Метотрексат уколы 15 мг инструкция по применению взрослым

Метотрексат Сандоз® (15 мг/0,75 мл)

МНН: Метотрексат

Производитель: ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Methotrexate

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№121687

Информация о регистрации в РК:
08.10.2015 — 08.10.2020

  • русский

  • қазақша
  • Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Метотрексат Сандоз®

Международное непатентованное название

Метотрексат

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 7.5 мг/0.375 мл, 10мг/0.5 мл, 15 мг/0.75 мл, 20 мг/1 мл, 25 мг/1.25 мл

Состав

1 мл раствора для инъекций содержит

активное вещество — метотрексат (безводный) 20 мг,

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций, азот.

Описание

Прозрачный раствор желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги. Метотрексат.

Код АТХ L01BA01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После приема внутрь метотрексат всасывается из желудочно-кишечного тракта. В низких дозах (от 7,5 до 80 мг/м2 площади поверхности тела) всасывание метотрексата в среднем около 70%, но возможны значительные колебания от 25% до 100%. Максимальная концентрация в сыворотке достигается через 1-2 часа. Одинаковая биодоступность при внутривенном, внутримышечном и подкожном введении. Связь с белками плазмы около 50%.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и, особенно, в селезенке, где метотрексат может накапливаться в течение нескольких недель или даже месяцев. При применении в малых дозах метотрексат проникает в спинномозговую жидкость лишь в минимальных количествах; в высоких дозах (300 мг/кг массы тела) концентрации метотрексата в спинномозговой жидкости составляют от 4 мг/мл до 7 мг/мл. Период полувыведения в среднем 6-7 часов и характеризуется высокой вариабельностью (3-17ч). Время полувыведения может увеличиваться до величин, в 4 раза превышающих средние значения у пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота, асцита). Около 10 % метотрексата метаболизируется в печени. Основной метаболит 7-гидроксиметотрексат.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

Около 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью. Наблюдается — выраженный энтерогепатический приток крови.

Выведение метотрексата значительно замедлено у пациентов с нарушением функции почек.

Отсутствуют данные о замедлении выведения метотрексата у пациентов с нарушением функции печени.

Фармакодинамика

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, относится к классу цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Метотрексат действует посредством конкурентного ингибирования редуктаз дигидрофолатов, препятствуя синтезу ДНК. Не установлено, чем обусловлена эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и хронического полиартрита: противовоспалительным или иммуносупрессорным действием метотрексата; а также в какой степени эти воздействия влияют на повышение в воспаленных участках внеклеточной концентрации аденозина, вызванной метотрексатом.

Показания к применению

— ревматоидный артрит у взрослых пациентов

— полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме при недостаточной эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)

— тяжелые формы псориаза, резистентные к стандартной терапии (в том числе к фототерапии, фотохимиотерапии, ретиноидам), тяжелые формы псориатического артрита у взрослых пациентов

Способ применения и дозы

Важное предупреждение о применении препарата Метотрексат Сандоз:

Некорректная доза и неправильное использование препарата Метотрексат Сандоз может привести к серьезным побочным действиям, включая летальный исход. Медицинские работники и пациенты должны внимательно ознакомиться и четко следовать инструкции по медицинскому применению.

Препарат Метотрексат Сандоз раствор для инъекций предназначен только для однократного применения.

Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат Метотрексат Сандоз должен вводиться только один раз в неделю (нельзя вводить ежедневно). Рекомендуется назначить определенный день недели «для инъекции».

Препарат Метотрексат Сандоз должен назначаться только врачом-специалистом, имеющим достаточные знания, опыт проведения антиметаболической терапии и применения метотрексата.

Продолжительность лечения препаратом Метотрексат Сандоз является длительным и определяется врачом-специалистом.

Первая инъекция лекарственного средства Метотрексат Сандоз должна проводиться под непосредственным контролем врача.

За проходящими терапию препаратом Метотрексат Сандоз пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных действий выявлялись и оценивались с минимальной задержкой.

Взрослым пациентам препарат Метотрексат Сандоз вводят подкожно, либо внутримышечно или внутривенно (в виде болюсной инъекции).

Детям и подросткам препарат Метотрексат Сандоз вводят только подкожно или внутримышечно.

Ревматоидный артрит у взрослых пациентов:

Рекомендуемая начальная доза препарата Метотрексат Сандоз: 7,5 мг один раз в неделю подкожно, либо внутримышечно или внутривенно (в виде болюсной инъекции). В зависимости от выраженности заболевания и переносимости пациентом, начальная доза препарата Метотрексат Сандоз может быть постепенно увеличена на 2,5 мг в неделю. При этом максимальная доза не должна превышать 25 мг в неделю.

Дозы, превышающие 20 мг в неделю, сопровождаются значительным увеличением частоты токсических побочных действий, особенно, подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель после начала применения препарата Метотрексат Сандоз.

После достижения терапевтически желаемого результата следует постепенно снижать дозу препарата Метотрексат Сандоз до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Симптомы заболевания могут вернуться после прекращения лечения.

Полиартрит с тяжелым ювенильным хроническим артритом у подростков младше 16 лет и детей:

Рекомендуемая доза препарата Метотрексат Сандоз: 10-15 мг/м2 площади поверхности тела один раз в неделю подкожно. При недостаточной эффективности лечения доза препарата Метотрексат Сандоз может быть увеличена вплоть до 20 мг/м2 площади поверхности тела один раз в неделю подкожно. При этом, в случае увеличения дозы, частота обследований должна быть увеличена соответственно. Из-за ограниченности данных о внутривенном применении у детей препарат Метотрексат Сандоз следует применять подкожно. Пациенты должны наблюдаться у ревматолога, специализирующегося в терапии детей и подростков.

Применение препарата у детей младше 3 лет не рекомендуется из-за ограниченности данных о безопасности и эффективности препарата в данной возрастной группе.

Тяжелые формы артропатического или обычного псориаза:

Рекомендуется за неделю до начала лечения ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг препарата Метотрексата Сандоз для выявления реакций непереносимости. Рекомендуемая начальная доза препарата Метотрексат Сандоз: 7,5 мг один раз в неделю подкожно, либо внутримышечно или внутривенно (в виде болюсной инъекции).

Дозу следует увеличивать постепенно, при этом максимальная доза не должна превышать 25 мг метотрексата в неделю.

Дозы, превышающие 20 мг, сопровождаются значительным увеличением частоты токсических побочных действий, особенно, подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 2-6 недель после начала применения препарата Метотрексат Сандоз. После достижения терапевтически желаемого результата следует постепенно снижать дозу препарата Метотрексат Сандоз до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

В зависимости от клинической картины и лабораторных показателей, лечение продолжают или прекращают.

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат Метотрексат Сандоз применяют с осторожностью, используя следующую схему:

Процент (%) от назначаемой дозы

Клиренс креатинина (мл/мин)

  • более 60 мл/мин – 100% дозы препарата Метотрексат Сандоз

  • 30- 59 мл/мин – 50 % дозы препарата Метотрексат Сандоз

  • менее 30 мл/мин – не рекомендуется применять препарат Метотрексат Сандоз

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Метотрексат Сандоз применяют с высокой осторожностью, особенно у пациентов с серьезными нарушениями функции печени, включая случаи вызванные алкоголью.

Пациенты пожилого возраста

Препарат Метотрексат Сандоз применяют с осторожностью, необходимо снижение дозы из-за снижения функции печени и почек, а также пониженного запаса фолатов в организме.

Пациенты с патологическим накоплением жидкости в организме (плевральный выпот, асцит)

Поскольку период полураспада метотрексата может в 4 раза превышать стандартную длительность у пациентов с дополнительным объемом распределения, может потребоваться снижение дозы или, в некоторых случаях, прекращение применение метотрексата.

Примечание При переходе с перорального применения на парентеральное введение метотрексата может потребоваться снижение дозы, в связи с изменением биодоступности метотрексата после перорального применения.

Дополнительное применение фолиевой или фолиновой кислоты рассматривается в соответствии с рекомендациями по терапии.

Особые предостережения перед применением препарата Метотрексат Сандоз (подкожно, либо внутримышечно или внутривенно в виде болюсной инъекции).

Применение цитостатических средств должно осуществляться только специально обученными медицинскими работниками.

Запрещается беременным медицинским работникам работать с цитостатическими средствами.

Обязательно тщательно вымойте руки перед началом.

Защитные перчатки и очки следует использовать для того, чтобы избежать потенциального контакта метотрексата с кожей или глазами.

Перед использованием раствор препарата Метотрексат Сандоз визуально проверяют. Использовать только прозрачный раствор без посторонних частиц. Избегать любого контакта препарата Метотрексат Сандоз с кожей или слизистой оболочкой! В случае контакта, пораженные участки следует немедленно промыть большим количеством воды!

Перед проведением инъекции необходимо очистить и продезинфицировать поверхность кожи спиртовой салфеткой вложенной в пачку из картона вместе с препаратом Метотрексат Сандоз.

Препарат Метотрексат Сандоз раствор для инъекций должен быть использован немедленно после первого вскрытия, любой неиспользованный раствор должен быть уничтожен.

Пошаговая инструкция по подкожному введению препарата Метотрексат Сандоз.

Рабочие поверхности должны быть покрыты пластицированной впитывающей бумагой, которую можно утилизировать после применения.

Рекомендуется использовать область живота или бедра для введения лекарственного средства.

Чтобы избежать раздражения в местах инъекций, используйте разную область для введения каждую неделю.

— Извлеките контурную ячейковую упаковку, содержащую предварительно заполненный шприц и иглу из пачки из картона.

— Откройте контурную ячейковую упаковку, потянув за угловую часть.

— Извлеките предварительно заполненный шприц.

Шаг 1

Защитный колпачок

колпачок

Шаг 1

Этикетка защиты вскрытия

  • Этикетка вскрытия-закрытия

  • Визуальная индикация

для легкого удаления колпачка

Проверьте маркировку — этикетка должна быть запечатана

Шаг 2

  • Поверните и удалите колпачок

(взломайте этикетку вскрытия)

  • Обратите внимание на положение пальцев относительно этикетки и колпачка

  • Не сжимайте колпачок

Шаг 2

удалите колпачок

Шаг 3

Шаг 3

  • Снимите (прокрутите) серый резиновый колпачок со шприца, не касаясь отверстия предварительно заполненного шприца.

  • Поместите шприц обратно во внутреннюю упаковку. Желтый раствор не сможет вытечь.

Шаг 4

Шаг 4

Прикрепите шприц

Поверните адаптер Luer Lock

  • Присоедините иглу с защитным

колпачком на шприц и зафиксируйте ее, поворачивая (повернуть адаптер по часовой стрелке до упора для прикрепления иглы)

  • Не сжимайте и не натягивайте

  • Не для повторного использования

Шаг 5

Не прикасайтесь к колпачку

Голубой индикатор =готов к использованию

Шаг 5

  • Сразу потяните корпус

  • Визуальный индикатор голубой = значит готов к использованию

  • Выберите место для введения инъекции.

  • Внимание: в пачке из картона на лекарственное средство Метотрексат Сандоз содержится две спиртовые салфетки

  • Протрите место для инъекции – спиртовой салфеткой.

  • Живот: Сохраняйте минимальное расстояние, по крайней мере, 5 см от пупка и не вводите лекарственное средство Метотрексат Сандоз над нижним ребром.

  • Бедро: Сохраняйте расстояние, по крайней мере, 5 см от колена и от паховой области.

Шаг 6

Шаг 6

Введите иглу

Одно непрерывное движение

  • Двумя пальцами сформируйте складку кожи

  • Введите иглу одним непрерывным

движением без колебаний

  • Не сдавливать корпус иглы во время введения

Шаг 7

Шаг 7

  • Поддержание постоянного давления

во время инъекции

(не отпускайте шприц во время инъекции)

  • После завершения инъекции

извлеките иглу из кожи

Шаг 8

Шаг 8

Нет цвета = заблокировано

Индикатор цвета:

Нет цвета=безопасный режим (заблокирован)

Утилизируйте использованные шприцы в специальный контейнер для уничтожения.

Для более подробной информации, смотрите пункт «Особые предостережения по обращению и уничтожению препарата»

БЕЗОПАСНОЕ УНИЧТОЖЕНИЕ

Шаг 9

  • Слегка похлопайте место введения инъекции спиртовой салфеткой.

  • Не трите место инъекции, так как это может вызвать раздражение.

Особые предостережения по обращению и уничтожению препарата Метотрексат Сандоз.

Все отходы (включая использованные шприцы) следует утилизировать в соответствии со стандартными процедурами стационаров, применимые к цитостатическим средствам, с учетом действующего местного законодательства в отношении уничтожения опасных отходов.

Побочные действия

Частота и тяжесть побочных действий зависит от дозы и частоты лечения препаратом Метотрексат Сандоз. Тем не менее, даже в малых дозах могут возникать тяжелые побочные действия. Поэтому необходимо регулярное и частое наблюдение пациента врачом.

При раннем обнаружении большинство побочных действий являются обратимыми. В случае возникновения побочных действий, необходимо уменьшить дозировку или прекратить лечение и принять надлежащие меры. Лечение препаратом Метотрексат Сандоз следует возобновлять при тщательной оценке необходимости лечения, и с повышенной осторожностью, в виду возможного повторения токсичных побочных действий.

Классификация частоты побочных действий: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 < 1/10), нечасто (≥1/1000 < 1/100), редко (≥1/10.000 < 1/1000), очень редко (< 1/10.000), частота не известна (невозможно оценить частоту на основе доступных данных).

Очень часто

— потеря аппетита, тошнота, боли в животе, стоматит, диспепсия;

— повышение уровня ферментов печени (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы, билирубина;

Часто

— лейкопения, тромбоцитопения, анемия, диарея6, язвы полости рта6;

— головная боль, утомляемость, сонливость;

— легочные осложнения в связи с интерстициальным альвеолитом/пневмонитом вплоть до летального исхода5;

— экзантема, эритема, зуд;

Нечасто

-фарингит;

—опаясывающий герпес;

— отдельные случаи лимфомы1;

— панцитопения, гематопоэтические нарушения картины крови;

— тяжелые аллергические реакции вплоть до анафилактического шока;

— развитие сахарного диабета;

— депрессия;

-гемипарез, вертиго, спутанность сознания, головокружение, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия;

— васкулит (как тяжелый токсический симптом);

— легочный фиброз, плевральный выпот;

— желудочно-кишечные язвы и кровотечения, энтерит, рвота, панкреатит;

— жировая дистрофия печени, фиброз и цирроз печени8, снижение уровня сывороточного альбумина;

— крапивница, фоточувствительность, увеличенная пигментация кожи, выпадение волос, болезненное повреждение псориатических бляшек, тяжелые токсичные реакции: высыпания на подобия герпеса,

— артралгия, миалгия, остеопороз;

— воспаление и изъязвление мочевого пузыря (возможно с гематурией), дизурия;

— фетальная мальформация;

— воспаление и изъязвление влагалища;

— местные побочные действия (жжение) или повреждения (формирование стерильных абсцессов, разрушение жировой ткани) могут возникать в месте инъекции после внутримышечного введения метотрексата;

Редко

— инфекция (включая возобновление неактивной хронической инфекции) сепсис, конъюнктивит;

— аллергические реакции, анафилактический шок, гипогаммаглобулинемия;

— мегалобластная анемия;

— перемены настроения, временные нарушения восприятия;

— частичный паралич, расстройство речи, в том числе дизартрия и потеря речи;

— тяжелое снижение зрения (расплывчатое или плохое зрение), тяжелая дистопия неизвестной этиологии;

-снижение артериального давления;

— артериальная гипертензия, тромбоэмболия4 (в т.ч. артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия);

— фарингит, апноэ, реакции с кашлем подобные астме, одышка и патологические результаты функционального теста легких;

— энтерит, мелена, гингивит;

— острый гепатит и гепатотоксичность;

— акне, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, кожные эритематозные высыпания, аллергический васкулит;

— стрессовый перелом;

— азотемия;

— выкидыш;

-перикардит, перикардиальный выпот, тампонада полости перикарда;

-пневмосклероз, пневмоцистная пневмония, одышка, бронхиальная астма, плеврит;

— почечная недостаточность, анурия, олигурия, электролитные нарушения;

— лихорадка3;

— нарушение процесса заживления ран;

— мальабсорбция;

Очень редко

— развитие лимфом, которые ослабевали в ряде случаев, как только было прекращено лечение метотрексатом. Лечение метотрексатом увеличивает частоту случаев развития лимфом.

— агранулоцитоз;

— герпетический гепатит;

— тяжелые случаи подавления деятельности костного мозга, апластическая анемия; гипогаммаглобулинемия;

— боль, мышечная астения или парестезия конечностей, изменение вкусовых ощущений (металлический привкус), судороги, менингизм, острый асептический менингит, паралич;

— кровавая рвота, обильное кровотечение, токсический магаколон;

— печеночная недостаточность;

— синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), повышенная пигментация ногтей;

-нарушения овогенеза или сперматогенеза, отсутствие либидо, импотенция, влагалищные выделения, бесплодие, гинекомастия, олигоспермия, нарушение менструации;

— ретинопатия;

— гематемезис;

— острый некроз печени;

— острый паронихий, фурункулез, телеангиоэктазия, гидраденит;

— при подкожном применении метотрексат хорошо переносится. При этом наблюдались только незначительные местные реакции кожи, которые уменьшались в процессе лечения.

При внутривенном применении метотрексата, иногда в месте инъекции могут возникать местные побочные действия (жжение) или повреждение (формирование стерильных абсцессов, разрушение жировой ткани).

— временная слепота/потеря зрения;

Неизвестно

-энцефалопатия, лейкоэнцефалопатия;

-протеинурия;

-астения;

— оппортунистические инфекции (в некоторых случаях летальные), сепсис с летальным исходом, гистоплазмоз, случаи нокардиоза криптококкоз микоза, диссеминированный простой герпес, инфекции, вызванные цитомегаловирусом включая пневмонию, реактивацию инфекции гепатита В и обострение инфекции гепатита С;

-апластическая анемия, лимфаденопатия, лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения2;

— иммуносупрессия, гипогаммаглобулинемия;

— неинфекционный перитонит;

При появлении первых симптомов угрожающих жизни осложнений: лихорадка, ангина, изъязвления слизистой, гриппоподобный синдром, сильное истощение, носовое кровотечение и кровоподтеки. Лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, если количество клеток крови значительно снижено.

