» или «олигоменорея и гирсутизм» [50]. Соответственно, при сочетании гиперандрогении с гиперинсулинемией динамика биохимических параметров более заметна, чем при гиперандрогении. Отношение окружности талии к окружности бедер. В качестве маркера риска прерывания беременности у женщин с СПКя, получающих метформин, рассматриваются возраст и отношение окружности талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ). Метформин эффективен у женщин старше 28 лет с высоким отношением ОТ/ОБ, негативный эффект наблюдается среди женщин моложе 28 лет независимо от ОТ/ОБ, у женщин старше 28 лет и с низким отношением ОТ/ОБ взаимосвязь ОТ/ОБ и результативности метформина отсутствует [51]. Генетические факторы. Генетические факторы потенциально способны модулировать эффективность метформина при стимуляции овуляции. Сегодня еще не выявлена молекулярная основа вариабельности эффекта препарата, однако в перспективе появление фармакогеномического подхода к прогнозированию эффекта и выбору препарата вполне возможно. По данным исследования Pregnancy in PCOS (PPCOS) экспрессия полиморфизма гена треонинсериновой киназы STK11 в печени, где и оказывает свое действие метформин, ассоциирована со значительно меньшим шансом восстановления овуляции. Однонуклеотидный полиморфизм аллели C гена STK11 значительно снижает вероятность восстановления овуляции при лечении с метформином: ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Д е к а б р ь •• 2 0 0 8 Обзор литературы при увеличении числа аллелей G эффективность восстановления овуляции возрастает: только 48% при генотипе С/С, по сравнению с наличием одной аллели G 67% и двух аллелей G 79%. ОШ восстановления овуляции при сравнении генотипов C/C и G/G составило 0,30 (95% ДИ от 0,14 до 0,66) [42]. Этнические особенности эффективности метформина еще недостаточно изучены. Нарушения менструального цикла Нарушения менструального цикла типичны для больных СПКя (97-100%), и представлены в основном олигоили аменореей. Даже при наличии регулярного менструального цикла наблюдается олигоовуляция. Дисфункциональные маточные кровотечения довольно редки [9]. Существует несколько концепций формирования репродуктивных нарушений, в которых основная роль отведена гиперинсулинемии. Первая же попытка снизить гиперинсулинемию увенчалась успехом и восстановлением регулярного менструального цикла у 80% (21/26) больных СПКя [22]. По данным РПКИ метформин восстанавливает регулярный цикл у 44% женщин с СПКя и олиго-/аменореей (ОШ 3,88 при 95% ДИ от 2,25 до 6,69; р=0,01) [13]. Скорость достижения результата показана в небольшом РПКИ (23 пациентки с СПКя): клинический эффект был достигнут в течение первых 3 мес лечения. При продолжении приема регулярность сохранялась или улучшалась на протяжении всего периода лечения метформином. Овуляция была подтверждена в 79% регулярных менструальных циклах (32/39) [49]. Благоприятное воздействие метформина обычно объясняется его способностью восстанавливать овуляцию. Однако не исключено, что метформин способен к прямому воздействию на эндометрий. При сравнении эффективности комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и метформина в мета-анализе 2 РПКИ метформин значительно слабее, чем КОК восстанавливает регулярный менструальный цикл (62% vs 100%; ОШ 0,08 при 95% ДИ от 0,01 до 0,45; р=0,004). Сравнительных исследований отдаленных результатов применения КОК и метформина (риск развития рака эндометрия и качество жизни) не проводилось. Довольно спорные данные по риску развития метаболических и сердечно-сосудистых осложнений у принимающих КОК больных СПКя. КОК потенциально способны ухудшить чувствительность к инсулину у женщин с СПКя. Несмотря на то, что данный эффект наблюдается только во время применения КОК и чувствительность к инсулину восстанавливается после отмены препарата, существует гипотеза, что длительный прием высокодозированных КОК может стать причиной нарушений углеводного обмена. В настоящее время проспективные исследования, оценивающие последствия долгосрочного приема КОК при