1 в некоторых случаях регрессировал, как только лечение метотрексатом было прекращено.

2 первые признаки жизнеопасных осложнений: лихорадка, боль в горле, язвы на слизистой оболочки полости рта, гриппоподобный синдром, сильное истощение, носовое кровотечение и кровоподтеки. Лечение метотрексатом следует прекратить немедленно после значительного ухудшения показателей анализа крови.

3 требуется уточнение является ли септическая лихорадка бактериальной или грибковой!

4 в том числе артериальный и церебральный тромбоз, тромбофлебит, глубокий венозный тромбоз, сетчаточный венозный тромбоз и легочная эмболия.

5 независимо от дозы и терапии метотрексатом.

6 при проявлении диареи, язв во рту или горле необходимо прекратить лечение ввиду угрозы гастроинтестинальной перфорации или геморрагического энтерита.

7 особенно во время первых 24-48 часов после применения метотрексата.

8 как правило, проявляется независимо от мониторинга и стандартных уровней ферментов печени.

9 местная переносимость подкожного введения метотрексата хорошая. Наблюдались только умеренные очаговые кожные реакции, которые уменьшались в ходе терапии.

Сообщение случаев о предполагаемых побочных действиях

Сообщение случаев о предполагаемых побочных действиях, выявленных после регистрации лекарственного средства, имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного средства.

Медицинских работников и пациентов просят сообщать о любых побочных действиях по адресу, указанному в последнем разделе данной инструкции по медицинскому применению.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому

вспомогательному веществу препарата

— острая печеночная недостаточность, уровень билирубина в сыворотке более

5 мг/дл (85.5 ммоль/л)

— алкоголизм

— острая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин, креатинин плазмы крови более 2 мг/дл)

— нарушение кроветворения в анамнезе, такие как гиперплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия

— сниженная иммунная система

— тяжелые, острые или хронические инфекции (такие как туберкулез и ВИЧ-инфекции)

— стоматит, язвы ротовой полости и язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в активной фазе

— беременность и период лактации

— одновременная вакцинация живыми вакцинами

— дети младше 3 лет

Лекарственные взаимодействия

Результаты испытаний на животных показали, что применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе салициловой кислоты, приводит к снижению элиминации метотрексата, и, таким образом повышается его токсическое действие. Не наблюдалось увеличение побочных действий, однако, в клинических исследованиях, НПВП и салициловую кислоту применяли одновременно у пациентов с ревматоидным артритом. Лечение ревматоидного артрита с такими лекарственными средствами может быть продолжено низко дозовой терапией метотрексата, но только под строгим медицинским наблюдением.

Одновременное назначение ингибиторов протонного насоса (омепразол, пантопразол, лансопразол) может привести к задержке или ингибированию выделения метотрексата через почки, и, следовательно, к увеличению уровня метотрексата в плазме с клиническими признаками и симптомами токсичности метотрексата. Особую осторожность проявляют в отношении пациентов с нарушениями функции почек.

Регулярное употребление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом гепатотоксичных препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности метотрексата. За пациентами, применяющими другие гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, и ретиноиды), необходимо осуществлять тщательное наблюдение. Нельзя употреблять алкоголь во время лечения метотрексатом.

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производных амидопирина, сульфаниламиды и р-аминобензойная кислота вытесняют метотрексат из связи с сывороточным альбумином и тем самым увеличивают биодоступность (косвенное повышение дозы).

Комбинированное применение метотрексата и ретиноидов, таких как ацитретин или этретинат, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Пробенецид и мягкие органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пиразолы (фенилбутазон), могут снизить элиминацию метотрексата, повысить его концентрацию в крови, увеличивает риск развития гемотоксичности. Существует также вероятность повышения токсичности при комбинированном применении низкой дозы метотрексата и нестероидных противовоспалительных средств или салицилатов.

Антибиотики (пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды и цефалотин) могут в отдельных случаях, снизить почечный клиренс метотрексата.

Тубулярное мочеотделение снижается ципрофлоксацином; необходимо тщательно проводить мониторинг одновременного использования метотрексата с данным лекарственным препаратом.

Поэтому увеличение концентрации метотрексата в сыворотке крови может возникать одновременно с гематологической и желудочно-кишечной токсичностью.

Пероральные антибиотики (тетрациклины, хлорамфеникол, невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия) могут уменьшить всасывание в кишечнике или мешать энтерогепатической циркуляции путем ингибирования кишечной флоры или подавления метаболизма бактерий.

Метотрексат является лекарственным средством, связанным с белками плазмы. Он может быть замещен другими лекарственными средствами, которые связываются с белками плазмы, такими как салицилаты, гипогликемические средства, диуретики, сульфаниламиды, дифенины, тетрациклины, хлорамфеникол и п-аминобензойная кислоты, и кислотообразующие противовоспалительные средства, что может привести к повышенной токсичности при одновременном применении.

побочные действия

Одновременное применение лекарственных средств, которые вызывают дефицит фолиевой кислоты (например, сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол, пириметамин) может привести к увеличению токсичности метотрексата. Поэтому необходимо проявлять особую осторожность у пациентов с дефицитом фолиевой кислоты. В противоположность этому, одновременное применение лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту или витамины, которые содержат фолиевую кислоту или ее производные снижает эффективность метотрексата.

При одновременном применении метотрексата и других антиревматических препаратов (например, соединения золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин) как правило, не наблюдается увеличение токсичности метотрексата.

Комбинированное применение метотрексата и сульфасалазина может повысить эффективность метотрексата на фоне угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином, и, таким образом, привести к повышенному риску побочных действий.

Одновременное применение ингибиторов протонной помпы, таких как омепразол или пантопразол, может привести к следующему взаимодействию: одновременное применение метотрексата и омепразола привело к задержке выведения метотрексата почками. В одном случае при одновременном применении метотрексата и пантопрозола наблюдалось уменьшение выведение метаболита 7-гидроксиметотрексата почками с развитием миалгии и тремора.

Одновременное применение метотрексата и теофилина может снижать клиренс теофиллина, поэтому следует контролировать концентрацию теофиллина в крови.

Следует избегать чрезмерного потребления кофеин- или теофиллин содержащих напитков (кофе, кофеин содержащих напитков, черного чая) во время лечения метотрексатом, поскольку эффективность метотрексата снижается из-за возможного взаимодействия между метотрексатом и метилксантином в аденозиновых рецепторов.

Комбинированное применение метотрексата и лефлуномида может увеличить риск возникновения панцитопении.

Метотрексат повышает уровень меркантопуринов в плазме крови. Поэтому при комбинированном применении необходимо корректировать дозы.

Особые указания

Ввиду наличия риска развития тяжелых и даже летальных токсических реакций или побочных действий, врач должен проинформировать пациентов о возможных рисках (включая ранние признаки и симптомы токсичности) и рекомендуемых мерах безопасности.

Пациенты должны быть проинструктированы, чтобы немедленно обратиться к врачу, если они замечают симптомы интоксикации, и они должны быть осведомлены о том, что впоследствии необходимо контролировать симптомы интоксикации (в том числе проведение частых лабораторных тестов).

Дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным повышением токсичности, особенно с супрессией костного мозга.

В частности, сообщалось о летальных исходах у пациентов пожилого возраста, связанных со случайным ежедневным применением еженедельной дозы.

Ввиду возможного гепатотоксического действия не рекомендуется принимать какие-либо дополнительные гепатотоксичные лекарственные средства во время терапии метотрексатом, за исключением случаев крайней необходимости, а также употреблять алкоголь или значительно снизить его потребление.

Функция почек

При наличии таких факторов риска, даже пограничных, как нарушения функции почек, не рекомендуется применять метотрексат одновременно с нестероидными противовоспалительными средствами (возможна повышенная токсичность).

Терапия метотрексатом для пациентов с нарушением функции почек должна проводиться с особой осторожностью и при более низкой дозировке ввиду замедленного выделения метотрексата у этих пациентов.

Так как метотрексат преимущественно выводится через почки, повышенная концентрация метотрексата в сыворотке возможна в случаях почечной недостаточности, которая может привести к тяжелым побочным действиям, таким как нарушения функции почек вплоть до острой почечной недостаточности. О тяжелых побочных случаях, в том числе о случаях летального исхода сообщалось на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств.

Токсическое воздействие на ЖКТ

Факторы (рвота, диарея и стоматит) приводящие к дегидрации также могут увеличить токсичность метотрексата ввиду повышения уровня метотрексата.

В этих случаях применение метотрексата следует прекратить до исчезновения симптомов.

Метотрексат и плевральный выпот/асцит

У пациентов с дополнительным объемом распределения (патологическое скопление жидкости в организме при асците, плевральном выпоте) метотрексат выводится медленно, что приводит к удлиненному периоду полувыведения из плазмы и повышению токсичности. Асцит или плевральный выпот должны быть дренированы до назначения метотрексата.

Необходимо проявить особую осторожность в случаях наличия инсулинозависимого сахарного диабета и нарушения функции печени.

Инфекции или заболевания иммунной системы

Метотрексат влияет на иммунную систему, может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов.

Во время терапии метотрексатом запрещается проводить вакцинацию живой вакциной.

Существуют сообщения о диссеминированных инфекциях коровьей оспы после вакцинации против коровьей оспы у пациентов, подвергающихся терапии метотрексатом.

Метотрексат вызвал реактивацию инфекций гепатита B или обострение гепатита С, которые в некоторых случаях являлись летальными. Некоторые случаи реактивации гепатита В произошли после прекращения применения метотрексата. Клинические и лабораторные исследования необходимо выполнить для оценки существующего заболевания печени у пациентов, которые ранее имели такие инфекции, как гепатит В или С. Это может привести к тому, что терапия метотрексатом не будет подходить некоторым пациентам.

Также в случаях существующих неактивных хронических инфекций (например, опоясывающий герпес, туберкулез, гепатит В и С) необходимо быть предельно осторожным ввиду возможной активации.

Во время терапии метотрексатом может проявиться инфекция, вызываемая условно-патогенными организмами, в том числе пневмоцистная пневмония, приводящая к летальному исходу.

Токсическое воздействие на легкие

Легочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмония с симптомами, возникающими во время терапии метотрексатом, такими как: общее недомогание, сухой кашель, одышка и вплоть до одышки в состоянии покоя, кашель, боль в груди, жар, гипоксемия и инфильтраты на флюорографии, могут служить признаками потенциально опасных нарушений с возможным летальным исходом.

Легочные заболевания, вызванные метотрексатом, такие как пневмония, могут проявляться внезапно во время терапии и не всегда имеют полностью обратимый характер, и на данный момент имеются сообщения относительно всех доз препарата (включая низкие дозы метотрексата 7,5 мг в неделю).

Подозрение на такие осложнения уже является основанием для немедленного прекращения лечения метотрексатом, с последующим предотвращением распространения инфекций, в том числе пневмонии.

Токсическое воздействие на кожу

Зарегистрированы тяжелые редкие летальные аллергические кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Дерматит и солнечный ожог могут повторяться при применении метотрексата (реакции ремиссии). Псориаз индуцированные поражения кожи могут осложняться при УФ-облучении и одновременном применении метотрексата.

Одновременное применение антагонистов фолиевой кислоты, таких как триметоприм/сульфаметоксазол, по сообщениям, в редких случаях вызывает развитие острой мегалобластной панцитопении.

Лекарственные средства содержание витамины или другие лекарственные средства, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снизить эффективность метотрексата.

Во время применения низких доз метотрексата, были зарегистрированы сообщения о редких случаях развития злокачественной лимфомы, которые в некоторых случаях регрессировали после прекращения терапии метотрексатом. Если лимфома не регрессирует самостоятельно, необходимо применить терапию цитотоксическими препаратами. В недавнем исследовании не смогли определить увеличение частоты случаев заболевания лимфомой во время терапии метотрексатом.

Внутривенное применение метотрексата может привести к острому энцефалиту (воспалению головного мозга) и острой энцефалопатии (органическому поражению головного мозга) с летальным исходом.

Пациенты пожилого возраста

В частности сообщалось о летальных исходах у пациентов пожилого возраста, связанных с не систематическим ежедневным применением недельной дозы. Более того, пациенты пожилого возраста должны периодически проходить осмотр на предмет выявления ранних признаков токсичности. Доза метотрексата корректируется в зависимости от снижения функции печени или почек ввиду пожилого возраста.

Дети

Лечение детей и подростков метотрексатом должно назначаться и отслеживаться только врачами-специалистами, которые имеют достаточные знания и опыт в диагностировании и лечении соответствующего ревматологического заболевания.

Рекомендуемые обследования и меры безопасности

При терапии метотрексатом пациенты должны наблюдаться, на признаки токсичности или побочных действий, которые могут быть обнаружены и оценены в ранние периоды.

Перед началом лечения препаратом Метотрексат Сандоз: должен быть выполнен развернутый общий анализ крови с определением лейкоцитов и тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением уровня ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек (при необходимости клиренс креатинина), тесты гепатит (А, В, С), тесты на исключение туберкулеза (при необходимости).

Во время лечения.

В первые две недели еженедельно, затем каждые две недели в течение следующего месяца; в дальнейшем в зависимости от уровня лейкоцитов и стабильного состояния пациента не менее одного раза в месяц в течение следующих шести месяцев, затем не менее одного раза каждые три месяца. При увеличении дозы должен решаться вопрос о необходимости более частого контроля уровня:

  • Обследование слизистой полости рта и глотки.

  • Развернутый анализ крови с определением уровня тромбоцитов.

    Угнетение кроветворения, вызванного метотрексатом, может произойти внезапно и при приеме очевидно безопасных доз. При любом значительном снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прекратить применение метотрексата и провести соответствующую поддерживающую терапию.

    3. Исследование функции печени.

    Контроль «печеночных» ферментов в сыворотке крови: у 13-20% пациентов сообщалось о транзиторном 2-3-кратном превышении нормального уровня трансаминаз. В случае устойчивого повышения уровня «печеночных» ферментов и/или снижение сывороточного альбумина, которые могут быть признаками тяжелой гепатотоксичности, должен быть рассмотрен вопрос снижения дозы или прекращения лечения.

    Контроль «печеночных» ферментов не предусматривает достоверность прогноза возникновения морфологически доказуемой токсичности печени. Например, в случае нормального уровня трансаминаз может наблюдаться печеночный фиброз, доказуемый только гистологически, или в более редких случаях цирроз печени. В случае устойчивого повышения уровня «печеночных» ферментов, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или последующем прекращении терапии.

    Биопсия печени.

    Особое внимание должно быть уделено выявлению возможного токсического влияния на печень. Лечение не должно начинаться, или должно быть прервано при обнаружении в ходе проведения соответствующих анализов или при биопсии нарушений функции печени, присутствовавших до начала лечения или развившихся в процессе лечения. Обычно нарушения, развившиеся в процессе лечения, приходят в норму в течение двух недель после прерывания терапии метотрексатом, после чего по усмотрению лечащего врача лечение может быть возобновлено. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям не существует очевидной необходимости проведения биопсии печени для контроля гепатотоксичности.

    При псориазе нет однозначного мнения о необходимости проведения биопсии печени до и во время терапии. Нужны дальнейшие исследования для установления способности рутинных печеночных проб и определения пропептида коллагена III должным образом выявлять гепатотоксический эффект. Решение должно приниматься индивидуально и учитывать отсутствие/наличие факторов риска у пациентов, особенно таких как избыточное употребление алкоголя, устойчивое повышение уровня ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, наличие наследственных заболеваний печени в семье, сахарный диабет, ожирение, применение гепатотоксичных препаратов и продолжительная терапия метотрексатом с достижением кумулятивной дозы в 1,5 г и более.

    4. Контроль функции почек и уровня сывороточного креатинина.

    При повышении уровня сывороточного креатинина необходимо снизить дозу метотрексата. Лечение метотрексатом не должно назначаться, если уровень сывороточного креатинина > 2 мг/дл.

    Контроль функции почек должен осуществляться посредством тестов на почечную недостаточность и общего анализа мочи: так как метотрексат выводится в основном почками, в случае недостаточности функции почек следует ожидать повышения уровня метотрексата в плазме, что способно

    привести к проявлению серьезных нежелательных побочных эффектов.

    В случаях возможного снижения функции почек (например, у пожилых пациентов) контрольные обследования следует проводить чаще. Также это относится к случаям одновременного назначения препаратов, влияющих на выведение метотрексата, препаратов, способных привести к поражению почек (например, НПВП), а также препаратов, способных влиять на систему кроветворения.

    Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата.

    5. Обследование дыхательной системы.

    Проведение опроса пациентов о наличии каких-либо легочных заболеваний, при необходимости проведение исследования функции легких.

    Особое внимание необходимо обращать на симптомы ухудшения функции легких, в случае надобности должны быть проведены соответствующие тесты. Признаки патологии со стороны легких требуют немедленной диагностики и отмены метотрексата. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель), неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и тщательного обследования. Это связано с вероятностью развития острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождающегося эозинофилией, и являющегося угрожающим жизни состоянием. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия и наличие инфильтрата в легких на рентгенограмме. Признаки патологии со стороны легких требуют немедленной диагностики и отмены метотрексата. Возможность заболевания органов дыхания, вызванного применением метотрексата, не зависит от применяемых доз препарата.

    6. Метотрексат может из-за своего влияния на иммунную систему, снизить реакцию на вакцинацию и повлиять на результат иммунологических тестов. Особую осторожность также необходимо проявлять при наличии неактивных, хронических инфекций (например, опоясывающий герпес, туберкулез, гепатит В или С) по причинам возможной активации. Иммунизация с использованием живых вакцин не должна проводиться при проведении терапии метотрексатом.

    Злокачественные лимфомы могут развиться у пациентов, получающих низкие дозы метотрексата, в этом случае терапия должна быть прекращена. Если лимфома не проявляет признаки спонтанной регрессии, то необходимо проведение цитотоксической терапии.

    Особое примечание

    Избегать любого контакта препарата Метотрексат Сандоз с кожей или слизистой оболочкой! В случае контакта, пораженные участки следует немедленно промыть большим количеством воды!

    Препарат Метотрексат Сандоз содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в дозе и по существу «не содержит натрия».

    Беременность и лактация

    Препарат Метотрексат Сандоз противопоказан во время беременности и в период лактации.

    У женщин детородного возраста, беременность должна быть исключена

    до начала лечения метотрексатом. При необходимости, в период лактации необходимо приостановить кормление грудью до начала лечения метотрексатом.

    Контрацепция у мужчин и женщин

    Женщинам следует воздержаться от беременности во время лечения метотрексатом. Мужчины и женщины должны пользоваться эффективной контрацепцией во время лечения (и, по крайней мере, 6 месяцев после лечения) метотрексатом. При возникновении беременности во время лечения метотрексатом врач должен провести медицинские консультации с пациентом относительно риска негативного воздействия на ребенка.

    Фертильность.

    Метотрексат вызывает снижение фертильности, олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею во время и в течение короткого периода времени после прекращения лечения. Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и дефекты плода. Поэтому врачу следует обсудить с пациентами детородного возраста (женщины и мужчины) возможные риски влияния на репродуктивную функцию.

    Мужчины должны обратиться за консультацией о возможности сохранения спермы (ввиду тяжелого и, возможно, необратимого ухудшения сперматогенеза) перед началом лечения.

    Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

    Поскольку, в ходе терапии метотрексатом, вероятно развитие побочных действий со стороны центральной нервной системы (ощущение усталости, головокружение), в некоторых случаях необходимо отказаться от управления автомобилем и потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, подавление деятельности костного мозга, мукозит, язвы в ротовой полости, тошнота, рвота, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения. Передозировка диагностируются по концентрации метотрексата в плазме крови.

Лечение: Введение специфического антидота кальция фолината для нейтрализации токсического действия метотрексата.

При случайной передозировке в течение первого часа должна быть введена внутривенно или внутримышечно доза кальция фолината равная или превышающая дозу метотрексата. Далее по мере необходимости введение кальция фолината должно продолжаться до достижения уровеня метотрексата в сыворотке крови ниже 10-7 моль/л.

В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах необходимо провести гидратацию организма и подщелачивание мочи, это ускоряет выведение метотрексата. Гемодиализ и перитониальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Эффективен прерывистый (периодический) гемодиализ с применением аппарата высокоскоростного диализа.

У пациентов с ревматоидным артритом, полиартритом с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме, артропатическим псориазом или обычным псориазом применение препаратов фолиевой или фолиновой кислот может снизить токсичность метотрексата (побочные действия со стороны желудочно-кишечного тракта, воспаление слизистой оболочки, выпадение волос и повышение уровня ферментов печени). Перед применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина В12, так как фолиевая кислота может замаскировать наличие дефицита витамина В12, в особенности у взрослых пациентов старше 50 лет.

Форма выпуска и упаковка

По 0.375 мл, 0.5 мл, 0.75 мл, 1 мл или 1.25 мл раствора для инъекций помещают в предварительно заполненный шприц из бесцветного стекла типа I, вместимостью 1.25 мл, 2.25 мл или 3.00 мл снабженный адаптером Луер Лок (Luer Lock) с пластиковым жёстким наконечником и наконечником из бромбутила, закупоренный резиновым поршнем серого цвета и снабженный поршневым стержнем и заслоном. Предварительно заполненный шприц содержит инъекционную иглу с защитным колпачком и специальный колпачок безопасности для иглы после проведенной инъекции (для предупреждения травматизации вследствие укола иглой по неосторожности).

По 1 предварительно заполненному шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку.

По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках и двумя спиртовыми салфетками помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 С. Не замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель/Упаковщик/ Владелец регистрационного удостоверения

Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Австрия

Mondseestraβe 11, A-4866 Unterach Austria

Адрес организации, принимающий на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалс д.д.» в Республике Казахстан

Республика Казахстан, 050051, г. Алматы, ул. Луганского, 96, Бизнес-Центр «Керуен», 3 этаж.

Тел +7 (727) 2581048  Факс: +7 (727) 2581047,

kzsdz.drugsafety@sandoz.com

8 800 080 0066 – бесплатный номер дозвона по Казахстану

301940761477976398_ru.doc 355 кб
707218811477977603_kz.doc 419.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Источник

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата для медицинского применения

Регистрационный номер:

П N015225/03

Торговое название препарата:

Метотрексат-Эбеве.

Международное непатентованное название:

метотрексат.

Лекарственная форма:

раствор для инъекций.

Состав на 1 мл:

действующее вещество: метотрексат — 10,000 мг;
вспомогательные вещества: натрия гидроксид — 1,783 мг, натрия хлорид — 6,900 мг, вода для инъекций — 988,317 мг.

Описание:

прозрачный раствор желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, антиметаболит.

Код АТХ: L01BA01.

Фармакологические свойства


Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты, обладающее иммуносупрессивным и противовоспалительным действием.
Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.

Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибицией синтеза противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и подавлением активности металлопротеиназ.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите). При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

Фармакокинетика

При внутримышечном введении максимальная концентрация метотрексата в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Для лейкемических больных характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 часов. Относительная биодоступность у пациентов с ревматоидным артритом сопоставима после внутримышечной или подкожной инъекции при применении одинаковых доз препарата. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова.
После внутривенного введения первичное распределение составляет 0,18 л/кг (18 % от массы тела). Распределение дозы насыщения — около 0,4-0,8 л/кг (40 % — 80 % от массы тела).

Около 50 % метотрексата связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколом, фенитоином.

Метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в терапевтических дозах. Высокая концентрация метотрексата в центральной нервной системе может быть достигнута при интратекальном введении.

Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглютамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени. Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.

Средние значения периода полувыведения при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м2 составляют 6-7 ч. У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, период полувыведения составляет от 8 до 17 ч. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно удлинены.

От 80 до 90 % принятой дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится не более 10 % или менее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике.

Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

У детей У детей, получавших метотрексат для лечения острого лимфолейкоза (от 6,3 до 30 мг/м²) или ювенильного идиопатического артрита (от 3,75 до 26,2 мг/м²), конечный период полувыведения составлял от 0,7 до 5,8 часа и 0,9 до 2,3 часа, соответственно.

Показания к применению


  • трофобластические опухоли;
  • острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты);
  • нейролейкемия;
  • неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркому;
  • рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;
  • остеогенная саркома и саркома мягких тканей;
  • грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
  • тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания


  • повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;
  • выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
  • выраженная печеночная недостаточность;
  • злоупотребление алкоголем;
  • нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);
  • тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;
  • сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
  • язвы ротовой полости, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
  • беременность;
  • период кормления грудью;
  • одновременное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой кислотой.

С осторожностью применяют при наличии у пациентов нарушения функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения и предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаза; стронгилоидоза (установленного или подозреваемого); подагры (в т.ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний желудочно-кишечного тракта, предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), у детей и пожилых пациентов.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение метотрексата в период беременности может вызывать серьезные пороки развития плода (увеличение частоты пороков развития костей черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз), поэтому препарат Метотрексат-Эбеве противопоказан во время беременности.

Если во время лечения метотрексатом наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод.

Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения препаратом Метотрексат-Эбеве.

Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, опасных для младенца. Поэтому в период лечения метотрексатом грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат Метотрексат-Эбеве в лекарственной форме раствор для инъекций может вводиться внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутриартериально или интратекально.
Дозы препарата свыше 100 мг/м2 вводят только внутривенно капельно! Раствор предварительно разбавляют 5 % раствором декстрозы. При применении высоких доз препарата (выше 100 мг/м2) обязательно последующее введение кальция фолината.

Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю!
Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом.

Применяют следующие режимы дозирования:

Трофобластические опухоли:
15-30 мг внутримышечно, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Или 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг. Солидные опухоли: в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами 30-40 мг/м2 внутривенно струйно 1 раз в неделю.

Лейкозы и лимфомы: 200-500 мг/м2 путем внутривенной инфузии 1 раз в 2-4 недели.

Нейролейкемия: 12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 секунд 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года — 8 мг, детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям в возрасте 3 лет и старше — 12 мг. Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести. Для интратекального введения метотрексат разбавляют до концентрации 1 мг/мл в 0,9 % изотоническом растворе натрия хлорида. Вводить интратекально следует с осторожностью.

Превышение рекомендованной дозы при интратекальном введении значительно повышает риск возникновения выраженных проявлений токсичности.
Осторожно: нельзя вводить кальция фолинат интратекально!

Грибовидный микоз: внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю в сутки в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

Дерматомиозит: взрослым по 7,5-15 мг в неделю; детям по 2,5-7,5 мг в неделю. В дальнейшем дозу снижают до достижения наиболее низкой эффективной дозы и применяют длительно, месяцами, в комплексе с поддерживающей дозой глюкокортикостероидов.

Системная красная волчанка: взрослым по 15 мг в неделю; детям по 7,5-10 мг/м2. Курс лечения 6-8 недель, затем применяется поддерживающая доза в течение многих месяцев.

Псориаз и псориатический артрит: за неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг метотрексата для выявления реакции непереносимости.
Рекомендуемая начальная доза 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю внутримышечно, внутривенно или подкожно. Дозу следует постепенно увеличивать, при этом максимальная доза не должна превышать 30 мг метотрексата в неделю. Ответ на лечение обычно наступает через 2-6 недель после начала применения препарата. При достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Ревматоидный артрит: начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая вводится одномоментно внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть постепенно повышена (по 2,5 мг в неделю), при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект (обычно через 4-8 недель после начала терапии), следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.
Оптимальная длительность терапии не установлена, в каждом конкретном случае длительность терапии определяется врачом.

Ювенильный хронический артрит: у детей до 16 лет в дозе 10-20 мг/м2 1 раз в неделю. Обычно эффективной дозой является 10-15 мг/м2 в неделю. Первоначально препарат применяют в половинной дозе. При условии хорошей переносимости через неделю применяют полную дозу. У детей и подростков при необходимости парентерального введения препарата, вследствие того, что имеющиеся данные по безопасности внутривенного введения ограничены, следует использовать подкожный или внутримышечный путь введения. Вследствие ограниченных данных по эффективности и безопасности применения метотрексата у детей младше 3 лет не рекомендуется применять препарат у данной группы пациентов. При применении метотрексата у детей в качестве иммуносупрессивной терапии (при псориазе, ревматоидном артрите, ювенильном хроническом артрите, дерматомиозите и системной красной волчанке) следует тщательно рассмотреть соотношение польза/риск применения.

Способ применения шприца (предварительно заполненного)
Подкожно.
Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного введения препарата Метотрексат-Эбеве.
Предварительно заполненный шприц оборудован специальной автоматической системой защиты иглы.

Выберите место для введения препарата. При подкожном применении, выберите место, где вы можете захватить складку кожи на 2-3 см, как правило, в области живота или бедер, как показано на рисунке. Если Вам кто-нибудь поможет, то возможно сделать инъекцию в предплечье. Если предполагаемое место инъекции — область живота, то необходимо отступить, по крайней мере, на расстояние ширины 3-х пальцев от пупка. Рекомендуется чередовать стороны (левая, правая) инъекций, а также выбирать различные места на бедрах или животе.
Не следует подкожно вводить препарат вблизи от шрамов, синяков, покрасневших или опухших участков, или близко к паху.
Чтобы свести к минимуму кровоподтеки, рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких кровеносных сосудов. Извлеките внутреннюю упаковку, содержащую предварительно заполненный шприц и иглу. Откройте внутреннюю упаковку, потянув за надрезанный угол. Извлеките шприц.

Снимите серый резиновый колпачок со шприца, не трогая открывшуюся внутреннюю часть шприца. Поместите шприц обратно во внутреннюю упаковку, не опасаясь, что желтый раствор может растечься.

Убедитесь, что целостность защитной этикетки не нарушена.
Удалите колпачок, присоедините иглу, не снимая с нее защитный чехол, закрепите иглу на шприце.
Перед применением шприца предполагаемое место инъекции следует предварительно продезинфицировать.

Потянув за колпачок (строго под прямым углом), снимите его. Не трогайте защитную оболочку иглы. Двумя пальцами сформируйте кожную складку, быстрым движением введите иглу полностью в кожу (примерно под углом в 90 градусов), до тех пор, пока защитный механизм не будет полностью втянут внутрь. Медленно введите содержимое шприца под кожу. Аккуратно вытащите иглу, после чего она автоматически втянется внутрь шприца.

Если вы заметили кровь в месте инъекции после удаления иглы, приложите ватный тампон на место инъекции до впитывания крови или лекарства. Небольшое кровотечение или вытекание препарата вскоре остановится. При необходимости, наложите повязку. Не трите место инъекции.

Если в месте инъекции кожа становится желтой, не волнуйтесь, в течение одного или двух дней препарат абсорбируется, и цвет кожи нормализуется. Это может происходить вследствие неправильного выполнения подкожной инъекции или недостаточной длины иглы.

Пациентам с нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин дозу снижают на 50 %, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин применение метотрексата противопоказано).

У пациентов с нарушением функции печени препарат Метотрексат-Эбеве применяют с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).

Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижения содержания фолатов в организме.

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до Инфекционные и паразитарные заболевания
часто: опоясывающий герпес;
нечасто: оппортунистические инфекции, включая пневмонию (в том числе фатальные);
редко: сепсис (в том числе, очень редко – со смертельным исходом);
очень редко: нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, гепатит и диссеминированные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции, вызванные цитомегаловирусом (включая пневмонию);
частота неизвестна: реактивация вируса гепатита В, гепатита С.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
нечасто: лимфома;
очень редко: синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы
очень часто: лейкопения, тромбоцитопения;
часто: анемия, панцитопения, агранулоцитоз;
редко: мегалобластная анемия;
очень редко: апластическая анемия, лимфаденопатия и лимфопролиферативные заболевания, эозинофилия, нейтропения, тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы
нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, повышение температуры тела, иммуносупрессия;
очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания
нечасто: сахарный диабет.

Нарушения психики
нечасто: депрессия;
редко: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность. Нарушения со стороны нервной системы
часто: головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, парестезия;
нечасто: судороги, развитие гемипареза, вертиго (головокружение), спутанность сознания, энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия (в том числе летальные случаи);
редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, миелопатия (при интратекальном введении);
очень редко: неприятные ощущения в области головы, миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит c явлениями менингизма (паралич, рвота), бессонница;
частота неизвестна: повышение давления в спинно-мозговом канале (после интратекального введения), развитие грыжи спинного мозга (после интратекального введения по поводу перивентрикулярной лимфомы).

Нарушения со стороны органа зрения
редко: нарушения зрения (затуманенность зрения, в том числе тяжелые нарушения зрения неясной этиологии);
очень редко: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, фотофобия, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения.

Нарушения со стороны сердца
редко: артериальная гипотензия (снижение артериального давления);
очень редко: перикардит, выпот в полость перикарда (включая тампонаду сердца).

Нарушения со стороны сосудов
нечасто: васкулит;
редко: тромбоэмболические осложнения (включая артериальные тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбоэмболию легочной артерии).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
часто: интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела.
При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей.
нечасто: фиброз легких, выпот в плевральную полость;
редко: фарингит, апноэ, носовое кровотечение;
очень редко: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), реакции, подобные бронхиальной астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, острый отек легких;
частота неизвестна: паралич дыхания.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто: стоматит, боль в области живота, потеря аппетита, тошнота и рвота (особенно в первые 24-48 ч после начала лечения), диспепсия;
часто: диарея;
нечасто: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ, панкреатит;
редко: энтерит, гингивит, мелена, синдром мальабсорбции;
очень редко: гематемезис (кровавая рвота), токсический мегаколон;
частота неизвестна: неинфекционный перитонит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
очень часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови;
часто: развитие стеатоза, фиброза или цирроза печени, гипоальбуминемия;
редко: острый гепатит и другие проявления гепатотоксичности;
очень редко: обострение хронического гепатита, острая дистрофия печени (в т.ч. на фоне острого герпетического гепатита), острая печеночная недостаточность, некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
часто: экзантема, эритематозная сыпь, зуд кожных покровов;
нечасто: алопеция, мультиформная эритема (в том числе злокачественная экссудативная эритема [синдром Стивенса-Джонсона]), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), герпетиформные высыпания на коже, фоточувствительность, крапивница, усиление пигментации кожи, замедление заживления ран;
редко: акне, изъязвления кожи, экхимозы, появление на коже узелков, болезненных эрозий, псориатических бляшек, пигментация ногтей, онихолиз, увеличение размеров ревматоидных узелков;
очень редко: фурункулез, телеангиоэктазия, острая паронихия, гидраденит; частота неизвестна: некроз кожи (в месте введения).
На фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз;
редко: маршевый (усталостный) перелом.

Со стороны почек и мочевыводящих путей
очень часто: снижение клиренса креатинина;
нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря, дизурия (расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия;
редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови;
очень редко: азотемия, гематурия, протеинурия.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния
нечасто: аномалии развития плода;
редко: преждевременное прерывание беременности;
очень редко: гибель плода.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
нечасто: вагинит и изъязвление слизистой оболочки влагалища;
редко: нарушения менструального цикла;
очень редко: нарушения сперматогенеза или созревания яйцеклетки, импотенция, бесплодие, потеря либидо, преходящая олигоспермия, патологические влагалищные выделения, нарушения менструального цикла, гинекомастия.

Нежелательные реакции, возникающие при интратекальном введении метотрексата:
острый химический арахноидит (клинические проявления включают головную боль, дорсалгию, онемение в области шеи и лихорадку), подострую миелопатию (парез или параплегия в области иннервации одного или нескольких пораженных корешков спинного мозга), хроническую лейкоэнцефалопатию, чьи проявления включают спутанность сознания, повышенную раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и развитие коматозного состояния. В случае прогрессирования указанные проявления токсичности могут привести к смерти пациента.

Совместное применение интратекального введения метотрексата и облучения головного мозга повышает риск развития лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения препарата следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет развития возможных признаков нейротоксичности (менингизм, паралич, энцефалопатия).

Передозировка

Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения.
Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.

При случайной передозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10-7 ммоль/л.

При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (рH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых («high-flux») диализаторов.

При передозировке при интратекальном введении, сразу после того, как выявлена передозировка, следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения больших доз кальция фолината.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления этанола и сопутствующего применения других гепатотоксичных препаратов (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды). При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.

Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в плазме крови и усиливаться гематологическая токсичность.

Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с нестероидными противовоспалительными препаратами или салицилатами, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При необходимости одновременного применения следует контролировать периферическую картину крови (подсчет форменных элементов крови) и функцию почек.

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Описано развитие панцитопении при использовании метотрексата в сочетании с ко-тримоксазолом или пириметамином.

При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться.

Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении пациентов с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (при необходимости одновременного применения предпочтительно применять аллопуринол).