СПКя, отсутствуют. В небольшом обсервационном исследовании (37 женщин с СПКя) длительный прием КОК в течение 6-18 лет не привел к развитию неблагоприятных последствий [53]. Сравнение в метаанализе метаболических эффектов метформина и КОК (преимущественно этинилэстрадиол (ЕЕ) и ципротерона ацетат) показало благоприятную динамику суррогатных показателей при применении метформина. Однако комбинация ЕЕ и ципротерона ацетата (ЦА) не ухудшает исходные показатели [52]. Метформин может рассматриваться в качестве препарата первого выбора для лечения олиго-/аменореи у пациенток с СПКЯ при наличии противопоказаний к приему КОК. Ановуляция Ановуляция или олигоовуляция — причина бесплодия у 25% больных СПКя. В структуре ановуляторного бесплодия СПКя занимает доминирующее положение [9,54]. Лечение бесплодия у пациенток с СПКя представляет серьезную социально-экономическую проблему. Инсулин участвует в регуляции нормальной функции яичников. Предположение, что гиперинсулинемия нарушает развитие фолликулов, возможно, является основной причиной формирования ановуляторного бесплодия у больных СПКя, позволяет рассчитывать на благоприятный эффект применения метформина. Метформин может оказывать воздействие непосредственно в ткани яичников. Чтобы понять место метформина в терапевтической стратегии индукции овуляции, предстоит структурировать клинические ситуации. Терапевтические возможности метформина для лечения ановуляторного бесплодия при СПКя рассматриваются в качестве препарата первого и второго выбора, а также при его использовании в комбинации с гонадотропинами. Первичное лечение пациенток, ранее не проводивших стимуляции овуляции. Многие годы для этой цели применялся кломифена цитрат (КЦ). КЦ успешно применяется в качестве препарата первого выбора у больных с ановуляторным бесплодием по ряду причин: эффективность, низкая стоимость, малая частота побочных эффектов и наличие четкой зависимости от дозы, что обеспечивает легкость назначения и контроля эффективности. Эффективность метформина должна быть продемонстрирована как при сравнении с плацебо, так и при отсутствии лечения. Если эффективность и безопасность лечения бесплодия метформином будет превосходить КЦ, метформин можно рассматривать как препарат первого выбора для лечения ановуляторного бесплодия. При комбинации метформина с КЦ могут быть выявлены дополнительные преимущества, позволяющие рассматривать именно комбинированную терапию в качестве первого выбора у больных СПКя. Метформин при лечении больных, резистентных к КЦ Может ли метформин быть эффективен у больных, резистентных к КЦ, как и у тех пациенток, которые при восстановлении овуляции не получили беременность? Метформин должен рассматриваться в качестве монотерапии, в составе комбиниро19 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Д е к а б р ь •• 2 0 0 8 ванной терапии с КЦ и при предварительном назначении перед стимуляцией КЦ. Так как механизмы действия метформина еще неясны, препарат потенциально способен оказать благоприятное воздействие в яичниках и эндометрии, улучшив ответ на КЦ. Метформин и гонадотропины Часть пациенток после стимуляции овуляции КЦ и метформином в качестве монотерапии или при их комбинации может прибегнуть к последнему терапевтическому методу – стимуляции овуляции при помощи гонадотропинов. При СПКя чаще развивается гиперэргическая реакция при введении стандартных доз гонадотропинов, что приводит к развитию синдрома гиперстимуляции и вынуждает прекратить стимуляцию. В клинических и экспериментальных исследованиях сделано предположение, что причиной гиперэргического ответа на введение гонадотропинов может быть гиперинсулинемия. Возможно, назначение метформина потенциально перспективно при стимуляции овуляции гонадотропинами. Метформин в качестве препарата первого выбора Эффективность метформина для лечения ановуляторного бесплодия неоднократно представлена в систематических обзорах и метаанализах: монотерапия метформином – безопасный и очевидный выбор при лечении ановуляторного бесплодия у больных СПКя [55-57]. Метформин vs плацебо. Монотерапия метформином эффективна при восстанавлении овуляции и менструального цикла по сравнению с плацебо или при отсутствии лечения у женщин с СПКя и олигоменореей (ОШ 3,88 при 95% ДИ от 2,25 до 6,69; р<0,00001) [56], и (ОШ 1,50 при 95% ДИ от 1,13 до 1,99; р=0,004) [57], но не дает преимуществ, если в качестве терапевтической цели – достижение беременности (ОШ 2,76 при 95% ДИ от 0,85 до 8,98; р=0,09) [56] и (ОШ 1,07 при 95% ДИ от 0,20 до 5,74; р=0,9) [57]; и рождение детей (ОШ 1,00 при 95% ДИ от 0,13 до 7,79; р=1,00) [57]. Недостаточная эффективность метформина могла быть вызвана краткосрочностью терапии, недостаточной дозировкой препарата или малым числом наблюдений. Однако аналогичные данные получены в метаанализе 17 РПКИ, включающем 1639 пациенток с СПКя [58]. Проведена оценка восстановления овуляции, наступления беременности и родов. Метформин эффективно восстанавливает овуляцию по сравнению с плацебо (ОШ 2,94 при 95% ДИ от 1,43 до 6,02) [58], однако не увеличивает частоту наступления беременности (ОШ 1,56 при 95% ДИ от 0,74 до 3,33) и число родов (ОШ 0,44 при 95% ДИ от 0,03 до 5,88) [59]. Метформин vs кломифена цитрат. Оценить перспективы применения метформина в качестве препарата первого выбора позволяет сравнение его эффективности по репродуктивным параметрам с КЦ. КЦ длительное время является золотым стандартом для лечения ановуляторного бесплодия. В 2007 г. опубликован мета-анализ E. Moll, где проведено сравнение эффективности метформина и КЦ у 517 ранее не проводивших стимуляцию ову20 ляции пациенток с СПКя. Преимуществ метформина по сравнению с КЦ по частоте наступивших беременностей (21,7% vs 30,1%; ОШ 0,88 при 95% ДИ от 0,19 до 4,1) и количеству родов (15,9% vs 21,6%; ОШ 0,96 при 95% ДИ от 0,11 до 8,2) не получено [60]. Позднее сравнение эффективности препаратов проведено в четырех РПКИ, в которых получены неожиданно разнородные результаты для всех оцениваемых репродуктивных параметров (так называемых конечных точек). Частота восстановления овуляции при применении КЦ 59-75,1%, метформина 23,7-84%; наступления беременности 15,4-32% vs 7,9-62%; частота родов 15,4-22,5% vs 5,2-7,9% [29-31,61]. При объединении данных исследований метформин не показал существенного преимущества перед КЦ по восстановлению овуляции (ОШ 1,55 при 95% ДИ от 0,40 до 5,99, р=0,527), достижению беременности (ОШ 1,22, 95% ДИ от 0,23 до 6,55, р=0,815) или числу родов (ОШ 1,17, 95% ДИ от 0,16 до 8,61, р=0,881) [29-31,61]. Очевидно, столь большая вариабельность объясняется клинической разнородностью пациенток, включенных в исследование и собственно различием терапевтических подходов (суточные дозировки, продолжительность лечения). Комбинация метформина и кломифена цитрата vs кломифена цитрат. Может ли дополнение метформина к КЦ улучшить результаты стимуляции овуляции КЦ? По данным РПКИ Е. Moll комбинированная терапия не имеет преимуществ по сравнению с монотерапией КЦ при стимуляции овуляции (64% vs 71,9%) [61]. При сравнении метформина в комбинации с КЦ и монотерапией КЦ частота наступления беременности (21,1-39,6% vs 15,4-45,6%), по количеству родов (18,4-26,8% vs 15,4-26,3%) [29,31,61]. В мета-анализ 7 РПКИ включены 985 больных с СПКя и бесплодием: комбинированная терапия увеличивает результативность стимуляции овуляции и наступления беременности (ОШ 1,46 при 95% ДИ от 1,22 до 1,76), но не увеличивает число родов (ОШ 1,0 при 95% ДИ от 0,82 до 1,33; р=0,74) [60]. Основная проблема и существенный недостаток исследований, проведенных с целью оценки эффективности комбинированной терапии и монотерапии, заключается в позднем начале лечения метформином. Метформин был назначен или одновременно с КЦ или через 1 мес приема КЦ, несмотря на то, что пика эффективности метформин достигает существенно медленнее (через 3 мес). Подобная терапевтическая схема заметно исказила результаты, потенциально более результативного препарата. Стратегической целью лечения бесплодия является беременность единственным плодом, что позволяет добиться оптимального состояния