При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприн, циклоспорин) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты.

При сочетанном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора.

В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и противоэпилептическими препаратами (снижается концентрация метотрексата в крови), фторурацилом (увеличивается период полувыведения фторурацила).

В случае сочетанного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Лекарственные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоты (в том числе поливитамины) могут снижать эффективность терапии препаратом (одновременно уменьшая токсическое действие метотрексата).

Вследствие конкурентного связывания с белками плазмы крови при одновременном применении метотрексата токсичность метотрексата может быть увеличена на фоне применения дериватов амидопирина, парааминобензойной кислоты, барбитуратов, доксорубицина, пероральных контрацептивов, фенилбутазона, фенитоина, пробенецида, салицилатов, сульфаниламидов, тетрациклинов и транквилизаторов.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с ПУВА-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном применении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции. Аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

Одновременное применение меркаптопурина и метотрексата увеличивает плазменную концентрацию и биодоступность первого, вероятно, вследствие ингибирования его метаболизма. При совместной терапии может потребоваться коррекция дозы меркаптопурина.

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.

Применение колестирамина может нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию метотрексата, увеличивая элиминацию препарата.

Препараты, способные вызывать дефицит фолатов (сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол) в организме или снижать тубулярную секрецию (ципрофлоксацин, параминобензойная кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, пробенецид, салицилаты, сульфаниламиды, слабые органические кислоты) могут усиливать миелосупрессивное действие метотрексата.

Совместное применение метотрексата и глюкокортикостероидов может провоцировать развитие диссеминированной герпетической инфекции, развитие постгерпетической невралгии.

На фоне совместной терапии цитарабином возрастает риск нежелательных явлений со стороны нервной системы, включая головную боль, паралич, кому, инсультоподобные эпизоды.

Назначение прокарбазина на фоне применения высоких доз метотрексата повышает риск нарушения функции почек.

Особые указания

Препарат Метотрексат-Эбеве является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Перед назначением метотрексата следует убедиться в наличии возможности определения плазменной концентрации препарата.

Принимая во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах предосторожности. Метотрексат, особенно в средних и высоких дозах, должен применяться только у пациентов с потенциально жизнеугрожающими злокачественными новообразованиями. Описаны случаи фатальных проявлений токсичности на фоне терапии препаратом. Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных явлений.

Безопасность и потенциальные преимущества применения высоких доз метотрексата вне рамок одобренных показаний не установлена.

В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. При применении препарата по неонкологическим показаниям, следует обратить особое внимание пациента на то, что препарат принимается не ежедневно, а один раз в неделю.

Перед началом лечения препаратом Метотрексат-Эбеве или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность «печеночных» трансаминаз, концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и вирусных гепатитов.

Назначение высоких доз метотрексата возможно только в случае нормальной концентрации креатинина в плазме крови. Если отмечается повышение концентрации креатинина, доза препарата должна быть снижена, при повышении концентрации креатинина более чем на 2 мг/дл применять препарат не следует.

Лейкопения и тромбоцитопения, как правило, развиваются в срок от 4 до 14 дней с момента введения метотрексата. Иногда отмечается развитие второй лейкопенической фазы, развивающейся в срок от 12 до 21 дня.

У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на фоне продолжительной терапии метотрексатом.

В процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:

1. Обследование ротовой полости и глотки для выявления изменений слизистых оболочек.

2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение препаратом Метотрексат-Эбеве немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей или ранее проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии костного мозга.

3. Функциональные печеночные пробы. На фоне продолжительного применения метотрексата возможно развитие острого гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени). Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение препаратом Метотрексат-Эбеве не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии препаратом возможно 2-3- кратное транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз, как правило, бессимптомное. Как правило, это не является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. Однако, в случае выявления стойкого повышения активности «печеночных» трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения препаратом Метотрексат-Эбеве. Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление этанола. Особенно внимательно контролировать активность «печеночных» ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).

В случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в следующих случаях:
1. У пациентов без факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1,0-1,5 г биопсия печени не показана.
2. На фоне присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее повышение активности «печеночных» трансаминаз, хронический вирусный гепатит, семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о воздействии гепатотоксических лекарственных средств/химических веществ, биопсия печени должна быть выполнена через 2-4 месяца после начала лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы в 1,0-1,5 г рекомендуется повторная биопсия печени.

Биопсия печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика, изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в отношении продолжительности жизни. Если при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень I, II или IIIa по шкале Roenigk), возможно продолжение терапии метотрексатом при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента. Препарат должен быть отменен в случае выявления умеренных или выраженных изменений (IIIb и IV степень по шкале Roenigk), или в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается персистирующее повышение активности «печеночных» трансаминаз. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат должен быть отменен, в случае фиброза минимальной выраженности рекомендуется повторная биопсия печени через 6 месяцев. Такие изменения, как жировая дистрофия печени или слабо выраженное воспаление портальных вен являются достаточно частой находкой при биопсии печени у пациентов, получающих метотрексат. Хотя выявление таких изменений, как правило, не является поводом для принятия решения о нецелесообразности или отмены терапии метотрексатом, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в плазме крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)) или на систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжелых побочных эффектов у пациентов, принимавших НПВП на фоне терапии метотрексатом (особенно, в высоких дозах), включая случаи развития тяжелого угнетения костномозгового кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода.

5. Обследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля функции легких. Появление в период лечения препаратом Метотрексат-Эбеве соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях препарат Метотрексат-Эбеве следует отменить и провести тщательное обследование пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением препарата Метотрексат-Эбеве, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. Поражение легких, вызванное применением метотрексата, может возникать вне зависимости от давности применения препарата, используемых доз (описаны случаи развития поражения легких при применении метотрексата в низких дозах, в том числе 7,5 мг/неделю). При дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.

В случае увеличения дозы препарата частота обследований должна быть увеличена. Вследствие иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) во время лечения препаратом и в интервале от 3 до 12 месяцев после завершения приема препарата; членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Если на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи, кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки кишечника.

Такие симптомы, как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье, геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих осложнений.

При выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значимого количества жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода полувыведения препарата у таких пациентов, терапию препаратом Метотрексат-Эбеве следует проводить с осторожностью, перед началом терапии препаратом жидкость следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения препарата.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулин-зависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без предшествующего повышения активности «печеночных» трансаминаз.

Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать развитие синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии. Применение метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска развития некроза мягких тканей или остеонекроза.

Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой терапией, а также нарушенным общим состоянием.

Дегидратация также может потенцировать токсическое действие препарата Метотрексат-Эбеве, поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации (выраженная рвота, диарея), терапию метотрексатом следует прервать до разрешения этих состояний.

Описаны случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом (без предшествующей лучевой терапии на область головы).

При применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития воспалительного процесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток.

Рекомендуется прервать лечение препаратом Метотрексат-Эбеве за одну неделю до хирургического вмешательства и возобновить через одну или две недели после операции. Следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом иммунодефицита противопоказано.

При повышении температуры тела (более 38 °C) элиминация метотрексата значительно замедляется. Препарат Метотрексат-Эбеве может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих препарат Метотрексат-Эбеве в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию другими цитотоксическими препаратами.

До начала лечения препаратом Метотрексат-Эбеве необходимо исключить беременность. Препарат Метотрексат-Эбеве обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия препаратом Метотрексат-Эбеве сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии препаратом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии препаратом Метотрексат-Эбеве и на протяжении шести месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии препарата Метотрексат-Эбеве на репродуктивность и развитие плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после отмены препарата.

Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность крио-сохранения спермы в банке перед началом лечения.

На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения (УФ). Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФ-облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на фоне УФ-облучения во время лечения метотрексатом.

При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения рН 6,5-7,0 посредством перорального (5 таблеток по 625 мг каждые 3 часа) или внутривенного введения натрия бикарбоната или ацетазоламида (500 мг перорально четыре раза в сутки).

На фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита (реактивация вируса гепатита В или С). Также описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В случае необходимости назначения препарата пациенту с анамнезом вирусного гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследования. Наличие плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии цисплатином, дегидратации, нарушений функции печени или снижения pH мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение концентрации препарата в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции препарата в организме в течение первых 48 часов, так как возможно развитие необратимых последствий токсичности препарата.

Особую осторожность следует проявлять при применении препарата у пожилых пациентов, их состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста, на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии. При лечении пациентов детского возраста следует руководствоваться педиатрическими лечебными протоколами.

У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом возможно развитие выраженной нейротоксичности на фоне применения средних (1 г/м2) доз метотрексата, что наиболее часто проявляется клинически как генерализованный или парциальный эпилептический припадок. Описано развитие лейкоэнцефалопатии и/или микроангиопатических кальцинатов при проведении инструментальных исследований у таких пациентов.

При применении высоких доз метотрексата описано развитие преходящей острой неврологической симптоматики, которая может проявляться, в том числе изменениями поведения, локальными нарушениями со стороны органов чувств (включая кратковременную слепоту) и двигательной системы, нарушением рефлексов. Точные причины развития данных нежелательных реакций неизвестны.

При применении метотрексата в дозе выше 100 мг/м2 обязательно применение «терапии спасения» кальция фолинатом через 42-48 ч после введения метотрексата.

Доза кальция фолината определяется в зависимости от величины примененной дозы метотрексата, продолжительности его инфузии. Концентрацию метотрексата необходимо определять через 24, 48 и 72 ч и, при необходимости, в течение длительного времени, для определения оптимальной продолжительности терапии кальция фолинатом. Применение метотрексата совместно с инфузией эритроцитарной массы (в течение 24 ч) требует тщательного контроля за состоянием пациента, так как возможно повышение плазменной концентрации препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузии препарата Метотрексат-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Форма выпуска

Раствор для инъекций 10 мг/мл (7,5мг/0,75 мл, 10 мг/1 мл, 15 мг/1,5 мл, 50 мг/5 мл)

Первичная упаковка

Флаконы/ампулы

По 1 мл или 5 мл во флаконы из бесцветного стекла (тип 1 Евр.Ф.), укупоренные резиновой пробкой (Евр.Ф.), под алюминиевой обкаткой, с отверстием для иглы в центре, закрытые защитной тефлоновой крышкой.
По 1 мл или 5 мл в ампулы те много стекла с точкой надлома.

Шприцы (предварительно заполненные)

По 0,75 мл, 1,0 мл, 1,5 мл или 2,0 мл в одноразовые стерильные шприцы из бесцветного стекла (тип 1 Евр.Ф.), с полистироловым поршнем, плунжером из бромбутилового каучука и полипропиленовым ограничителем обратного хода, а также с винтовой насадкой Люэр лок и двойным защитным колпачком, состоящим из внешнего пластикового и внутреннего бромбутилового винтовых колпачков.

Вторичная упаковка
Флаконы/ампулы

По одному флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
По 10 ампул по 1 мл или по 5 ампул по 5 мл в открытом или закрытом блистере из ПВХ.
1 блистер вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Шприцы (предварительно заполненные)
1 одноразовый, стерильный, предварительно заполненный шприц в комплекте с 1 или 2 стерильными иглами с автоматической системой защиты иглы (для предупреждения травматизации вследствие укола иглой по неосторожности) или без таковой в блистере из ПВХ.
1 блистер вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре от 15 до 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

Флаконы/ампулы по 1 мл и 5 мл — 3 года.
Одноразовые шприцы по 0,75 мл и 1,5 мл — 2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.X. Нфг. КГ А-4866 Унтерах, Австрия.

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3.

Источник

Состав

Состав на 1 мл: действующее вещество: метотрексат — 10,000 мг (соответствует метотрексату динатрия 10,967 мг); вспомогательные вещества: натрия гидроксид — 1,783 мг, натрия хлорид — 6,900 мг, вода для инъекций — 988,317 мг.

Показания к применению

— Трофобластические опухоли;
— острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты);
— нейролейкемия;
— неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркому;
— рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;
— остеогенная саркома и саркома мягких тканей;
— грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
— тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;
тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) при применении метотрексата в низках дозах (<100 мг/м2) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»);
нарушение функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) при применении метотрексата в высоких дозах (>100 мг/м2) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»);
тяжелые нарушения функции печени (концентрация билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л));
злоупотребление алкоголем;
нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);
нарушения со стороны системы кроветворения после лучевой терапии и химиотерапии;
иммунодефицит;
тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;
сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
язвы ротовой полости, стоматит, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
беременность;
период кормления грудью;
одновременное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой кислотой.

Способ применения и дозы

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
Пациентов следует информировать и обучать правильной технике введения препарата при самостоятельном применении метотрексата. Введение первой дозы препарата должно осуществляться под контролем медицинского персонала.
Метотрексат-Эбеве, раствор для инъекций 10 мг/мл во флаконах
Препарат Метотрексат-Эбеве в лекарственной форме раствор для инъекций может вводиться внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутриартериально или интратекально.
Дозы препарата свыше 100 мг/м2 вводят только внутривенно капельно!
Раствор предварительно разбавляют 5 % раствором декстрозы. При применении высоких доз препарата (выше 100 мг/м2) обязательно последующее введение кальция фолината.
В случае интратекального применения метотрексата максимальная концентрация метотрексата не должна превышать 5 мг/мл.
Следует избегать контакта кожи и слизистых с метотрексатом. В случае загрязнения пораженные участки следует немедленно промыть большим количеством воды.
Флаконы предназначены только для одноразового применения!
Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю! Неправильное применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных эффектов, в том числе с летальным исходом.
Применяют следующие режимы дозирования:
Трофобластические опухоли: 15-30 мг внутримышечно, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности) или 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.
Солидные опухоли: в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами 30-40 мг/м2 внутривенно струйно 1 раз в неделю.
Лейкозы и лимфомы: 200-500 мг/м2 путем внутривенной инфузии 1 раз в 2-4 недели.
Нейролейкемия: 12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 секунд 1 или 2 раза в неделю.
При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года — 8 мг, детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям в возрасте 3 лет и старше — 12 мг. Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести. Для интратекального введения метотрексат разбавляют до концентрации 1 мг/мл в 0,9 % изотоническом растворе натрия хлорида. Вводить интратекально следует с осторожностью.
Превышение рекомендованной дозы при интратекальном введении значительно повышает риск возникновения выраженных проявлений токсичности.
Осторожно: нельзя вводить кальция фолинат интратекально!
Грибовидный микоз: внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяются реакцией пациента и гематологическими показателями.
Дерматомиозит: взрослым по 7,5-15 мг в неделю; детям по 2,5-7,5 мг в неделю. В дальнейшем дозу снижают до достижения наиболее низкой эффективной дозы и применяют длительно, месяцами, в комплексе с поддерживающей дозой глюкокортикостероидов.
Системная красная волчанка: взрослым по 15 мг в неделю; детям по 7,5-10 мг/м2. Курс лечения 6-8 недель, затем применяется поддерживающая доза в течение многих месяцев.
Псориаз и псориатический артрит: за неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг метотрексата для выявления реакции непереносимости. Рекомендуемая начальная доза 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю внутримышечно, внутривенно или подкожно. Дозу следует постепенно увеличивать, при этом максимальная доза не должна превышать 30 мг метотрексата в неделю. Ответ на лечение обычно наступает через 2-6 недель после начала применения препарата. При достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.
Ревматоидный артрит: начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая вводится одномоментно внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть постепенно повышена (по 2,5 мг в неделю), при этом она не должна превышать 25 мг. Однако, дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, особенно угнетением функции костного мозга. Когда достигается оптимальный клинический эффект (обычно через 4-8 недель после начала терапии), следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. Оптимальная длительность терапии не установлена, в каждом конкретном случае длительность терапии определяется врачом.
Ювенильный хронический артрит: у детей до 16 лет в дозе 10-20 мг/м2 1 раз в неделю. Обычно эффективной дозой является 10-15 мг/м2 в неделю. Первоначально препарат применяют в половинной дозе. При условии хорошей переносимости через неделю применяют полную дозу. У детей и подростков при необходимости парентерального введения препарата, вследствие того, что имеющиеся данные по безопасности внутривенного введения ограничены, следует использовать подкожный или внутримышечный путь введения. Вследствие ограниченных данных по эффективности и безопасности применения метотрексата у детей младше 3 лет не рекомендуется применять препарат у данной группы пациентов. При применении метотрексата у детей в качестве иммуносупрессивной терапии (при псориазе, ревматоидном артрите, ювенильном хроническом артрите, дерматомиозите и системной красной волчанке) следует тщательно рассмотреть соотношение польза/риск применения.
Пациентам с нарушением функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина и концентрации метотрексата в плазме крови. Функция почек может ухудшаться при применении метотрексата.
Поскольку метотрексат выводится главным образом почками, у пациентов со сниженным клиренсом креатинина следует ожидать длительных повышенных концентраций метотрексата в плазме крови, что может привести к тяжелым нежелательным реакциям. Следовательно, у пациентов с нарушенной функцией почек (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания») следует применять соответствующие схемы дозирования в зависимости от клиренса креатинина и плазменной концентрации метотрексата.
У пациентов с нарушением функции печени препарат Метотрексат-Эбеве применяют с осторожностью.
Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).
Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижается содержание фолатов в организме.
Метотрексат-Эбеве, раствор для инъекций 10 мг/мл в предзаполненных шприцах
Препарат Метотрексат-Эбеве назначают внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутриартериально или интратекально. Входящая в состав упаковки игла предназначена только для подкожного введения препарата. Для введения препарата внутримышечно, внутривенно, внутриартериально или интратекально необходимо использовать иглы или устройства, подходящие для этих путей введения.

Побочные явления(действия)

Частота и тяжесть нежелательных реакций обычно зависит от дозы и продолжительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые нежелательные реакции могут возникать даже при применении низких доз и в любой момент во время терапии, необходимо регулярное наблюдение лечащим врачом через короткие интервалы времени. Большинство нежелательных реакций обратимы при ранней диагностике. Однако, некоторые указанные ниже тяжелые нежелательные реакции в очень редких случаях могут вызывать внезапную смерть.
При возникновении нежелательной реакции следует снизить дозу или временно прекратить лечение в зависимости от тяжести и интенсивности реакции, а также предпринять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если терапия метотрексатом возобновляется, ее следует продолжать с осторожностью после тщательной оценки необходимости терапии, а также с повышенной настороженностью следует отнестись к возможным рецидивам токсичности. Миелосупрессия и мукозит обычно являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности использования метотрексата. Мукозит обычно возникает через 3-7 дней после использования метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения возникают через 5-13 дней после использования метотрексата. У пациентов с ненарушенными механизмами выведения миелосупрессия и мукозит обычно обратимы в течение 14 дней.
Наиболее часто отмечались такие нежелательные реакции, как тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, вертиго (головокружение), кашель, потеря аппетита, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24-48 ч после применения метотрексата), повышение активности «печеночных» трансаминаз и билирубина, алопеция, сниженный клиренс креатинина, повышенная утомляемость и недомогание.
Язвенный стоматит обычно является первым признаком токсичности.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Инфекционные и паразитарные заболевания
часто: опоясывающий герпес;
нечасто: оппортунистические инфекции (в том числе фатальные);
редко: сепсис (в том числе фатальный);
очень редко: гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококкоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (включая пневмонию), диссеминированный простой герпес, нокаридоз, пневмоцистная пневмония*;
частота неизвестна: пневмония, реактивация вируса гепатита В, ухудшение течения гепатита С.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
нечасто: злокачественная лимфома*;
очень редко: синдром лизиса опухоли*;
частота неизвестна: рак кожи.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы*
очень часто: лейкопения, тромбоцитопения;
часто: анемия, панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз;
редко: мегалобластная анемия;
очень редко: апластическая анемия, лимфаденопатия (частично обратимая), лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия, нейтропения, тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга.
Нарушения со стороны иммунной системы
нечасто: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, иммуносупрессия;
очень редко: гипогаммаглобулинемия.
Нарушения со стороны обмена вешеств и питания
нечасто: сахарный диабет.
Нарушения психики
нечасто: депрессия;
редко: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность.
Нарушения со стороны нервной системы
очень часто: головная боль, вертиго (головокружение);
часто: сонливость;
нечасто: судороги, развитие гемипареза, спутанность сознания, энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия* (в том числе летальные случаи);
редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, миелопатия (при интратекальном введении);
очень редко: миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит с явлениями менингизма (паралич, рвота), синдромы поражения черепных нервов, бессонница, парестезия/гипестезия;
частота неизвестна: повышение давления в спинно-мозговом канале (после интратекального введения), развитие грыжи спинного мозга (после интратекального введения по поводу перивентрикулярной лимфомы), нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция.
Нарушения со стороны органа зрения
часто: конъюнктивит;
редко: нарушения зрения (частично тяжелые), выраженный тромбоз вен сетчатки;
очень редко: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения;
частота неизвестна: ретинопатия.
Нарушения со стороны сердца
очень редко: перикардит, выпот в полость перикарда (включая тампонаду сердца).
Нарушения со стороны сосудов
нечасто: васкулит, аллергический васкулит;
редко: снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения (включая артериальные тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения*
очень часто: кашель;
часто: интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей.
нечасто: фиброз легких, выпот в плевральную полость;
редко: фарингит, паралич дыхания, тромбоэмболия легочной артерии, апноэ, носовое кровотечение;
очень редко: хроническая интерстициальная легочная болезнь, реакции, подобные бронхиальной астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, острый отек легких;
частота неизвестна: боль в груди, гипоксия, легочное альвеолярное кровотечение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта*
очень часто: потеря аппетита, диарея (особенно в первые 24-48 часов после применения метотрексата), боль в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24-48 часов после применения метотрексата), диспепсия;
нечасто: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ, панкреатит;
редко: энтерит, гингивит, мелена, синдром мальабсорбции;
очень редко: гематемезис (кровавая рвота);
частота неизвестна: неинфекционный перитонит, перфорация кишечника, глоссит, токсический мегаколон.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей*
очень часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови;
нечасто: гепатотоксичность, развитие стеатоза, фиброза или цирроза печени, гипоальбуминемия;
редко: острый гепатит; очень редко: острая дистрофия печени (в т.ч. на фоне острого герпетического гепатита), печеночная недостаточность, некроз печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей*
очень часто: алопеция;
часто: экзантема, эритема, зуд кожных покровов, фоточувствительность, изъязвления кожи;
нечасто: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона*), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла*), герпетиформные высыпания на коже, крапивница, усиление пигментации кожи, нодулез, замедление заживления ран, болезненные эрозии псориатической бляшки;
редко: акне, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, появление на коже узелков, болезненных эрозий, псориатических бляшек, пигментация ногтей, онихолизис, увеличение размеров ревматоидных узелков;
очень редко: фурункулез, телеангиоэктазия, острый паронихий, гидраденит;
частота неизвестна: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), дерматит, шелушение кожи/эксфолиативный дерматит, некроз кожи (в месте введения).
На фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз;
редко: стрессовый перелом;
частота неизвестна: остеонекроз, остеонекроз челюсти (вследствие лифмопролиферативных расстройств).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
очень часто: снижение клиренса креатинина;
нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря (и возможной гематурией), нарушения мочеиспускания, дизурия (расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия;
редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, азотемия;
очень редко: гематурия, протеинурия.
Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния
нечасто: аномалии развития плода;
редко: преждевременное прерывание беременности;
очень редко: гибель плода.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
нечасто: вагинит и изъязвление слизистой оболочки влагалища;
редко: преходящие нарушения менструального цикла, преходящая олигоспермия;
очень редко: нарушения овогенеза/сперматогенеза*, импотенция, бесплодие*, потеря либидо, преходящая олигоспермия, патологические влагалищные выделения, нарушения менструального цикла, гинекомастия;
частота неизвестна: урогенитальная дисфункция.
Общие нарушения и расстройства в месте введения
очень часто: повышенная утомляемость, недомогание;
нечасто: лихорадка;
частота неизвестна: боль в груди, озноб, отек.
* см. раздел «Особые указания»
Нежелательные реакции, возникающие при интратекальном введении метотрексата: острый химический арахноидит (клинические проявления включают головную боль, дорсалгию, онемение в области шеи и лихорадку), подострую миелопатию (парапарез или параплегия в области иннервации одного или нескольких пораженных корешков спинного мозга), хроническую лейкоэнцефалопатию, чьи проявления включают спутанность сознания, повышенную раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги и развитие коматозного состояния. В случае прогрессирования указанные проявления токсичности могут привести к смерти пациента.
Совместное применение интратекального введения метотрексата и облучения головного мозга повышает риск развития лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения препарата следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет развития возможных признаков нейротоксичности (менингизм, паралич, энцефалопатия).
Интратекальное и внутривенное применение метотрексата также может привести к развитию острого энцефалита и острой энцефалопатии, приводящей к смерти.
Имеются сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой ЦНС, у которых развилось вклинение головного мозга после интратекального лечения метотрексатом.
Нежелательные реакции, возникающие при внутримышечном введении метотрексата
После внутримышечного использования метотрексата в месте инъекции могут возникать местные нежелательные реакции (чувство жжения) или повреждения (образование асептического абсцесса, разрушение жировой ткани).

Источник

  • Хит

  • По рецепту

Внешний вид товара может отличаться

Метотрексат-Эбеве раствор для инъекций 15 мг 1,5 мл (10 мг/мл) шприц

Товара нет в наличии.

🏥 Купить Метотрексат-Эбеве раствор для инъекций 15 мг 1,5 мл (10 мг/мл) шприц в наших аптеках в Москва
💊 Метотрексат-Эбеве раствор для инъекций 15 мг 1,5 мл (10 мг/мл) шприц в интернет-аптеке «WER.RU»
🚚 Доставка со склада в Москва от 1-го дня
⚠ Отпускается по рецепту в торговом зале аптеки

  • Форма выпуска:раствор для инъекций
  • Дозировка:10 мг/мл

Перейти к формам выпуска

  • Производитель

  • Код товара

    170004090

  • Категория

  • Форма отпуска

    по рецепту

Перейти к описанию

все
товары Метотрексат-Эбеве,
15 шт.

🏥 Купить Метотрексат-Эбеве раствор для инъекций 15 мг 1,5 мл (10 мг/мл) шприц в наших аптеках в Москва
💊 Метотрексат-Эбеве раствор для инъекций 15 мг 1,5 мл (10 мг/мл) шприц в интернет-аптеке «WER.RU»
🚚 Доставка со склада в Москва от 1-го дня
⚠ Отпускается по рецепту в торговом зале аптеки

Источник

Способ применения и дозировка

Метотрексат
входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при
выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует
руководствоваться данными специальной литературы.

Пациентов
следует информировать и обучать правильной технике введения препарата при
самостоятельном применении метотрексата. Введение первой дозы препарата должно
осуществляться под контролем медицинского персонала.

Метотрексат-Эбеве,
раствор для инъекций 10 мг/мл во флаконах

Препарат
Метотрексат-Эбеве в лекарственной форме раствор для инъекций может вводиться
внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутриартериально или интратекально.

Дозы
препарата свыше 100 мг/м2 вводят только внутривенно капельно!
Раствор предварительно разбавляют 5% раствором декстрозы. При применении
высоких доз препарата (выше 100 мг/м2) обязательно последующее
введение кальция фолината.

В
случае интратекального применения метотрексата максимальная концентрация
метотрексата не должна превышать 5 мг/мл.

Следует
избегать контакта кожи и слизистых с метотрексатом. В случае загрязнения
пораженные участки следует немедленно промыть большим количеством воды.

Флаконы
предназначены только для одноразового применения!

Метотрексат для терапии ревматических заболеваний или
заболеваний кожи должен применяться только по схеме один раз в неделю!

Неправильное
применение метотрексата может привести к развитию серьезных нежелательных
эффектов, в том числе с летальным исходом.

Применяют
следующие режимы дозирования:

Трофобластические опухоли: 15–30 мг
внутримышечно, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более
недель (в зависимости от признаков токсичности) или 50 мг 1 раз в
5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют
от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300–400 мг.

Солидные опухоли:
в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами 30–40 мг/м2
внутривенно струйно 1 раз в неделю.

Лейкозы и лимфомы: 200–500 мг/м2
путем внутривенной инфузии 1 раз в 2–4 недели.

Нейролейкемия:
12 мг/м2 интратекально в течение 15–30 секунд 1 или
2 раза в неделю.

При
лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в
возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года —
8 мг, детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям в возрасте
3 лет и старше — 12 мг. Перед введением следует произвести удаление
спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного
средства, которое предполагается ввести. Для интратекального введения
метотрексат разбавляют до концентрации 1 мг/мл в 0,9% изотоническом
растворе натрия хлорида. Вводить интратекально следует с осторожностью.
Превышение рекомендованной дозы при интратекальном введении значительно
повышает риск возникновения выраженных проявлений токсичности.

Осторожно:
нельзя вводить кальция фолинат интратекально!

Грибовидный микоз:
внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в
неделю в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена
введения препарата определяются реакцией пациента и гематологическими
показателями.

Дерматомиозит:
взрослым по 7,5–15 мг в неделю; детям по 2,5–7,5 мг в неделю. В
дальнейшем дозу снижают до достижения наиболее низкой эффективной дозы и
применяют длительно, месяцами, в комплексе с поддерживающей дозой глюкокортикостероидов.

Системная красная волчанка:
взрослым по 15 мг в неделю; детям по 7,5–10 мг/м2. Курс
лечения 6–8 недель, затем применяется поддерживающая доза в течение многих
месяцев.

Псориаз и псориатический артрит:
за неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу
5–10 мг метотрексата для выявления реакции непереносимости.

Рекомендуемая
начальная доза 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю внутримышечно,
внутривенно или подкожно. Дозу следует постепенно увеличивать, при этом
максимальная доза не должна превышать 30 мг метотрексата в неделю. Ответ
на лечение обычно наступает через 2–6 недель после начала применения
препарата. При достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение
дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Ревматоидный артрит:
начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая
вводится одномоментно внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для достижения
оптимального эффекта недельная доза может быть постепенно повышена (по
2,5 мг в неделю), при этом она не должна превышать 25 мг. Однако
дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным
увеличением токсичности, особенно угнетением функции костного мозга. Когда
достигается оптимальный клинический эффект (обычно через 4–8 недель после
начала терапии), следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой
эффективной поддерживающей дозы.

Оптимальная
длительность терапии не установлена, в каждом конкретном случае длительность
терапии определяется врачом.

Ювенильный хронический артрит:
у детей до 16 лет в дозе 10–20 мг/м2 1 раз в неделю.
Обычно эффективной дозой является 10–15 мг/м2 в неделю.
Первоначально препарат применяют в половинной дозе. При условии хорошей
переносимости через неделю применяют полную дозу. У детей и подростков при
необходимости парентерального введения препарата вследствие того, что имеющиеся
данные по безопасности внутривенного введения ограничены, следует использовать
подкожный или внутримышечный путь введения. Вследствие ограниченных данных по эффективности
и безопасности применения метотрексата у детей младше 3 лет не
рекомендуется применять препарат у данной группы пациентов. При применении
метотрексата у детей в качестве иммуносупрессивной терапии (при псориазе,
ревматоидном артрите, ювенильном хроническом артрите, дерматомиозите и
системной красной волчанке) следует тщательно рассмотреть соотношение
польза/риск применения.

Пациентам с нарушением функции почек
необходима коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина и концентрации
метотрексата в плазме крови. Функция почек может ухудшаться при применении
метотрексата.

Поскольку
метотрексат выводится главным образом почками, у пациентов со сниженным клиренсом
креатинина следует ожидать длительных повышенных концентраций метотрексата в
плазме крови, что может привести к тяжелым нежелательным реакциям.

Следовательно,
у пациентов с нарушенной функцией почек (см. разделы «Противопоказания» и
«Особые указания») следует применять соответствующие схемы дозирования в
зависимости от клиренса креатинина и плазменной концентрации метотрексата.

Коррекция дозы при применении метотрексата >100 мг/м2
у пациентов с нарушением функции почек (применение метотрексата в средних/высоких
дозах)

Клиренс
креатинина (мл/мин)

Доза

>80 мл/мин

Рекомендованная
стандартная доза

=80 мл/мин

75%
рекомендованной стандартной дозы

=60 мл/мин

63%
рекомендованной стандартной дозы

<60 мл/мин

применение
альтернативных видов лечения

Коррекция дозы при применении метотрексата <100 мг/м2
у пациентов с нарушением функции почек (применение метотрексата в низких дозах)

Клиренс
креатинина (мл/мин)

Доза

≥60 мл/мин

Рекомендованная
стандартная доза

30–59 мл/мин

50%
рекомендованной стандартной дозы

<30 мл/мин

применение
альтернативных видов лечения

У пациентов с нарушением функции печени
препарат Метотрексат-Эбеве применяют с осторожностью.

Метотрексат
нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл
(85,5 мкмоль/л).

Пожилым пациентам (старше 65 лет)
может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается
функция печени и почек, а также снижается содержание фолатов в организме.

Метотрексат-Эбеве, раствор для инъекций 10 мг/мл в
предзаполненных шприцах

Препарат
Метотрексат-Эбеве назначают внутримышечно, подкожно, внутривенно,
внутриартериально или интратекально. Входящая в состав упаковки игла
предназначена только для подкожного введения препарата. Для введения
препарата внутримышечно, внутривенно, внутриартериально или интратекально
необходимо использовать иглы или устройства, подходящие для этих путей
введения.

Способ применения шприца (предварительно заполненного) с
иглой, оборудованной автоматической системой защиты

Входящая
в состав упаковки игла с автоматической системой защиты предназначена только
для подкожного введения препарата Метотрексат-Эбеве. Шприц предназначен только
для однократного применения.

При
применении Метотрексат-Эбеве в шприцах необходимо выполнять стандартные
требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо
тщательно вымыть руки.

1.      Откройте
коробку с препаратом и внимательно изучите инструкцию. Извлеките внутреннюю
упаковку, содержащую отдельно упакованные предварительно заполненный корпус
шприца и иглу с автоматической системой защиты. Откройте внутреннюю упаковку,
потянув за надрезанный угол. Извлеките корпус шприца. Аккуратно снимите серый
резиновый колпачок со шприца. Не касайтесь открывшейся внутренней части корпуса
шприца.

Поместите
шприц обратно во внутреннюю упаковку для предупреждения вытекания раствора.

2.     
Возьмите
пластиковую упаковку с иглой. Убедитесь, что целостность защитной этикетки не
нарушена: пунктирная линия, нанесенная по периметру пластиковой упаковки, не
должна быть поврежденной.

3.     
Держитесь
пальцами за концы пластиковой упаковки иглы. Откройте пластиковую упаковку с
иглой, оказывая вращательное движение за дно упаковки и потяните за него
(направления движений показаны стрелками на рисунке ниже).

Не
дотрагивайтесь до открывшегося основания иглы!

4.     
Не извлекая иглу
из оставшейся части пластиковой упаковки, осторожно прикрепите иглу к корпусу
шприца и зафиксируйте вращательным движением по часовой стрелке до упора.

5.     
Выберите место
для введения препарата. Выберите место, где вы можете захватить складку кожи на
2–3 см, как правило, в области живота или бедер, как показано на рисунке.

Если
Вам кто-нибудь поможет, то возможно провести инъекцию в предплечье. Если
предполагаемое место инъекции — область живота, то необходимо отступить, по крайней
мере, на расстояние ширины 3‑х пальцев от пупка. Рекомендуется чередовать
стороны (левая, правая) инъекций, а также выбирать различные места на бедрах и
животе.

Не
следует подкожно вводить препарат вблизи шрамов, синяков, покрасневших или
опухших участков, или близко к паху. Чтобы свести к минимуму кровоподтеки,
рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких
кровеносных сосудов.

Перед
применением шприца предполагаемое место инъекции следует предварительно
продезинфицировать.

6.     
Потянув за
колпачок на игле, снимите его. Проверьте наличие синей метки в области
основания иглы (обозначена стрелкой на рисунке ниже). Наличие синей метки
свидетельствует о том, что шприц можно использовать для проведения инъекции.
Отсутствие синей метки означает, что сработала автоматическая система защиты
иглы, и шприц не пригоден для применения.

Шприц
готов для проведения инъекции.

Будьте
внимательны, игла находится под прозрачной защитной оболочкой. Прозрачную
оболочку, скрывающую иглу, нельзя трогать, пытаться снять и оказывать на нее
какое-либо давление. Все эти действия могут привести к срабатыванию
автоматической системы защиты, и игла будет непригодна для использования.

Не
трогайте защитную оболочку иглы!

Двумя
пальцами сформируйте кожную складку и одним быстрым движением введите иглу
полностью в кожу (примерно под углом 90 градусов). Прозрачный колпачок на
игле при этом скроется вверх внутрь корпуса шприца и не будет препятствовать
проведению инъекции.

Медленно
введите содержимое шприца под кожу, надавив на поршень шприца.

Аккуратно
вытащите иглу, после чего она автоматически закроется защитным колпачком.
Инъекцию необходимо осуществить в одно движение, чтобы не допустить случайного
смещения защитного колпачка на игле.

После
проведения инъекции синяя метка в области основания иглы исчезнет, что
свидетельствует о том, что сработала автоматическая система защиты иглы
(локализация метки указана стрелкой на рисунке ниже).

После
использования шприц и игла должны быть утилизированы в контейнер для острых
предметов.

Если
вы заметили кровь в месте инъекции после удаления иглы, положите ватный тампон
на место инъекции до впитывания крови или лекарства. Небольшое кровотечение или
вытекание препарата скоро остановится. При необходимости наложите повязку. Не
трите место инъекции. Если в месте инъекции кожа становится желтой, не
волнуйтесь, в течение одного или двух дней препарат абсорбируется, и цвет кожи
нормализуется. Это может происходить вследствие неправильного выполнения
подкожной инъекции или недостаточной длины иглы.

Примечание.
Видеоролик для врачей и пациентов с инструкцией по применению предзаполненных
шприцев препарата Метотрексат-Эбеве доступен по QR-коду:

Особые указания по эксплуатации иглы с автоматической
системой защиты

Во
избежание случайного срабатывания автоматического механизма защиты иглы нельзя
надевать колпачок на систему защиты иглы обратно, а также оказывать давление на
систему защиты. Это может привести к срабатыванию защитного механизма и
фиксации системы защиты иглы, что сделает иглу непригодной для проведения
инъекции.

В
случае, если сработала автоматическая система защиты иглы, не оказывайте
давление на поршень шприца, так как это приведет к вытеканию раствора.

Также,
во время проведения инъекции, необходимо одним непрерывным движением полностью
всю иглу ввести в кожу.

Шприц
предназначен только для однократного применения. Сразу после проведения одной
инъекции срабатывает автоматическая система защиты иглы, и проведение
последующих инъекций будет невозможно.

Способ применения шприца (предварительно заполненного) с
иглой без автоматической системы защиты

При
применении Метотрексат-Эбеве в шприцах необходимо выполнять стандартные
требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо
тщательно вымыть руки.

Входящая
в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного
введения препарата Метотрексат-Эбеве.

1.      Откройте
коробку с препаратом и внимательно изучите инструкцию. Извлеките внутреннюю
упаковку, содержащую предварительно заполненный шприц и иглу. Откройте
внутреннюю упаковку, потянув за надрезанный угол. Извлеките шприц. Аккуратно
снимите серый резиновый колпачок со шприца. Не касайтесь открывшейся внутренней
части шприца.

Поместите
шприц обратно во внутреннюю упаковку для предупреждения вытекания раствора.

2.     
Возьмите
пластиковую упаковку с иглой. Вскройте упаковку с иглой, потянув за колпачок.
Не дотрагивайтесь до стерильной иглы. Во избежание этого придерживайте пальцами
за концы пластиковой упаковки иглы.

3.     
Не извлекая иглу
из пластиковой упаковки, осторожно прикрепите иглу к корпусу шприца и
зафиксируйте вращательным движением по часовой стрелке.

Шприц
готов для проведения инъекции.

4.     
Выберите место
для введения препарата. Выберите место, где вы можете захватить складку кожи на
2–3 см, как правило, в области живота или бедер, как показано на рисунке.

Если
Вам кто-нибудь поможет, то возможно провести инъекцию в предплечье. Если
предполагаемое место инъекции — область живота, то необходимо отступить, по
крайней мере, на расстояние ширины 3‑х пальцев от пупка. Рекомендуется
чередовать стороны (левая, правая) инъекций, а также выбирать различные места
на бедрах и животе.

Не
следует подкожно вводить препарат вблизи шрамов, синяков, покрасневших или
опухших участков, или близко к паху. Чтобы свести к минимуму кровоподтеки,
рекомендуется избегать инъекций в кожу с видимой на поверхности сеткой мелких
кровеносных сосудов.

Перед
применением шприца предполагаемое место инъекции следует предварительно
продезинфицировать.

5.     
Потянув за колпачок
на игле, снимите его. Не дотрагивайтесь до стерильной иглы.

В
случае, если вы дотронулись до иглы, замените ее на другую.

Двумя
пальцами сформируйте кожную складку, быстрым движением введите иглу полностью в
кожу (примерно под углом 90 градусов). Медленно введите содержимое шприца
под кожу.

Аккуратно
вытащите иглу. После использования шприц и игла должны быть утилизированы в
контейнер для острых предметов.

Если
вы заметили кровь в месте инъекции после удаления иглы, положите ватный тампон
на место инъекции до впитывания крови или лекарства. Небольшое кровотечение или
вытекание препарата скоро остановится. При необходимости, наложите повязку. Не
трите место инъекции. Если в месте инъекции кожа становится желтой, не
волнуйтесь, в течение одного или двух дней препарат абсорбируется, и цвет кожи
нормализуется. Это может происходить вследствие неправильного выполнения
подкожной инъекции или недостаточной длины иглы.

Описание

Метотрексат-Эбеве — это цитостатический препарат (цитостатик) импортного производства, который выпускается в форме раствора для инъекций. Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты, обладающее иммуносупрессивным и противовоспалительным действием.
Он помогает замедлить деление раковых клеток и уменьшить воспаление. Уколы делают обычно один раз в неделю, и дозировка определяется врачом в зависимости от конкретного заболевания и состояния пациента. Еда не влияет на эффективность препарата.
Возможные побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, выпадение волос и угнетение костного мозга.

Состав

Состав
на 1 мл

Действующее вещество:
метотрексат — 10,000 мг (соответствует метотрексату динатрия —
10,967 мг);

Вспомогательные вещества:
натрия хлорид — 6,900 мг, натрия гидроксид — 1,783 мг, вода для
инъекций — 988,317 мг.

Фармакотерапевтическая группа

Антиметаболиты

Фармакодинамика

Противоопухолевое,
цитостатическое средство группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты,
обладающее иммуносупрессивным и противовоспалительным действием. Ингибирует
дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в
тетрагидрофолиевую кислот (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для
синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК
и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата
ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки
эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация
злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат
может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого
ущерба для нормальной ткани.

Механизм
действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и
противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза
быстропролифелирующих клеток (активированных Т‑лимфоцитов, фибробластов,
синовиоцитов), ингибицией синтеза провоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)‑1,
фактор некроза опухоли альфа), усилением синтеза противовоспалительных
цитокинов ИЛ‑4, ИЛ‑10 и подавлением активности металлопротеиназ.

У
пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы
воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное
количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении
способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При
псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по
сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации
клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.

Фармакокинетика

При
внутримышечном введении максимальная концентрация метотрексата в плазме крови
достигается в течение 30–60 мин. Для лейкемических больных характерна
широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 часов.
Относительная биодоступность у пациентов с ревматоидным артритом сопоставима
после внутримышечной или подкожной инъекции при применении одинаковых доз
препарата. Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и
бедра одинакова.

После
внутривенного введения первичное распределение составляет 0,18 л/кг (18%
от массы тела). Распределение дозы насыщения — около 0,4–0,8 л/кг (40%–80%
от массы тела).

Около
50% метотрексата связывается с белками плазмы крови, преимущественно с
альбуминами. Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с
сульфонамидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколами, фенитоином.

Метотрексат
не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в терапевтических
дозах. Высокая концентрация метотрексата в центральной нервной системе может
быть достигнута при интратекальном введении.

Метотрексат
подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием
фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей
дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглутамат
метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени.
Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата
различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.

Средние
значения периода полувыведения при применении метотрексата в дозе менее
30 мг/м2 составляют 6–7 ч. У пациентов, получающих высокие
дозы метотрексата, период полувыведения составляет от 8 до 17 ч. При
хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть
значительно удлинены.

От
80 до 90% принятой дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой
фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. С желчью выводится не
более 10% или менее от введенной дозы с последующей реабсорбцией в кишечнике.

Нарушение
функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное
применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также
подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию
метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат
кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может
задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

У детей метотрексат
обычно полностью всасывается после парентерального введения. После
внутримышечного введения максимальная концентрация в плазме крови достигается
через 30–60 минут.

У
детей, получавших метотрексат для лечения острого лимфолейкоза (от 6,3 до
30 мг/м2) или ювенильного идиопатического артрита (от 3,75 до
26,2 мг/м2), конечный период полувыведения составлял от 0,7 до
5,8 часа и 0,9 до 2,3 часа, соответственно.

Показания

—       
Трофобластические
опухоли;

—       
острые лейкозы
(особенно лимфобластный и миелобластный варианты);

—       
нейролейкемия;

—       
неходжкинские
лимфомы, включая лимфосаркому;

—       
рак молочной
железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки
матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак
яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;

—       
остеогенная
саркома и саркома мягких тканей;

—       
грибовидный
микоз (далеко зашедшие стадии);

—       
тяжелые формы
псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный хронический
артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий
спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания

—       
Повышенная
чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;

—       
тяжелое
нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) при применении
метотрексата в низких дозах (<100 мг/м2) (см. разделы
«Способ применения и дозы» и «Особые указания»);

—       
нарушение
функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина менее 60 мл/мин)
при применении метотрексата в высоких дозах (>100 мг/м2) (см.
разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»);

—       
тяжелые
нарушения функции печени (концентрация билирубина в плазме более 5 мг/дл
(85,5 мкмоль/л));

—       
злоупотребление
алкоголем;

—       
нарушения со
стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного
мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);

—       
нарушения со
стороны системы кроветворения после лучевой терапии и химиотерапии;

—       
иммунодефицит;

—       
тяжелые острые и
хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;

—       
сопутствующая
вакцинация живыми вакцинами;

—       
язвы ротовой
полости, стоматит, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;

—       
беременность;

—       
период кормления
грудью;

—       
одновременное
применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой
кислотой.

С осторожностью

Препарат
следует применять с осторожностью при наличии у пациентов нарушения функции
печени и почек, сахарного диабета, ожирения и предшествующей терапии
гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового
кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и
инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск
развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные,
включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес
(виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз; стронгилоидоза
(установленного или подозреваемого); подагры (в т. ч. в анамнезе) или
уратного нефроуролитиаза (в т. ч. в анамнезе), инфекции и воспаления
слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и 12‑перстной
кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний желудочно-кишечного тракта,
предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH
мочи менее 7), у детей и пожилых пациентов.

Применение при беременности и лактации

Беременность

Метотрексат
не следует применять во время беременности, поскольку имеются данные о
повышенном риске внутриутробной гибели плода, эмбриотоксичности, невынашивании
беременности и тератогенных эффектах (черепно-лицевые, сердечно-сосудистые
пороки развития и врожденные аномалии развития конечностей) у людей.

Метотрексат
является мощным тератогенным веществом для человека и в случае воздействия во время
беременности приводит к повышенному риску спонтанных абортов, задержки
внутриутробного развития плода и врожденных пороков развития.

—       
Спонтанные
аборты были описаны у 42,5% беременных женщин, получавших метотрексат в низких
дозах (менее 30 мг/нед), по сравнению с сообщенной частотой в 22,5% у
пациенток с сопоставимыми заболеваниями, которые принимали другие препараты.

—       
Тяжелые пороки
развития были отмечены в 6,6% случаев рождения живых детей у женщин, получавших
во время беременности метотрексат в низких дозах (менее 30 мг/нед), по
сравнению с частотой около 4% у пациенток с сопоставимыми заболеваниями,
которые получали другие препараты.

Имеется
недостаточно данных о воздействии метотрексата во время беременности в дозах
выше 30 мг/нед, однако вероятна более высокая частота спонтанных абортов и
врожденных пороков развития.

Когда
лечение метотрексатом прекращалось до зачатия, сообщалось о нормальной
беременности.

Поэтому
у женщин репродуктивного возраста перед началом лечения следует достоверно
исключить беременность с помощью соответствующих мер, например, тестов на
беременность. Во время лечения следует повторять тесты на беременность по
клинической необходимости, например, после значительных перерывов в применении
контрацепции.

Пары
следует в полной мере проинформировать о серьезных рисках для плода в случае
возникновения беременности во время лечения.

Женщинам
нельзя допускать беременности во время применения метотрексата, и пациентам с
детородным потенциалом (мужского и женского пола) следует использовать
эффективные методы контрацепции во время лечения и в дальнейшем в течение
минимум 6 месяцев после прекращения лечения.

Женщинам,
получающим онкологическую химиотерапию, следует рекомендовать планировать
беременность минимум через 1–2 года после прекращения лечения.

Если
все же беременность наступила во время этого периода, или необходимо применение
препарата у беременной женщины, следует провести медицинское консультирование о
риске и вредных для ребенка эффектах, связанных с применением препарата.

Следует
провести дополнительное ультразвуковое исследование для подтверждения
нормального развития плода.

Поскольку
метотрексат может оказывать генотоксический эффект, парам, желающим иметь
ребенка, следует рекомендовать обратиться в центр генетического консультирования
и получить информацию о риске влияния на репродуктивное здоровье еще до начала
лечения.

Грудное вскармливание

Поскольку
метотрексат проникает в грудное молоко и может оказывать токсические эффекты на
детей, грудное вскармливание запрещено во время лечения. Если лечение
метотрексатом необходимо в период лактации, перед началом терапии грудное
вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Метотрексат
влияет на сперматогенез и овогенез, что может привести к снижению фертильности.
Сообщалось о развитии олигоспермии, менструальной дисфункции и аменореи у
пациентов, принимавших метотрексат. Эти эффекты, по-видимому, должны быть
обратимыми при отмене терапии. Поскольку метотрексат может оказывать
генотоксическое влияние, всем планирующим забеременеть женщинам рекомендуется
обратиться в центр генетического консультирования до начала лечения. Нет
данных, накапливается ли метотрексат в сперме. Метотрексат проявил
генотоксический эффект в исследованиях на мужских особях животных, поэтому
генотоксический эффект на клетки спермы у людей нельзя исключать. Ограниченные
данные клинических исследований не указывают на повышенный риск невынашивания
беременности или возникновения пороков развития плода в случае лечения
пациентов мужского пола низкими дозами метотрексата (менее 30 мг в
неделю). В случае применения более высоких доз данных недостаточно для оценки
риска возникновения пороков развития у плода или невынашивания беременности.

Поскольку
метотрексат обладает генотоксическими свойствами, мужчинам во время лечения и в
течение 6 месяцев после него не следует планировать зачатие, а до начала
терапии следует обратиться за консультацией о возможности консервации спермы.
Мужчины не должны быть донорами спермы во время лечения или в течение
6 месяцев после отмены метотрексата.

Побочное действие

Частота
и тяжесть нежелательных реакций обычно зависит от дозы и продолжительности
лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые нежелательные реакции могут возникать
даже при применении низких доз и в любой момент во время терапии, необходимо
регулярное наблюдение лечащим врачом через короткие интервалы времени.
Большинство нежелательных реакций обратимы при ранней диагностике. Однако
некоторые указанные ниже тяжелые нежелательные реакции в очень редких случаях
могут вызывать внезапную смерть.

При
возникновении нежелательной реакции следует снизить дозу или временно прекратить
лечение в зависимости от тяжести и интенсивности реакции, а также предпринять
соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если терапия метотрексатом
возобновляется, ее следует продолжать с осторожностью после тщательной оценки
необходимости терапии, а также с повышенной настороженностью следует отнестись
к возможным рецидивам токсичности.

Миелосупрессия
и мукозит обычно являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть
зависит от дозы, способа и продолжительности использования метотрексата.
Мукозит обычно возникает через 3–7 дней после использования метотрексата,
лейкопения и тромбоцитопения возникают через 5–13 дней после использования
метотрексата. У пациентов с ненарушенными механизмами выведения миелосупрессия
и мукозит обычно обратимы в течение 14 дней.

Наиболее
часто отмечались такие нежелательные реакции, как тромбоцитопения, лейкопения,
головная боль, вертиго (головокружение), кашель, потеря аппетита, диарея, боль
в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24–48 ч
после применения метотрексата), повышение активности «печеночных» трансаминаз и
билирубина, алопеция, сниженный клиренс креатинина, повышенная утомляемость и
недомогание.

Язвенный
стоматит обычно является первым признаком токсичности.

По
данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления
классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень
часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от
≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко
(<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту
возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: опоясывающий
герпес;

Нечасто:
оппортунистические инфекции (в том числе фатальные);

Редко: сепсис (в том
числе фатальный);

Очень редко:
гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококкоз, гистоплазмоз,
цитомегаловирусные инфекции (включая пневмонию), диссеминированный простой
герпес, нокардиоз, пневмоцистная пневмония*;

Частота неизвестна:
пневмония, реактивация вируса гепатита В, ухудшение течения гепатита С.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные
новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: злокачественная
лимфома*;

Очень редко:
синдром лизиса опухоли*;

Частота неизвестна:
рак кожи.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы*

Очень часто:
лейкопения, тромбоцитопения;

Часто: анемия,
панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз;

Редко: мегалобластная
анемия;

Очень редко:
апластическая анемия, лимфаденопатия (частично обратимая), лимфопролиферативные
заболевания (частично обратимые), эозинофилия, нейтропения, тяжелое
прогрессирующее угнетение функции костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические
реакции вплоть до анафилактического шока, иммуносупрессия;

Очень редко:
гипогаммаглобулинемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: сахарный
диабет.

Нарушения психики

Нечасто: депрессия;

Редко: транзиторное
нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто:
головная боль, вертиго (головокружение);

Часто: сонливость,
парестезия/гипестезия0;

Нечасто: судороги,
развитие гемипареза, спутанность сознания, энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия* (в
том числе летальные случаи);

Редко: парез,
нарушения речи, включая дизартрию и афазию, миелопатия (при интратекальном
введении);

Очень редко:
миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту),
острый асептический менингит с явлениями менингизма (паралич, рвота), синдромы
поражения черепных нервов, бессонница;

Частота неизвестна:
повышение давления в спинномозговом канале (после интратекального введения),
развитие грыжи спинного мозга (после интратекального введения по поводу
перивентрикулярной лимфомы), нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор,
атаксия, деменция.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит;

Редко: нарушения
зрения (частично тяжелые), выраженный тромбоз вен сетчатки;

Очень редко:
периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, светобоязнь, преходящая слепота,
потеря зрения;

Частота неизвестна:
ретинопатия.

Нарушения со стороны сердца

Очень редко:
перикардит, выпот в полость перикарда (включая тампонаду сердца).

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: васкулит,
аллергический васкулит;

Редко: снижение
артериального давления, тромбоэмболические осложнения (включая артериальные
тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения*

Очень часто:
кашель;

Часто:
интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от
дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о
потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните:
сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в
груди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечение
метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить
инфекции нижних дыхательных путей.

Нечасто: фиброз легких,
выпот в плевральную полость;

Редко: фарингит,
паралич дыхания, тромбоэмболия легочной артерии, апноэ, носовое кровотечение;

Очень редко:
хроническая интерстициальная легочная болезнь, реакции, подобные бронхиальной
астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных
пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis
jirovecii, острый отек легких;

Частота неизвестна:
боль в груди, гипоксия, легочное альвеолярное кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта*

Очень часто:
потеря аппетита, диарея (особенно в первые 24–48 часов после применения
метотрексата), боль в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в
первые 24–48 часов после применения метотрексата), диспепсия;

Нечасто: изъязвление
слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ,
панкреатит;

Редко: энтерит,
гингивит, мелена, синдром мальабсорбции;

Очень редко:
гематемезис (кровавая рвота);

Частота неизвестна:
неинфекционный перитонит, перфорация кишечника, глоссит, токсический мегаколон.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей*

Очень часто:
повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение
концентрации билирубина в плазме крови;

Нечасто:
гепатотоксичность, жировой гепатоз, фиброза или цирроза печени,
гипоальбуминемия;

Редко: острый гепатит;

Очень редко:
острая дистрофия печени (в т. ч. на фоне острого герпетического гепатита),
печеночная недостаточность, некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей*

Очень часто:
алопеция;

Часто: экзантема,
эритема, зуд кожных покровов, фоточувствительность, изъязвления кожи;

Нечасто: злокачественная
экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона*), токсический эпидермальный
некролиз (синдром Лайелла*), герпетиформные высыпания на коже, крапивница,
усиление пигментации кожи, нодулез, замедление заживления ран, болезненные
эрозии псориатической бляшки;

Редко: акне, петехии,
экхимозы, мультиформная эритема, появление на коже узелков, болезненных эрозий,
псориатических бляшек, пигментация ногтей, онихолизис;

Очень редко:
фурункулез, телеангиоэктазия, острый паронихий;

Частота неизвестна:
лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром),
дерматит, шелушение кожи/ эксфолиативный дерматит* некроз кожи (в месте
введения).

На
фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны
псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и
соединительной ткани

Нечасто: артралгия,
миалгия, остеопороз;

Редко: стрессовый
перелом;

Частота неизвестна:
остеонекроз, остеонекроз челюсти (вследствие лимфопролиферативных расстройств).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей*

Очень часто:
снижение клиренса креатинина;

Нечасто: тяжелая
нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки
мочевого пузыря (и возможной гематурией), нарушения мочеиспускания, дизурия
(расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия;

Редко: гиперурикемия,
повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации
креатинина в плазме крови, азотемия;

Очень редко: гематурия,
протеинурия.

Влияние на течение беременности, послеродовые и
перинатальные состояния

Нечасто: аномалии
развития плода;

Редко: преждевременное
прерывание беременности;

Очень редко:
гибель плода.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: вагинит и изъязвление
слизистой оболочки влагалища;

Редко: преходящие
нарушения менструального цикла, преходящая олигоспермия;

Очень редко:
нарушения овогенеза/сперматогенеза*, импотенция, бесплодие*, потеря либидо,
преходящая олигоспермия, патологические влагалищные выделения, нарушения
менструального цикла, гинекомастия;

Частота неизвестна:
урогенитальная дисфункция.

Общие нарушения и расстройства в месте введения

Очень часто:
повышенная утомляемость, недомогание;

Нечасто: лихорадка;

Частота неизвестна:
боль в груди, озноб, отек.

*
см. раздел «Особые указания»

0
при применении метотрексата в низких дозах частота развития — «очень редко».

Нежелательные реакции, возникающие при интратекальном
введении метотрексата: острый
химический арахноидит (клинические проявления включают головную боль,
дорсалгию, онемение в области шеи и лихорадку), подострую миелопатию (парапарез
или параплегия в области иннервации одного или нескольких пораженных корешков
спинного мозга), хроническую лейкоэнцефалопатию, чьи проявления включают спутанность
сознания, повышенную раздражительность, сонливость, атаксию, деменцию, судороги
и развитие коматозного состояния. В случае прогрессирования указанные
проявления токсичности могут привести к смерти пациента.

Совместное
применение интратекального введения метотрексата и облучения головного мозга
повышает риск развития лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения
препарата следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет
развития возможных признаков нейротоксичности (менингизм, паралич,
энцефалопатия).

Интратекальное
и внутривенное применение метотрексата также может привести к развитию острого
энцефалита и острой энцефалопатии, приводящей к смерти.

Имеются
сообщения о пациентах с перивентрикулярной лимфомой ЦНС, у которых развилось
вклинение головного мозга после интратекального лечения метотрексатом.

Нежелательные реакции, возникающие при внутримышечном
введении метотрексата

После
внутримышечного использования метотрексата в месте инъекции могут возникать
местные нежелательные реакции (чувство жжения) или повреждения (образование
асептического абсцесса, разрушение жировой ткани).

Передозировка

Симптомы:
при постмаркетинговом применении было выявлено, что передозировка метотрексатом
в основном происходила при пероральном применении, однако также возникала при
внутривенном и внутримышечном способе введения. В сообщениях о передозировке
при пероральном применении еженедельная доза препарата непреднамеренно
применялась ежедневно (как одна доза или разделенная на несколько отдельных
доз). После пероральной или внутривенной передозировки метотрексатом в основном
возникали симптомы со стороны системы кроветворения и желудочно-кишечного
тракта (например, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения,
нейтропения, миелосупрессия, воспаление слизистых оболочек, стоматит, язвы
слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, язвы ЖКТ и желудочно-кишечные
кровотечения). В некоторых случаях симптомов интоксикации не наблюдалось.

Сообщалось
о летальных исходах в результате передозировки. В данных случаях также
наблюдались сепсис, септический шок, почечная недостаточность и апластическая
анемия.

После
передозировки при интратекальном применении метотрексата в основном возникали
симптомы со стороны ЦНС (например, головная боль, тошнота и рвота, судорожные
припадки, судороги и острая токсическая энцефалопатия). В некоторых случаях
передозировки симптомов интоксикации не наблюдалось. Другие случаи
передозировки при интратекальном применении приводили к летальному исходу, при
этом отмечались случаи вклинения головного мозга, связанные с повышением
внутричерепного давления и острой токсической энцефалопатией.

Лечение: специфическим
антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует
неблагоприятные токсические эффекты.

При
снижении уровня лейкоцитов после незначительной передозировки метотрексатом
вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе 6–12 мг как
можно скорее, и затем повторно в той же дозе несколько раз (как минимум 4) с
интервалами 3–6 ч. Эффективность кальция фолината снижается с увеличением
интервала между применением метотрексата и введением кальция фолината. Для
определения оптимальной дозы и длительности введения кальция фолината
необходимо контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови.

При
значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и
ощелачивание мочи (pH
более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов
в почечных канальцах. Если передозировка вызвана значительно замедленным
выведением метотрексата, например, в результате острой почечной
недостаточности, следует рассмотреть гемодиализ и/или гемоперфузию в качестве
возможных методов лечения. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата
позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием
высокопроницаемых («high-flux»)
диализаторов. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации
метотрексата.

При
передозировке при интратекальном введении, сразу после того, как выявлена
передозировка, следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения
быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое
вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует
выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного (важно: не
интратекального!) введения больших доз кальция фолината, щелочного диуреза.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Вероятность
гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного
употребления алкоголя и
сопутствующего применения других гепатотоксичных
препаратов (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды).
Пациенты, дополнительно получающие гепатотоксичные лекарственные препараты,
должны находиться под тщательным наблюдением. Во время лечения метотрексатом
следует исключить употребление алкоголя.

При
комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом
возрастает риск развития панцитопении.

Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды и
сульфонамиды могут снижать
почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его
концентрация в плазме крови и усиливаться токсическое действие на систему
кроветворения и ЖКТ.

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые
диуретики) и пиразолы (фенилбутазон)
могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его
концентрация в плазме крови и усиливаться гематологическая токсичность.

Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП)
и нестероидные противовоспалительные
препараты (НПВП) не следует применять перед или во время лечения
высокими дозами метотрексата. Одновременное применение НПВП и высоких доз
метотрексата вызывало стойкое увеличение концентрации метотрексата в плазме
крови, приводившее к смерти вследствие тяжелой гематологической (подавление
функции костного мозга и апластическая анемия) и желудочно-кишечной
токсичности.

В
исследовании у животных НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту, вызывали
снижение канальцевой секреции метотрексата и тем самым повышали его токсичность
вследствие увеличения концентрации метотрексата. Поэтому НПВП и низкие дозы
метотрексата следует принимать одновременно только с осторожностью.

При
наличии факторов риска, например, пограничной степени функции почек, не
рекомендуется совместное применение НПВП и метотрексата.

Совместное
применение метотрексата с БМАРП (например, солями
золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном,
циклоспорином) не изучалось, поэтому нельзя исключить возможность
повышения токсичности метотрексата. Такие пероральные антибиотики, как тетрациклины, хлорамфеникол и не
всасываемые в ЖКТ антибиотики широкого спектра действия могут снижать
всасывание метотрексата в кишечнике или влиять на печеночно-кишечную циркуляцию
посредством ингибирования микрофлоры кишечника и метаболизма метотрексата
бактериями. При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать
неблагоприятное действие на костный мозг (например, дериватами амидопирина, сульфонамидами,
триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином),
следует принимать во внимание возможность развития более выраженных
гематологических нарушений. Описано развитие панцитопении при использовании
метотрексата в сочетании с ко-тримоксазолом
или пириметамином, вероятно
вследствие аддитивного ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кислоты из-за
взаимодействия этих веществ и метотрексата.

При
сопутствующей терапии препаратами,
вызывающими дефицит фолатов (например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом),
токсическое действие метотрексата может усиливаться. Поэтому препарат также
следует использовать с особой осторожностью при уже имеющемся дефиците фолиевой
кислоты.

Одновременное
применение непрямых антикоагулянтов и
гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность
метотрексата.

Повышает
концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении пациентов с
сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин,
сульфинпиразон); применение урикозурических
противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск
развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на
фоне лечения метотрексатом (при необходимости одновременного применения
предпочтительно применять аллопуринол).

В
случае одновременного применения сульфасалазина
и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие
ингибирования синтеза фолиевой кислоты.

При
сочетанном применении метотрексата и ингибиторов
протонной помпы (например, омепразола
или пантопразола) почечная
элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать
почечную элиминацию метаболита 7‑гидроксиметотрексата, что в одном случае
сопровождалось развитием миалгии и тремора. Поэтому совместное применение
ингибиторов протонной помпы с высокими дозами метотрексата следует исключить,
особенно у пациентов с почечной недостаточностью.

В
период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин
(кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает
клиренс теофиллина.

Необходимо
принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и противоэпилептическими препаратами
(снижается концентрация метотрексата в крови), фторурацилом
(увеличивается период полу выведения фторурацила).

В
случае сочетанного применения с другими цитостатиками
клиренс метотрексата может снижаться.

Лекарственные
препараты и другие продукты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоты (в том
числе поливитамины), могут снижать эффективность терапии препаратом
(одновременно уменьшая токсическое действие метотрексата).

Вследствие
конкурентного связывания с белками плазмы крови при одновременном применении
метотрексата токсичность препарата может быть увеличена на фоне применения дериватов амидопирина, парааминобензойной кислоты,
барбитуратов, доксорубицина, пероральных контрацептивов, фенилбутазона,
фенитоина, пробенецида, салицилатов, сульфонамидов, тетрациклинов,
транквилизаторов, препаратов сульфонилмочевины, пенициллинов, пристамицина и
хлорамфеникола. Поэтому при совместном применении метотрексата
пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. При необходимости
одновременного применения метотрексата и НПВП следует контролировать периферическую
картину крови (подсчет форменных элементов крови) и функцию почек.

Снижение
концентрации фенитоина в плазме
крови наблюдалось у пациентов с острым лимфобластным лейкозом во время
индукционной терапии, которая, в дополнении к преднизону,
винкристину и 6‑меркаптопурину, также включала метотрексат в
высокой дозе в сочетании с кальция фолинатом.

У
нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение
метотрексатом в комбинации с ПУВА-терапией
(метоксален и ультрафиолетовое облучение), был выявлен рак кожи.

Сочетание
с лучевой терапией может
увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат
может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном
применении с живой вакциной могут
развиться тяжелые антигенные реакции.

Аспарагиназа
снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет
ингибирования репликации клеток.

Проведение
анестезии с использованием оксида азота
(динитрогена оксида) усиливает действие метотрексата на метаболизм фолиевой
кислоты, повышая его токсичность и приводя к тяжелой непрогнозируемой
миелосупрессии, стоматиту и нейротоксичности при интратекальном применении.
Тяжесть этих нарушений может быть снижена при использовании кальция фолината.

Амиодарон
может способствовать изъязвлению кожи.

Одновременное
применение меркаптопурина и
метотрексата увеличивает плазменную концентрацию и биодоступность первого. При
совместной терапии может потребоваться коррекция дозы меркаптопурина.

Неомицин для приема
внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.

Применение
колестирамина может нарушать
печеночно-кишечную рециркуляцию метотрексата, увеличивая элиминацию препарата.

Препараты,
способные вызывать дефицит фолатов (сульфонамиды,
триметоприм/сульфаметоксазол) в организме или снижать тубулярную
секрецию (ципрофлоксацин, парааминобензойная
кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, пробенецид, салицилаты,
сульфонамиды, слабые органические кислоты), могут усиливать
миелосупрессивное действие метотрексата.

Нефротоксичность
метотрексата может повышаться при комбинации высоких доз метотрексата и
потенциально токсичных химиотерапевтических средств (например, цисплатина).

Совместное
применение метотрексата и глюкокортикостероидов
может провоцировать развитие диссеминированной герпетической инфекции, развитие
постгерпетической невралгии.

На
фоне совместной терапии цитарабином
возрастает риск нежелательных реакций со стороны нервной системы, включая
головную боль, паралич, кому, инсультоподобные эпизоды.

Сообщалось
о снижении клиренса метотрексата при совместном применении леветирацетама и метотрексата, что
приводило к повышению концентрации последнего до потенциально токсических
уровней и к увеличению продолжительности нахождения препарата в плазме.
Концентрации метотрексата и леветирацетама следует тщательно контролировать у
пациентов, совместно получающих оба этих препарата.

Описывались
случаи подавления функции костного мозга и снижения концентрации фолата при
совместном применении триамтерена
и метотрексата.

Назначение
прокарбазина на фоне применения
высоких доз метотрексата повышает риск нарушения функции почек.

Особые указания

Препарат
Метотрексат-Эбеве является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с
ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом,
имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и
особенностями действия. Перед назначением метотрексата следует убедиться в
наличии возможности определения плазменной концентрации препарата.

Принимая
во внимание возможность развития тяжелых токсических реакций, в том числе с
летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном
риске и необходимых мерах предосторожности. Метотрексат, особенно в средних и
высоких дозах, должен применяться только у пациентов с потенциально
жизнеугрожающими злокачественными новообразованиями. Описаны случаи фатальных
проявлений токсичности на фоне терапии препаратом. Отмена метотрексата не
всегда приводит к полному разрешению нежелательных реакций.

Безопасность
и потенциальные преимущества применения высоких доз метотрексата вне рамок
одобренных показаний не установлены.

В
процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве пациенты должны находиться под
тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного
токсического действия и неблагоприятных эффектов. При применении препарата по
неонкологическим показаниям следует обратить особое внимание пациента на то,
что препарат принимается не ежедневно, а один раз в неделю.

Из-за
возможности развития серьезных (и потенциально летальных) токсических реакций
метотрексат следует применять только у пациентов с тяжелой персистирующей и
ведущей к инвалидизации формой псориаза, не поддающейся лечению другими
методами.

За
пациентами, получающими лечение метотрексатом, следует проводить тщательное
наблюдение с тем, чтобы можно было выявлять и оценивать признаки возможных
токсических эффектов или нежелательных реакций с минимальной задержкой.

Перед
началом лечения препаратом
Метотрексат-Эбеве или при возобновлении терапии после перерыва необходимо
проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и
количества тромбоцитов, оценивать активность «печеночных» трансаминаз,
концентрацию билирубина, альбумина плазмы крови, концентрацию мочевой кислоты в
плазме крови, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин
плазмы крови), а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки.
При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения
туберкулеза и вирусных гепатитов.

Назначение
высоких доз метотрексата возможно только в случае нормальной концентрации
креатинина в плазме крови. Если отмечается повышение концентрации креатинина,
доза препарата должна быть снижена, при повышении концентрации креатинина более
чем на 2 мг/дл применять препарат не следует.

Перед
комбинированной терапией, включающей лечение метотрексатом в высоких дозах,
количество лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений,
указанных в протоколе лечения (количество лейкоцитов от 1000 до 1500/мкл,
количество тромбоцитов от 50000 до 100000/мкл).

Самый
низкий уровень циркулирующих лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов обычно
отмечается в период от 5 до 13 дней после в/в применения метотрексата (с
периодом восстановления от 14 до 28 дней). Количество лейкоцитов и
нейтрофилов может иногда снижаться два раза: первый раз через 4–7 дней, а
второй раз минимальные значения отмечаются через 12–21 день с последующим
восстановлением. У пожилых пациентов описано развитие мегалобластной анемии на
фоне продолжительной терапии метотрексатом.

Следует
учитывать истощение костномозгового резерва в состоянии после лечения
препаратами с кумулятивной миелотоксичностью, а также облучения, в том числе и
костного мозга. Это может привести к повышению чувствительности костного мозга
к терапии метотрексатом с усиленным подавлением системы кроветворения.

В
процессе лечения препаратом Метотрексат-Эбеве (ежемесячно в первые
6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении
доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие
исследования:

1.     
Обследование
ротовой полости и глотки для выявления
изменений слизистых оболочек.

2.     
Анализ
крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно
вызвать угнетение кроветворения. Во время лечения метотрексатом следует
постоянно (с частотой от ежедневной до одного раза в неделю) контролировать
показатели общего анализа крови, включая лейкоцитарную формулу и количество
тромбоцитов. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или
тромбоцитов лечение препаратом Метотрексат-Эбеве немедленно прекращают и
назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть
проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках
и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей или ранее
проводившейся терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом),
лучевой терапии необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и
тромбоцитов в крови. При необходимости целесообразно выполнение биопсии
костного мозга.

3.     
Функциональные
печеночные пробы. На фоне
продолжительного применения метотрексата (обычно после 2 лет и более) и с
достижением суммарной кумулятивной дозы 1,5 г возможно развитие острого
гепатита и явлений хронической гепатотоксичности (фиброз и цирроз печени).
Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени.
Лечение препаратом Метотрексат-Эбеве не следует начинать или необходимо
приостанавливать в случае выявления отклонений результатов функциональных
печеночных тестов или биопсии печени. На фоне терапии препаратом у 13–20%
пациентов наблюдается 2–3‑кратное транзиторное повышение активности
«печеночных» трансаминаз, чаще всего, бессимптомное. Как правило, это не
является поводом для изменения схемы лечения, обычно показатели нормализуются в
течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть
возобновлено. Однако в случае выявления стойкого повышения активности
«печеночных» трансаминаз необходимо снижение дозы или отмена лечения препаратом
Метотрексат-Эбеве. Поскольку препарат Метотрексат-Эбеве оказывает токсическое
действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной
необходимости применять другие гепатотоксичные препараты. Также следует
избегать или сильно снизить потребление этанола. Особенно внимательно
контролировать активность «печеночных» ферментов следует у пациентов,
получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными
препаратами (в частности, лефлуномидом).

В
случае продолжительного лечения, особенно тяжелых форм псориаза, включая
псориатический артрит, вследствие возможного гепатотоксического действия
метотрексата, учитывая, что фиброзные и/или цирротические изменения могут
развиваться на фоне нормальных печеночных проб, биопсия печени необходима в
следующих случаях:

1)    
У пациентов без
факторов риска до достижения суммарной кумулятивной дозы 1,0–1,5 г биопсия
печени не показана.

2)    
На фоне
присутствия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, персистирующее
повышение активности «печеночных» трансаминаз, хронический вирусный гепатит,
семейный анамнез заболевания печени, а также для пациентов с менее значимыми
факторами риска, такими как сахарный диабет, ожирение, анамнестические данные о
воздействии гепатотоксических лекарственных средств/ химических веществ,
биопсия печени должна быть выполнена через 2–4 месяца после начала
лечения. После достижения суммарной кумулятивной дозы в 1,0–1,5 г
рекомендуется повторная биопсия печени.

Биопсия
печени не показана у пожилых пациентов; у пациентов с активными острыми
заболеваниями (например, дыхательной системы); у пациентов с наличием
противопоказаний к биопсии печени (например, нестабильная гемодинамика,
изменение параметров коагулограммы); у пациентов с неблагоприятным прогнозом в
отношении продолжительности жизни.

Если
при биопсии печени выявляются только изменения небольшой выраженности (степень
I, II или IIIa
по шкале Roenigk), возможно продолжение терапии метотрексатом при условии
тщательного наблюдения за состоянием пациента. Препарат должен быть отменен в
случае выявления умеренных
или выраженных изменений (IIIb
и IV степень
по шкале Roenigk) или
в случае отказа от биопсии печени пациента, у которого наблюдается
персистирующее повышение активности
«печеночных» трансаминаз. В случае
выявления умеренного фиброза или цирроза печени метотрексат
должен быть отменен, в случае фиброза
минимальной выраженности рекомендуется
повторная биопсия печени через 6 месяцев. Такие изменения,
как жировая дистрофия печени или слабо
выраженное воспаление портальных
вен являются достаточно частой находкой при биопсии печени у
пациентов, получающих метотрексат. Хотя
выявление таких изменений, как правило,
не является поводом для принятия решения о нецелесообразности
или отмены терапии метотрексатом,
следует соблюдать осторожность при
лечении таких пациентов.

4.     
Функциональные
почечные пробы и исследование мочи.
Поскольку препарат
Метотрексат-Эбеве экскретируется преимущественно почками, у
пациентов с нарушениями функции почек
(например, у пациентов пожилого возраста)
может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в
плазме крови, следствием чего могут быть
тяжелые нежелательные реакции. Контроль
уровня креатинина, мочевины и электролитов рекомендуется
проводить в дни 2 и 3, особенно во время
лечения метотрексатом в высоких дозах,
для ранней диагностики неизбежного нарушения экскреции
метотрексата. Если имеются признаки
нарушения функции почек (например,
выраженные нежелательные реакции
предшествующей терапии метотрексатом
или нарушение проходимости мочевыводящих путей),
следует определить клиренс креатинина.
Лечение метотрексатом в высоких дозах
следует проводить только в том случае, если значение уровня
креатинина находится в диапазоне
стандартных значений.

Если
уровень креатинина повышен, дозу следует снизить; лечение метотрексатом в
средних и высоких дозах (>100 мг/м2) не следует проводить
при значениях клиренса креатинина <60 мл/мин (см. разделы
«Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Применение метотрексата не
следует начинать при pH
мочи <7,0. Необходимо оценивать подщелачивание мочи в течение как минимум первых
24 ч после начала введения препарата с последующим контролем pH
(при значениях выше или равных 6,8).

Лечение
метотрексатом в низких дозах (<100 мг/м2) не следует
проводить при концентрации креатинина в сыворотке крови выше 2 мг/дл и
уровне креатинина в плазме крови <30 мл/мин. При пограничных уровнях
функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) наблюдение должно быть
тщательным. Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами,
снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на
почки (в частности, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП))
или на систему кроветворения. Описаны случаи развития тяжелых нежелательных
реакций у пациентов, принимавших НПВП на фоне терапии метотрексатом (особенно,
в высоких дозах), включая случаи развития тяжелого угнетения костномозгового
кроветворения, апластической анемии, поражения ЖКТ и летального исхода.

Во
время инфузии метотрексата следует также контролировать экскрецию мочи и ее
значение pH.
Для снижения почечной токсичности и в целях профилактики почечной
недостаточности при лечении метотрексатом в высоких дозах абсолютно необходимо
достаточное внутривенное обеспечение жидкостью и подщелачивание мочи (рН
≥7).

Лечение
метотрексатом может ухудшать функцию почек с повышением определенных
лабораторных показателей (креатинина, мочевины, мочевой кислоты в сыворотке),
что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это
вероятно обусловлено осаждением метотрексата и его метаболитов в почечных
канальцах.

5.     
Обследование
дыхательной системы. Необходимо
внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких
и, при необходимости, назначать соответствующие исследования для контроля
функции легких. Появление в период лечения препаратом Метотрексат-Эбеве
соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или
развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциально
опасном поражении легких с возможностью летального исхода. В таких случаях
препарат Метотрексат-Эбеве следует отменить и провести тщательное обследование
пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, в типичных случаях, когда
симптомы со стороны дыхательной системы вызваны применением препарата
Метотрексат-Эбеве, наблюдается повышение температуры тела, общее недомогание,
боль в грудной клетке, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные
инфильтраты на рентгеновских снимках. При биопсии легких определялись различные
изменения (например, интерстициальный отек, мононуклеарные инфильтраты или
гранулема без казеозного некроза). Поражение легких, вызванное применением
метотрексата, может возникать вне зависимости от давности применения препарата,
используемых доз (описаны случаи развития поражения легких при применении
метотрексата в низких дозах, в том числе 7,5 мг/неделю). Кроме того,
сообщалось о внутриальвеолярном кровоизлиянии при использовании метотрексата
при ревматологических и связанных показаниях. Данная нежелательная реакция
также может быть связана с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями.
При подозрении на внутриальвеолярное кровоизлияние следует рассмотреть вопрос о
срочном проведении обследования для подтверждения диагноза.

При
дифференциальной диагностике следует исключить инфекционную природу
заболевания. На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально
опасных (вплоть до летального исхода) оппортунистических инфекций, включая
пневмоцистную пневмонию. В случае развития симптомов со стороны дыхательной
системы у пациента, получающего метотрексат, следует исключить пневмонию,
вызванную Pneumocystis jirovecii.

В
случае увеличения дозы препарата частота обследований должна быть увеличена.

Вследствие
иммунодепрессивного действия метотрексата, необходим отказ от иммунизации (если
она не одобрена врачом) во время лечения препаратом и в интервале от 3 до
12 месяцев после завершения приема препарата; членам семьи больного,
проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной
против полиомиелита (пациенту следует избегать контактов с людьми, получившими
вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Также
вследствие возможного влияния метотрексата на иммунную систему возможно
искажение результатов оценки эффективности вакцин и тестов (иммунологические
процедуры для регистрации иммунной реакции).

Если
на фоне терапии метотрексатом отмечаются явления стоматита или диареи,
кровохарканья, мелены или появления примесей крови в стуле, необходимо
немедленно отменить препарат вследствие высокого риска развития потенциально
фатальных осложнений, таких как геморрагический энтерит и прободение стенки
кишечника.

Такие
симптомы, как лихорадка, боль в горле, гриппоподобные симптомы, изъязвление
слизистой оболочки полости рта, выраженная общая слабость, кровохарканье,
геморрагическая сыпь могут быть предвестниками развития жизнеугрожающих
осложнений.

При
выявлении у пациента состояний, приводящих к накоплению значимого количества
жидкости в полостях тела (гидроторакс, асцит), учитывая удлинение периода
полувыведения препарата у таких пациентов, терапию препаратом Метотрексат-Эбеве
следует проводить с осторожностью, перед началом терапии препаратом жидкость
следует эвакуировать путем дренирования, либо отказаться от применения
препарата.

Особую
осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулин-зависимым
сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени без
предшествующего повышения активности «печеночных» трансаминаз.

Как
и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать развитие
синдрома лизиса опухоли у пациентов с интенсивно растущими злокачественными
новообразованиями. Для предотвращения развития данного осложнения необходимо
предпринимать соответствующие меры поддерживающей терапии.

Применение
метотрексата в сочетании с лучевой терапией может приводить к повышению риска
развития некроза мягких тканей или остеонекроза.

Недостаточность
фолиевой кислоты может усиливать токсическое действие метотрексата (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременно
применение фолиевой кислоты или фолиниевой кислоты может снижать токсическое
действие метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и
повышение уровня печеночных ферментов). Перед применением препаратов фолиевой
кислоты рекомендуется проверить концентрацию витамина В12, поскольку
потребление фолата может маскировать состояние дефицита витамина В12
и, особенно у взрослых в возрасте старше 50 лет.

Следует
особенно тщательно контролировать состояние пациентов с предшествующей лучевой
терапией, а также нарушенным общим состоянием.

Дегидратация
также может потенцировать токсическое действие препарата Метотрексат-Эбеве,
поэтому при развитии состояний, которые могут привести к развитию дегидратации
(выраженная рвота, диарея), терапию метотрексатом следует прервать до
разрешения этих состояний.

Описаны
случаи развития лейкоэнцефалопатии у пациентов, получающих терапию высокими
дозами метотрексата, в том числе перорально, в сочетании с кальция фолинатом
(без предшествующей лучевой терапии на область головы).

При
применении метотрексата по поводу острого лимфолейкоза может отмечаться
появление боли в левой эпигастральной области, вследствие развития
воспалительного процесса в капсуле селезенки на фоне распада опухолевых клеток.

Рекомендуется
прервать лечение препаратом Метотрексат-Эбеве за одну неделю до хирургического
вмешательства и возобновить через одну или две недели после операции.

Следует
соблюдать особую осторожность при применении метотрексата у пациентов с
активными инфекциями. Применение метотрексата у пациентов с синдромом
иммунодефицита противопоказано.

При
повышении температуры тела (более 38 °С) элиминация метотрексата
значительно замедляется.

Препарат
Метотрексат-Эбеве может повышать риск развития новообразований (главным образом
лимфом). Нечасто сообщалось о развитии злокачественных лимфом у пациентов,
получающих препарат Метотрексат-Эбеве в низких дозах. В таких случаях препарат
следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают
соответствующую терапию.

Изучается
использование режимов с высокой дозой для лечения новообразований вне
одобренных показаний; терапевтическая польза не доказана.

До
начала лечения препаратом Метотрексат-Эбеве необходимо исключить беременность.
Препарат Метотрексат-Эбеве обладает эмбриотоксическим действием, способствует
прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия
препаратом Метотрексат-Эбеве сопровождается угнетением сперматогенеза и
овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии
препаратом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии
препаратом Метотрексат-Эбеве и на протяжении шести месяцев после ее завершения
пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует
проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о
возможном влиянии препарата Метотрексат-Эбеве на репродуктивность и развитие
плода. Мужчины репродуктивного возраста должны быть предупреждены об имеющихся
рисках, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев
после отмены препарата. Поскольку
в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует
рассмотреть возможность криоконсервации спермы перед началом лечения.

Сообщалось
о возникновении тяжелых, иногда смертельных кожных реакций, таких как синдром
Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), после
однократного или длительного применения метотрексата.

На
фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов
кожных покровов под действием солнечного и ультрафиолетового облучения (УФ). Не
следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению
или злоупотреблять лампой УФ‑облучения (возможна реакция
фотосенсибилизации). У пациентов с псориазом возможно обострение заболевания на
фоне УФ‑облучения во время лечения метотрексатом.

При
терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его
метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики
данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания
мочи до достижения pH
6,5–7,0 посредством перорального (5 таблеток по 625 мг каждые
3 часа) или внутривенного введения натрия бикарбоната или ацетазоламида
(500 мг перорально четыре раза в сутки).

На
фоне терапии метотрексатом возможно обострение хронического вирусного гепатита
(реактивация вируса гепатита В или С) с возможным летальным исходом. Также
описаны случаи реактивации вируса гепатита В после отмены метотрексата. В
случае необходимости назначения препарата пациенту с анамнезом вирусного
гепатита, следует провести тщательное клиническое и лабораторное обследование.

По
результатам этих обследований лечение метотрексатом может быть признано
неподходящим для некоторых пациентов.

Кроме
того, при наличии таких неактивных хронических инфекций, как опоясывающий
герпес или туберкулез, следует соблюдать осторожность из-за их возможной
активации.

Наличие
плеврального выпота, асцита, нарушения проходимости ЖКТ, сопутствующей терапии
цисплатином, дегидратации, нарушение функции печени или снижение pH
мочи замедляет выведение метотрексата, вследствие чего возможно повышение
концентрации препарата в плазме крови. Крайне важно выявление кумуляции
препарата в организме в течение первых 48 часов, так как возможно развитие
необратимых последствий токсичности препарата.

Особую
осторожность следует проявлять при применении препарата у пожилых пациентов, их
состояние следует контролировать чаще, чем у пациентов более молодого возраста,
на предмет выявления ранних признаков токсичности терапии. При лечении
пациентов детского возраста следует руководствоваться педиатрическими лечебными
протоколами.

У
педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом возможно развитие
выраженной нейротоксичности на фоне применения средних (1 г/м2)
доз метотрексата, что наиболее часто проявляется клинически как
генерализованный или парциальный эпилептический припадок. Описано развитие
лейкоэнцефалопатии и/или микроангиопатических кальцинатов при проведении
инструментальных исследований у таких пациентов.

При
применении высоких доз метотрексата описано развитие преходящей острой
неврологической симптоматики, которая может проявляться, в том числе
изменениями поведения, локальными нарушениями со стороны органов чувств
(включая кратковременную слепоту) и двигательной системы, нарушение рефлексов.
Точные причины развития данных нежелательных реакций неизвестны.

Также
описаны случаи развития прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)
у пациентов, принимающих метотрексат, в основном в сочетании с другими
иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может заканчиваться летальным исходом и
должна приниматься во внимание при дифференциальной диагностике пациентов с
иммуносупрессией, у которых была впервые выявлена или было отмечено ухудшение
неврологической симптоматики.

При
применении метотрексата в дозе выше 100 мг/м2 обязательно
применение «терапии спасения» кальция фолинатом через 42–48 ч после
введения метотрексата. Доза кальция фолината определяется в зависимости от
величины примененной дозы метотрексата, продолжительности его инфузии.
Концентрацию метотрексата необходимо определять через 24, 48 и 72 ч и, при
необходимости, в течение длительного времени, для определения оптимальной
продолжительности терапии кальция фолинатом. Применение метотрексата совместно
с инфузией эритроцитарной массы (в течение 24 ч) требует тщательного
контроля за состоянием пациента, так как возможно повышение плазменной
концентрации препарата.

Влияние на способность управлять
транспортными средствами, механизмами

Из-за
вероятности проявления таких нежелательных реакций, как сонливость, головная
боль, повышенная утомляемость и головокружение (вертиго), следует соблюдать
осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими
повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Эти эффекты
могут усиливаться при совместном употреблении алкоголя. При появлении описанных
нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов
деятельности.

Специальные меры предосторожности при
уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов

Остатки
препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для
приготовления растворов для инфузии препарата Метотрексат-Эбеве, должны
уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации
отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов
уничтожения опасных отходов.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 15–25 °C

Срок годности от даты производства

3 года

Хранятся в холодильнике

Нет

Владелец регистрационного удостоверения

П N015225/03 (29.09.2021) — Сандоз д.д. (Словения) — действует

Описание лекарственной формы

Прозрачный
раствор желтого цвета.

Форма выпуска

раствор для инъекций

Источник

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
0 0 голоса
Рейтинг статьи
Подписаться
Уведомить о
guest

0 комментариев
Старые
Новые Популярные
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии
  • Как разморозить холодильник бош двухкамерный инструкция ноу фрост
  • Garamycin крем инструкция на русском языке
  • Алгифен нео капли инструкция по применению
  • Должностная инструкция финансового директора ооо образец 2021
  • Лактико инструкция по применению в ветеринарии для коров