здоровья новорожденных детей. Многоплодие – довольно распространенное следствие стимуляции КЦ: у 3,1% женщин после комбинированной терапии рождаются двойни [31]. При терапии метформином наблюдались только одноплодные беременности и роды единственным плодом. С этой точки зрения метформин имеет явное преимущество перед КЦ. При лечении ановуляторного бесплодия у пациенток с СПКя, ранее не проводивших стимуляцию ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Д е к а б р ь •• 2 0 0 8 Обзор литературы овуляции, комбинированная терапия позволяет повысить эффективность стимуляции овуляции и вероятность наступления беременности. Однако противоречивые результаты (отсутствие преимуществ по частоте родов) не позволяют принять определенную точку зрения. Окончательное решение – дело будущего, так как аргументов для принятия взвешенного решения сегодня недостаточно. Метформин в качестве препарата второго выбора Метформин в качестве препарата второго выбора при лечении ановуляторного бесплодия при СПКя может быть использован в виде монотерапии (как единственный препарат), в комбинации с другими препаратами (комбинированная терапия) и/или перед другим видом терапии (неоадъювантная терапия). Монотерапия. Применение метформина при резистентности к КЦ оценивалось в небольшом РКИ E. Ng (2001). 18 женщин с СПКя и бесплодием были рандомизированы на группы, получавшие монотерапию метформином или плацебо. В качестве монотерапии метформин не показал каких-либо преимуществ при восстановлении овуляции, частоте наступления беременности и родов 0,50 (95% ДИ от 0,05 до 4,6; р=0,54) [62]. При сравнении эффективности монотерапии метформином и оперативного вмешательства (электрокаутеризации яичников, ЭКОя) у 109 больных, резистентных к КЦ, при идентичной частоте восстановления овуляции (54,8% vs 53,2%) и наступления беременности отмечено увеличение частоты родов при консервативной терапии (ОШ 1,63 при 95% ДИ от 1,98 до 2,46; р=0,02) [60,63]. Позволяет ли назначение метформина после ЭКОя увеличить результативность оперативного вмешательства? В небольшом исследовании (42 пациентки) монотерапия метформином после оперативного вмешательства не дала преимуществ по частоте наступления беременности и родов через 6 мес частота восстановления овуляции (86,1% vs 44,6%), наступления беременности (47,6% vs 19,1%; ОШ 2,3 при 95% ДИ от 0,82 до 6,2) и родов (ОШ 1,3 при 95% ДИ от 0,39 до 4,0) [60,64]. Следует отметить, что ни один из методов оперативного вмешательства не позволяет избежать спаечного процесса, способного затруднить проведение стимуляции овуляции и процедур ЭКО. Кроме того, консервативное лечение более экономично, чем оперативное вмешательство: финансовые затраты на лечение бесплодия сокращаются в 40 раз [63]. Комбинированная терапия. Первое упоминание о результативности комбинированной терапии (метформин и КЦ) у ранее резистентных к КЦ больных СПКя с ановуляторным бесплодием сделано D.T. Vandermolen в 2001 г [65]. Способность метформина потенцировать эффекты КЦ, оценивались у пациенток с СПКя и бесплодием, резистентных к монотерапии КЦ. При резистентности к КЦ добавление метформина явно увеличивает эффективность стимуляции овуляции (ОШ 4,41 при 95% ДИ от 2,37 до 8,22; р<0,0001) [56]. Также заметно увеличивается частота наступления беременности у больных СПКя, резистентных к КЦ (ОШ 4,40 при 95% ДИ от 1,96 до 9,85; р=0,0003) [56]. Появление новых данных в 2006 г не изменило ситуацию: восстановление овуляции у резистентных к КЦ больных с СПКя и бесплодием при добавлении метформина существенно эффективнее, чем монотерапия КЦ (ОШ 6,82 при 95% ДИ от 3,59 до 12,96; р<0,00001), однако гетерогенность включенных исследований не позволила увидеть преимуществ в наступлении беременности и частоте родов [66]. Сегодня авторы отбирают исследования, имеющие одинаковый дизайн и идентичные алгоритмы лечения. В мета-анализе E. Moll проведено сравнение комбинированной терапии с монотерапией КЦ у 210 резистентных к КЦ больных. Метформин очень результативно потенцирует эффект стимуляции КЦ СТИМУЛЯЦИЯ ОВУЛЯЦИИ ПОРОГ ОТВЕТ ГИПЕРСТИМУЛЯЦИЯ нормальные яичники ДОЗА ПРЕПАРАТА ДЛЯ ИНДУКЦИИ ОВУЛЯЦИИ поликистозные яичники СНИЖЕНИЕ МАССЫ ТЕЛА МЕТФОРМИН Рисунок 2. Влияние метформина на эффективность стимуляции овуляции при СПКЯ. 21 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Д е к а б р ь •• 2 0 0 8 по частоте наступления беременности (ОШ 5,58 при 95% ДИ от 2,34 до 13,32; р<0,0001) и родов (ОШ 6,4 при 95% ДИ от 1,2 до 34,9; р=0,03) [60]. Комбинированная терапия (метформин и КЦ) более эффективна, чем ЭКОя у пациенток, резистентных к КЦ по частоте восстановления овуляции и наступлению беременности [67]. Метформин и КЦ потенцируют эффекты друг друга при стимуляции овуляции и достижении беременности у резистентных к монотерапии КЦ больных СПКЯ Неоадъювантная терапия метформином. Предшествующая терапия метформином потенциально способна улучшить эффект последующей стимуляции овуляции при помощи КЦ у пациенток с СПКя и ановуляторным бесплодием, ранее резистентных к КЦ. Пять из семи доступных РКИ показали, что предварительная терапия метформином (в среднем 3 мес) улучшает эффективность последующей стимуляции овуляции и частоту наступления беременности у ранее резистентных к КЦ пациенток [68-74]. Результат может быть получен уже в ультракоротких протоколах (продолжительность терапии метформином не более четырех недель перед стимуляцией овуляции). Итак, предварительная терапия метформином потенцирует эффекты КЦ при восстановлении фертильности у пациенток с ановуляторным бесплодием при СПКя благодаря снижению секреции инсулина. Комбинированная терапия: гонадотропины и метформин Гонадотропины используются в качестве препаратов второго ряда при неэффективности кломифена цитрата. Индукция овуляции гонадотропинами обеспечивает вступление в гонадотропинзависимую фазу роста большего количества фолликулов. Наличие ФСГ является определяющим для формирования пола растущих и отбора доминирующих фолликулов. Для обеспечения этого процесса необходимо поддержание определенных концентраций ФСГ и ЛГ, имитирующих естественный цикл. С этой целью используются препараты чМГ (комбинация ФСГ и ЛГ в равной концентрации) или монокомпонентный препарат рекомбинантного ФСГ. Результативность стимуляции гонадотропинами довольно высока — беременность наступает в 12,2–30% случаев, однако доля многоплодной беременности достигает 34% и тяжелого СГя — 4,6% [9]. Эффект гонадотропинов зависит от дозы препарата: низкие дозы гонадотропинов способны вызвать развитие единственного фолликула (классическая индукция овуляции), стандартные или высокие дозы гонадотропинов вызывают стимуляцию суперовуляции. Протоколы стимуляции суперовуляции используются при проведении ЭКО. В отличие от КЦ, высокие дозы гонадотропинов способны вызвать многоплодную беременность и синдром гиперстимуляции яичников (СГя), что особенно актуально для больных СПКя, у которых гонадотропины имеют очень узкий терапевтический диапазон (рис.2). Метформин потенциально способен улучшить безопасность стимуляции овуляции при помо22 щи гонадотропинов. Классическая индукция овуляции. Метформин обеспечивает адекватный ответ яичников на стимуляцию экзогенными гонадотропинами благодаря снижению секреции инсулина. При применении метформина снижается содержание Т и ИРИ в фолликулярной жидкости, и создаются условия для нормального развития доминантного фолликула и физиологической атрезии антральных. Первый метаанализ М. Costello (2006), включающий три небольших РКИ, показал заметное снижение эффективной дозы гонадотропинов и продолжительности их введения [75]. Добавление метформина при стимуляции овуляции низкими дозами гонадотропинов не увеличило ее результативность: не получено существенных различий при восстановлении овуляции (90% vs 73,3%; ОШ 3,27 при 95% ДИ от 0,31 до 34,72; р=0,33), частоте наступления беременности (28% vs 10%; ОШ 3,46 при 95% ДИ от 0,98 до 12,2; р=0,05). Однако добавление метформина позволило значительно сократить продолжительность стимуляции в среднем на 4.14 дня (95% ДИ от –6,36 до –1,93 дня; р=0,0002) и суммарную дозу ФСГ в цикле стимуляции в среднем на 425,05 Ед (95% ДИ от –507,08 до –343,03 Ед; р<0,00001) даже при небольшом числе наблюдений. При классической индукции овуляции у пациенток с СПКя, синдрома гиперстимуляции яичников – потенциально возможного осложнения применения гонадотропинов не выявлено. Увеличение мощности исследований позволило убедиться в позитивном влиянии метформина при классической индукции овуляции на частоту беременности (ОШ 1,7 при 95% ДИ от 1,1 до 2,8; р=0,03), но не на частоту родов [60]. Кроме того, добавление метформина снижает частоту многоплодных беременностей (ОШ 0,26 при 95% ДИ от 0,07 до 0,96), не влияя на СГя (ОШ 0,59 при 95% ДИ от 0,17 до 2,1). Последний факт обусловлен крайне низкой вероятностью развития СГя при классической стимуляции овуляции. Метформин обладает высокой эффективностью для предупреждения многоплодной беременности при назначении низких доз гонадотропинов. Стимуляция суперовуляции. При стимуляции суперовуляции важна не только эффективность вмешательства, но и его безопасность. В мета-анализе четырех РКИ М. Costello оценивался эффект добавления метформина в протоколах стимуляции суперовуляции при ЭКО [75]. Метформин не влияет на результативность: число полученных ооцитов (среднее различие в группах 0,44 при 95% ДИ от – 0,98 до 1,86; р=0,54), продолжительность введения гонадотропинов (–0,09 дня при 95% ДИ от –0,49 до 0,31 дня; р=0,66), частоту наступления беременности (34% vs 29%; ОШ 1,29 при 95% ДИ от 0,84 до 1,98; р=0,25) и частоту родов (36% vs 22%; ОШ 2,02 при 95% ДИ от 0,98 до 4,14; р=0,06). Аналогичные данные получены в метаанализе четырех РКИ Е. Moll [60]: метформин не увеличивает частоту наступления беременности (ОШ 1,2 при 95% ДИ от 0,85 до 1,6; р=0,34) и родов (ОШ 1,5 при 95% ДИ от 0,92 до ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Д е к а б р ь •• 2 0 0 8 Обзор литературы 2,5; р=0,10) при однородности клинических данных. Метформин при стимуляции суперовуляции в протоколах лечения бесплодия не увеличивает эффективность ЭКО. Второй аспект – обеспечение безопасности стандартных и высоких доз гонадотропинов у пациенток, имеющих высокий риск развития тяжелого СГя. Применение метформина приводит к существенному снижению суммарной дозы гонадотропинов, применяемых в протоколах ЭКО (среднее снижение дозы составило –290,42 Ед при 95% ДИ от –450,34 до –130,51; р=0,0004) и риска развития тяжелого СГя (5,6% vs 21%; ОШ 0,21 при 95% ДИ от 0,11 до 0,41; р<0,00001) [75]. Е. Moll также получено снижение риска развития тяжелого СГя (ОШ 0,33 при 95% ДИ от 0,13 до 0,80) [60]. При лечении ановуляторного бесплодия у пациенток с СПКя, ранее не проводивших стимуляцию овуляции, монотерапия метформином эффективно восстанавливает овуляцию, но не позволяет добиться увеличения частоты наступления беременности. Препаратом первого ряда для восстановления фертильности остается кломифена цитрат. Репродуктивные результаты комбинированной терапии (метформин и КЦ) у ранее не проводивших Метформин эффективно снижает частоту развития тяжелого СГЯ при проведении стимуляции суперовуляции в протоколах ЭКО. стимуляцию овуляции больных с ановуляторным бесплодием, еще противоречивы: комбинированная терапия позволяет увеличить возможность наступления беременности, не частоты родов. КЦ является препаратом первого выбора при ановуляторном бесплодии. При наличии резистентности к КЦ добавление метформина очень эффективно потенцирует эффект КЦ. Терапия гонадотропинами рассматривается в качестве третьего выбора при лечении бесплодия. При классической индукции овуляции низкими дозами гонадотропинов метформин позволяет предупредить развитие многоплодной беременности. В протоколах стимуляции суперовуляции метформин эффективно снижает частоту развития тяжелого СГя и позволяет снизить дозу гонадотропинов. Метформин обеспечивает безопасность стимуляции суперовуляции и снижает ее стоимость. Понимание терапевтических возможностей препарата позволяет достичь высокой результативности в восстановлении фертильности при СПКя. Литература: