Рамиприл акрихин таблетки инструкция по применению

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

• Амприлан^®
  (KRKA d.d., Novo mesto, Словения)

• Вазолонг
  (MICRO LABS, Индия)

• Рамиприл
  (ТАТХИМФАРМПРЕПАРАТЫ, Россия)

• Рамиприл
  (БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, Республика Беларусь)

• Рамиприл
  (АТОЛЛ, Россия)

• Рамиприл
  (БИОКОМ, Россия)

• Рамиприл
  (ПРАНАФАРМ, Россия)

• Рамиприл-Акос
  (СИНТЕЗ, Россия)

• Рамиприл-ВЕРТЕКС
  (ВЕРТЕКС, Россия)

• Рамиприл-Нанолек^®
  (НАНОЛЕК, Россия)

Все аналоги

рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2,5 мг и более, равновесная плазменная концентрация рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата «эффективный» Т1/2 в зависимости от дозы составляет 13- 17 ч.

Связывание с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73%, а для рамиприлата — 56%.

После внутривенного (в/в) введения объем распределения рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 л и 500 л, соответственно.

После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радиоактивности выводится кишечником и около 60% — почками. После в/в введения рамиприла, 50-60% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После в/в введения рамиприлата, около 70% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, т.е. при в/в введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50% и 30%, соответственно). После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и кишечником в течение первых 24 часов после приема. Приблизительно 80-90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10-20% от общего количества, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла — приблизительно 2%.

В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется с молоком лактирующих мышей и крыс, однако, при многократном применении в дозе 10 мг рамиприл и его метаболиты создают в молоке низкие концентрации.

При нарушениях функции почек с клиренсом креатинина (КК) менее 60 мл/мин, выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.

У здоровых добровольцев и у пациентов с артериальной гипертензией после 2 недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата. У пациентов с хронической сердечной

Дополнительные противопоказания при применении препарата в острой стадии инфаркта миокарда:

• тяжелая сердечная недостаточность (функциональный класс IV по классификации NYHA);

• нестабильная стенокардия;

• опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца;

• «легочное» сердце.

Купить Рамиприл-Акрихин в megapteka.ru

Купить Рамиприл-Акрихин в Планета Здоровья

*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Дата последней актуализации: 08.08.2024

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Аналоги (синонимы) препарата Рамиприл-Акрихин
• Заказ в аптеках Москвы

Рамиприл представляет собой производное 2-аза-бицикло [3.3.0]-октан-3-карбоновой кислоты. Это кристаллическая субстанция белого цвета, растворимая в полярных органических растворителях и забуференных водных растворах. Рамиприл плавится при температуре 105–112 °C.

Молекулярная масса: 416,5 Да.

Рамиприлат, диацидный (двухосновной) метаболит рамиприла, является несульфгидрильным ингибитором АПФ. Превращение рамиприла в рамиприлат происходит за счет расщепления сложноэфирной связи в печени.

Механизм действия

Рамиприл и рамиприлат ингибируют АПФ у животных и человека. АПФ представляет собой пептидил-дипептидазу, которая катализирует превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество — ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что обусловливает снижение его вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Снижение последнего может приводить к незначительному повышению содержания калия в сыворотке крови. Среди пациентов с АГ с нормальной функцией почек, получавших монотерапию рамиприлом в течение 56 нед, примерно у 4% пациентов в ходе исследования наблюдались аномально высокие показатели содержания калия в сыворотке крови и повышение по сравнению с исходным уровнем более чем на 0,75 мЭкв/л, и ни у одного из пациентов не наблюдались аномально низкие показатели содержания калия в сыворотке крови и снижение по сравнению с исходным уровнем более чем на 0,75 мЭкв/л. В том же исследовании примерно у 2% пациентов, получавших терапию рамиприлом и гидрохлоротиазидом в течение 56 нед, наблюдались аномально высокие показатели содержания калия и повышение по сравнению с исходным уровнем на 0,75 мЭкв/л или более; и примерно у 2% — аномально низкие показатели и снижение по сравнению с исходным уровнем на 0,75 мЭкв/л или более (см. «Меры предосторожности»). Устранение отрицательного влияния ангиотензина II на секрецию ренина по механизму обратной связи приводит к увеличению активности ренина плазмы крови.

Эффективность рамиприла при АГ, по-видимому, обусловлена, по крайней мере частично, ингибированием активности как тканевого, так и циркулирующего АПФ, что снижает образование ангиотензина II в тканях и плазме крови. АПФ идентичен кининазе — ферменту, который расщепляет брадикинин. Значимость роли повышенного уровня брадикинина, мощного вазодепрессорного пептида, в терапевтическом эффекте рамиприла еще предстоит выяснить.

Хотя механизм, посредством которого рамиприл снижает АД, как полагают, заключается в первую очередь в подавлении РААС, рамиприл оказывает гипотензивное действие даже у пациентов с АГ с низким уровнем ренина. Хотя рамиприл оказывает гипотензивное действие у представителей всех рас, у пациентов негроидной расы с АГ (обычно относящихся к популяции пациентов с АГ с низким уровнем ренина) средний показатель ответа на монотерапию ингибитором АПФ был ниже по сравнению с таковым у пациентов других рас.

Фармакодинамика

Прием однократных доз рамиприла от 2,5 до 20 мг приводит к подавлению активности АПФ примерно на 60–80% через 4 ч после приема и примерно на 40–60% через 24 ч. Многократный пероральный прием рамиприла в дозе 2,0 мг и более приводит к снижению активности АПФ в плазме крови более чем на 90% через 4 ч после приема, при этом через 24 ч после приема эффект подавления активности АПФ сохраняется более чем на 80%. Более длительный эффект даже при приеме низких многократных доз, предположительно, обусловлен насыщением рамиприлатом связывающих участков АПФ и относительно медленным его высвобождением из этих участков.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема C_max рамиприла в плазме крови достигаются в течение 1 ч. Степень всасывания составляет не менее 50–60%; присутствие пищи в ЖКТ не оказывает существенного влияния на степень всасывания, хотя скорость всасывания снижается.

В ходе исследования, в котором пациенты принимали рамиприл в виде капсул или содержимое идентичных капсул, растворенное в воде или яблочном соке или суспендированное в яблочном пюре, концентрация рамиприлата в сыворотке крови практически не зависела от одновременного приема жидкости или пищи.

Распределение

В результате расщепления сложноэфирной связи (преимущественно в печени) рамиприл превращается в активный диацидный (двухосновной) метаболит — рамиприлат. C_max рамиприлата в плазме крови достигаются через 2–4 ч после приема рамиприла. Связывание рамиприла с белками сыворотки крови составляет около 73%, а рамиприлата — около 56%; in vitro эти показатели не зависят от концентрации в диапазоне от 0,01 до 10 мкг/мл.

Метаболизм

Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, обладающего, по сравнению с рамиприлом, примерно в 6 раз большей ингибирующей активностью по отношению к АПФ, а также до неактивных метаболитов — дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Концентрации рамиприла и рамиприлата в плазме крови повышаются с увеличением дозы, но не являются строго дозозависимыми (пропорциональными дозе). Однако 24-часовая AUC для рамиприлата пропорциональна дозе в диапазоне доз от 2,5 до 20 мг. Абсолютная биодоступность рамиприла и рамиприлата составляла 28% и 44% соответственно при сравнении пероральной дозы рамиприла 5 мг с аналогичной дозой рамиприла, введенной в/в.

При приеме рамиприла по схеме 1 раз/сут C_ss рамиприлата в плазме крови достигается к 4-й дозе. C_ss рамиприлата несколько выше по сравнению с таковыми после приема первой дозы рамиприла, особенно в низких дозах (2,5 мг), но эта разница клинически незначима. Концентрация рамиприлата в плазме крови снижается трехфазно (фаза начального быстрого снижения концентрации, кажущаяся фаза элиминации, конечная фаза элиминации). Фаза начального быстрого снижения концентрации характеризуется распределением рамиприлата в большом периферическом компартменте и последующим связыванием с АПФ как в плазме, так и в тканях с T_1/2, составляющим 2–4 ч. Вследствие мощного связывания с АПФ и медленной диссоциации из связи с ферментом рамиприлат проходит две фазы элиминации. Кажущаяся фаза элиминации соответствует клиренсу свободного рамиприлата с T_1/2, составляющим 9–18 ч. Конечная фаза элиминации имеет длительный T_1/2 (>50 ч) и, вероятно, отражает кинетику связывания/диссоциации комплекса рамиприлат/АПФ. Это не способствует накоплению рамиприлата. После многократного приема рамиприла в суточных дозах 5–10 мг T_1/2 рамиприлата в терапевтическом диапазоне концентраций составлял 13–17 ч. У пациентов с Cl креатинина <40 мл/мин/1,73 м² показатели C_max рамиприлата увеличиваются примерно в 2 раза, а показатели C_min могут увеличиваться даже в 5 раз. При приеме многократных доз показатель общей AUC рамиприлата у таких пациентов в 3–4 раза выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек, получающих аналогичные дозы. У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла до рамиприлата замедляется, возможно, в связи со снижением активности печеночных эстераз, а концентрация рамиприла в плазме крови у таких пациентов повышается примерно в 3 раза. Однако показатели C_max рамиприлата у таких пациентов не отличаются от таковых у пациентов с нормальной функцией печени, а влияние принятой дозы на активность АПФ в плазме крови не зависит от функции печени.

Выведение

После перорального приема рамиприла около 60% основного соединения и его метаболитов выводится с мочой, а около 40% — с калом. Вещества, выведенные с калом, могут представлять собой как экскрецию метаболитов с желчью, так и неабсорбированные вещества, однако доля дозы, выводимая с желчью, не была определена. Менее 2% принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного рамиприла.

Выведение с мочой рамиприла, рамиприлата и их метаболитов снижается у пациентов с нарушением функции почек. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, у пациентов с Cl креатинина <40 мл/мин/1,73 м² наблюдались более высокие показатели C_max и C_min рамиприлата и несколько более длительное T_max.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Каких-либо признаков канцерогенного потенциала при введении рамиприла крысам в течение 24 мес в дозах до 500 мг/кг/сут или мышам в течение 18 мес в дозах до 1000 мг/кг/сут выявлено не было (для обоих видов эти дозы приблизительно в 200 раз превышали МРДЧ при пересчете на площадь поверхности тела).

Рамиприл не проявлял признаков мутагенной активности в тесте Эймса на выявление обратных бактериальных мутаций, микроядерном тесте на мышах, анализе внепланового синтеза ДНК на клеточной линии человека или анализе прямых мутаций генов на клетках яичников китайского хомячка. Некоторые метаболиты и продукты распада рамиприла также продемонстрировали отрицательные результаты в тесте Эймса.

Исследование на крысах при введении рамиприла в дозе 500 мг/кг/сут не выявило какого-либо негативного влияния на фертильность.

В исследованиях на беременных крысах, кроликах и яванских макаках тератогенного действия рамиприла не наблюдалось. В пересчете на площадь поверхности тела применяемые дозы рамиприла приблизительно в 400 раз (у крыс и макак) и в 2 раза (у кроликов) превышали МРДЧ.

Клинические исследования

АГ

Эффективность применения рамиприла в качестве монотерапии при лечении АГ сравнивали с эффективностью других ингибиторов АПФ, бета-блокаторов и тиазидных диуретиков. Рамиприл продемонстрировал эффективность, сходную с таковой при применении других ингибиторов АПФ и атенолола. Применение рамиприла у пациентов с АГ легкой и средней степени тяжести приводит к снижению показателей АД в положении лежа и стоя примерно в одинаковой степени без компенсаторной тахикардии. Симптоматическая постуральная гипотензия наблюдается нечасто, хотя может возникать у пациентов с дефицитом соли в организме и/или со сниженным объемом межклеточной жидкости (см. «Меры предосторожности»). Применение рамиприла в комбинации с тиазидными диуретиками дает более выраженный эффект при снижении АД, чем при применении любого их этих ЛС в качестве монотерапии.

В ходе исследований применения однократной дозы снижение АД наблюдалось в течение 1–2 ч после приема рамиприла в дозах 5–20 мг, а максимальное снижение достигалось через 3–6 ч после приема. Антигипертензивный эффект после приема однократной дозы сохранялся в течение 24 ч. В ходе более длительных (4–12 нед) контролируемых исследований прием однократных суточных доз 2,5–10 мг рамиприла оказывал сходное действие, больше снижая показатели сАД и дАД в положении лежа или стоя через 24 ч после приема примерно на 6/4 мм рт. ст. по сравнению с таковыми при приеме плацебо. При сравнении максимального и минимального эффекта минимальный эффект составлял около 50–60% от максимального ответа. В ходе исследования подбора дозы, в котором сравнивали схему дробного приема 2 раза/сут и схему приема 1 раз/сут, схема дробного приема оказалась более эффективной, что указывает на то, что у некоторых пациентов антигипертензивный эффект при приеме ЛС 1 раз/сут не поддерживается должным образом.

В большинстве исследований антигипертензивный эффект рамиприла усиливался в течение первых нескольких недель после повторных измерений. Было показано, что антигипертензивный эффект рамиприла сохраняется при длительной терапии в течение не менее 2 лет. Резкое прекращение приема рамиприла не приводило к быстрому повышению АД. Эффективность применения рамиприла сравнивали с эффективностью других ингибиторов АПФ, бета-блокаторов и тиазидных диуретиков. Рамиприл продемонстрировал эффективность, сходную с таковой при применении других ингибиторов АПФ и атенолола. Применение гидрохлоротиазида (в дозах 25 или 50 мг) было значительно более эффективным по сравнению с применением рамиприла как у представителей европеоидной расы, так и у представителей негроидной расы.

Применение рамиприла было менее эффективным у представителей негроидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы.

Возраст, пол и масса тела пациентов не оказывают влияния на эффективность рамиприла.

В базовом контролируемом исследовании с участием 10 пациентов с эссенциальной гипертензией легкой степени тяжести снижение АД сопровождалось увеличением почечного кровотока на 15%. У здоровых добровольцев показатель СКФ оставался неизменным.

Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений

Исследование HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study, оценочное исследование профилактики сердечных исходов) представляло собой крупное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с факториальным дизайном 2×2 с участием 9541 пациента (4645 пациентов принимали рамиприл) в возрасте 55 лет и старше, предположительно, подверженных высокому риску развития серьезного сердечно-сосудистого события в связи с наличием в анамнезе ИБС, инсульта, заболеваний периферических сосудов или сахарного диабета, которые сопровождались, по крайней мере одним из следующих факторов сердечно-сосудистого риска: АГ, повышенный уровень общего Хс, низкий уровень ЛПВП, курение сигарет или подтвержденная микроальбуминурия. В исследование были включены пациенты как с нормальным АД, так и получающие лечение другими антигипертензивными ЛС. Пациенты с клиническими признаками сердечной недостаточности или низким показателем фракции выброса (<0,40) из исследования исключались. Данное исследование проводилось с целью изучения влияния долгосрочной (в среднем 5 лет) терапии рамиприлом (в дозе 10 мг перорально 1 раз/сут) на комбинированную конечную точку — совокупный показатель инфаркта миокарда, инсульта или смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений.

Результаты исследования HOPE показали, что применение рамиприла (в дозе 10 мг/сут) значительно снижает совокупный показатель частоты развития инфаркта миокарда, инсульта или наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений (826/4652 по сравнению с 651/4645, ОР 0,78), а также показатели частоты 3 компонентов комбинированной конечной точки. ОР комбинированного исхода в группе лечения рамиприлом по сравнению с группой лечения плацебо составлял 0,78% (95% ДИ: 0,70–0,86). Эффект от применения рамиприла становился очевиден примерно через 1 год лечения.

Таблица 1

Обобщенные данные по показателям частоты комбинированной конечной точки и ее компонентов в исследовании HOPE

Применение рамиприла было эффективно в различных демографических подгруппах (т.е. пол, возраст), подгруппах, определяемых основным заболеванием (например, сердечно-сосудистые заболевания, АГ), и подгруппах, определяемых сопутствующей терапией. Данных, чтобы определить, была ли терапия рамиприлом одинаково эффективна в этнических подгруппах, недостаточно.

Данное исследование проводилось на основании результатов предварительного подисследования среди пациентов с сахарным диабетом и по крайней мере с одним из факторов сердечно-сосудистого риска. Влияние терапии рамиприлом на комбинированную конечную точку и ее компоненты у пациентов с сахарным диабетом (N=3577) было сходно с таковым в общей популяции пациентов в исследовании.

Таблица 2

Обобщенные данные по показателям частоты комбинированной конечной точки и ее компонентов среди пациентов с сахарным диабетом в исследовании HOPE

Преимущества терапии рамиприлом наблюдались среди пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту или другие антитромбоцитарные ЛС, бета-блокаторы и гиполипидемические ЛС, а также диуретики и БКК.

Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда

Применение рамиприла оценивали в рамках исследования AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy study, исследование эффективности рамиприла при остром инфаркте миокарда) — многонационального (в основном на территории европейских государств) двойного слепого рандомизированного исследования с параллельными группами, с участием 161 центра и 2006 пациентов, в котором сравнивали применение рамиприла и плацебо у стабильных пациентов через 2–9 дней после перенесенного острого инфаркта миокарда, у которых наблюдались клинические признаки застойной сердечной недостаточности в любой момент времени после инфаркта миокарда. Пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (IV класс по классификации NYHA), пациенты с нестабильной стенокардией, пациенты с врожденной или приобретенной сердечной недостаточностью, а также пациенты с противопоказаниями к терапии ингибиторами АПФ были исключены из исследования. Большинство пациентов получали тромболитическую терапию на момент возникновения установленного инфаркта, а средний период времени между инфарктом и началом терапии составлял 5 дней.

Пациенты, рандомизированные в отношении приема рамиприла, получали начальную дозу 2,5 мг 2 раза/сут. Если при таком режиме дозирования наблюдалась чрезмерная артериальная гипотензия, дозу снижали до 1,25 мг, но в любом случае дозу повышали (при переносимости) до достижения целевой дозы — 5 мг 2 раза/сут (которой удалось достичь у 77% пациентов, рандомизированных в отношении приема рамиприла). Период последующего наблюдения составлял в среднем 15 мес, а диапазон продолжительности периода наблюдения составляла от 6 до 46 мес.

Применение рамиприла приводило к снижению риска наступления смерти по любой причине на 27% (p=0,002); в примерно 90% случаев смерть наступала по причине сердечно-сосудистых осложнений, в основном внезапно. Риск прогрессирования тяжелой сердечной недостаточности и госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью также снижался на 23% (p=0,017) и 26% (p=0,011) соответственно. Преимущества терапии рамиприлом наблюдались у пациентов обоего пола, и на них не оказывали влияния точные сроки начала терапии, однако у пациентов пожилого возраста преимущества могли быть более значимыми по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Преимущества терапии наблюдались у пациентов, принимавших (и не принимавших) различные сопутствующие ЛС. На момент рандомизации список сопутствующих ЛС включал ацетилсалициловую кислоту (около 80% пациентов), диуретики (около 60% пациентов), органические нитраты (около 55% пациентов), бета-блокаторы (около 20% пациентов), БКК (около 15% пациентов) и дигоксин (около 12% пациентов).

АГ

Рамиприл показан для лечения АГ, снижения АД. Снижение АД уменьшает риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в ходе контролируемых исследований антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая рамиприл.

Контроль повышенного АД должен являться частью комплексного мониторинга риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль уровня липидов, лечение сахарного диабета, проведение антитромботической терапии, отказ от курения, физические нагрузки и ограничение потребления натрия. Многим пациентам требуется терапия не одним, а несколькими ЛС для достижения целевых показателей АД.

Для получения конкретных рекомендаций по целям и лечению следует обратиться к опубликованным руководствам, например к Национальной программе по просвещению в области высокого АД из руководства Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого АД (National High Blood Pressure Education Program’s Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure).

В ходе рандомизированных контролируемых исследований результаты применения многочисленных антигипертензивные ЛС, относящихся к разным фармакологическим классам и обладающих различными механизмами действия, продемонстрировали способность снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и на основании этого можно сделать вывод, что именно способность снижать АД, а не какое-либо другое фармакологическое свойство этих ЛС, в значительной степени способствует данным преимуществам. Самым значительным и наиболее стабильным положительным эффектом от применения сердечно-сосудистых ЛС было снижение риска инсульта, но также регулярно отмечалось снижение частоты развития инфаркта миокарда и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений.

Повышенное сАД или дАД приводят к увеличению сердечно-сосудистого риска, причем увеличение абсолютного риска на 1 мм рт. ст. больше при более высоком АД, поэтому даже умеренное снижение тяжелой АГ может принести существенную пользу. Снижение ОР при снижении АД сходно в популяциях пациентов с разным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза будет больше у пациентов, которые находятся в группе более высокого риска, независимо от вида АГ (например, у пациентов с сахарным диабетом или гиперлипидемией), и ожидается, что такие пациенты получат больше пользы от более эффективного лечения, нацеленного на достижение более низкого показателя АД.

Некоторые антигипертензивные ЛС оказывают меньшее влияние на показатель АД (в качестве монотерапии) у пациентов негроидной расы, а многие антигипертензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания к применению и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Данными соображениями следует руководствоваться при выборе терапии.

Рамиприл можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными ЛС.

Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений

Рамиприл показан для лечения пациентов в возрасте 55 лет и старше, подверженных высокому риску развития серьезного сердечно-сосудистого события в связи с наличием в анамнезе ИБС, инсульта, заболеваний периферических сосудов или сахарного диабета, которые сопровождались по крайней мере одним из следующих факторов сердечно-сосудистого риска: АГ, повышенный уровень общего Хс, низкий уровень ЛПВП, курение сигарет или подтвержденная микроальбуминурия, для снижения риска развития инфаркта миокарда, инсульта или наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений. Рамиприл может применяться в дополнение к другой необходимой терапии (например, антигипертензивной, антитромбоцитарной или гиполипидемической) (см. Клинические исследования).

Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда

Рамиприл показан для лечения стабильных пациентов, у которых наблюдались клинические признаки застойной сердечной недостаточности в течение первых нескольких дней после перенесенного острого инфаркта миокарда. Было показано, что применение рамиприла у таких пациентов снижает риск наступления смерти (в основном по причине сердечно-сосудистых осложнений), а также снижает риск госпитализации в связи с неблагоприятным исходом лечения и прогрессирования до тяжелой/резистентной сердечной недостаточности (см. Клинические исследования).

Список кодов МКБ-10

Рамиприл противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к данному ДВ или любому другому ингибитору АПФ (например, пациентам, у которых наблюдался ангионевротический отек при проведении терапии любым другим ингибитором АПФ).

Не рекомендуется одновременное применение рамиприла с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом.

Беременность

Применение ЛС, оказывающих воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Возникающий в результате олигогидрамнион может быть связан с развитием гипоплазии легких плода и деформациями скелета. Потенциальные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При подтверждении беременности прием рамиприла должен быть незамедлительно прекращен. Данные неблагоприятные исходы обычно связаны с применением таких ЛС во II и III триместрах беременности. Согласно результатам большинства эпидемиологических исследований, изучавших патологии развития плода после приема антигипертензивных ЛС в I триместре беременности, не было выявлено различий между ЛС, оказывающими воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, и другими антигипертензивными ЛС. Надлежащее лечение АГ у женщин во время беременности имеет важное значение для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.

В редких случаях, когда для конкретной пациентки не удается найти подходящей альтернативы терапии ЛС, оказывающими воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, беременную женщину следует проинформировать о потенциальном вреде терапии для развития плода. Рекомендуется проводить периодические УЗИ для оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона терапию рамиприлом следует прекратить за исключением случаев, когда она является жизненно необходимой для матери. В зависимости от недели беременности может быть целесообразным проведение скринингов плода. Однако пациенткам и лечащим врачам следует знать, что олигогидроамнион иногда обнаруживается уже только при наличии необратимых повреждений у плода. Новорожденных, подвергавшихся внутриутробному воздействию рамиприла, следует тщательно обследовать на предмет наличия артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Период лактации

После перорального приема однократной дозы рамиприла 10 мг концентрации рамиприла и его метаболитов в грудном молоке не поддаются определению. Однако поскольку при многократном приеме могут возникать низкие концентрации рамиприла в грудном молоке, которые невозможно предсказать при однократном приеме, не следует назначать рамиприл женщинам в период грудного вскармливания.

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

АГ

Безопасность применения рамиприла оценивали более чем у 4000 пациентов с АГ; из них 1230 пациентов принимали участие в контролируемых исследованиях, проводимых на территории США, а 1107 пациентов — в контролируемых исследованиях, проводимых на территории других стран. Почти 700 из этих пациентов получали лечение в течение не менее 1 года. Показатели общей частоты наблюдаемых побочных эффектов были сходны у пациентов, принимавших рамиприл и плацебо. Наиболее частыми клиническими побочными эффектами (возможно или вероятно, связанными с приемом исследуемого ЛС), о которых сообщали пациенты, получавшие рамиприл в ходе плацебо-контролируемых исследований, были головная боль (5,4%), головокружение (2,2%) и повышенная утомляемость или астения (2,0%), но только последний из них встречался чаще у пациентов, принимавших рамиприл, чем у пациентов, принимавших плацебо. В целом побочные эффекты были преходящими и легкой степени тяжести и не зависели от общей дозы в диапазоне доз от 1,25 до 20 мг. Прекращение терапии в связи с возникновением побочных эффектов потребовалось примерно у 3% пациентов (на территории США), получавших рамиприл. Наиболее частыми побочными эффектами, приводившими к прекращению терапии, были кашель (1,0%), головокружение (0,5%) и импотенция (0,4%). Из наблюдаемых побочных эффектов, возможно или вероятно, связанных с приемом исследуемого ЛС, о которых сообщалось более чем у 1% пациентов, получавших рамиприл в ходе плацебо-контролируемых исследований, проводимых на территории США, только астения (повышенная утомляемость) наблюдалась чаще при приеме рамиприла, чем при приеме плацебо (2% (n=13/651) по сравнению с 1% (n=2/286) соответственно).

В ходе плацебо-контролируемых исследований в группе лечения рамиприлом также наблюдалась повышенная частота возникновения инфекций верхних дыхательных путей и гриппоподобного синдрома, связь которых в то время с применением рамиприла еще не была установлена. Поскольку эти исследования проводились до того, как была выявлена причинно-следственная связь между возникновением кашля и приемом ингибиторов АПФ, причиной возникновения кашля в некоторых из этих случаев можно считать терапию рамиприлом. В ходе более позднего годового исследования усиление кашля наблюдалось почти у 12% пациентов, принимавших рамиприл, причем приблизительно у 4% пациентов потребовалось прекращение терапии.

Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений

Исследование HOPE. Данные по безопасности применения рамиприла, полученные в ходе исследования HOPE, рассматривались как причины окончательного или временного прекращения терапии. Частота возникновения кашля была сходна таковой в исследовании AIRE. Частота возникновения ангионевротического отека была сходна таковой в предыдущих клинических исследованиях (см. «Меры предосторожности»).

Таблица 3

Причины окончательного или временного прекращения терапии в исследовании HOPE

Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда

Исследование AIRE. Ниже приведены побочные эффекты (за исключением связанных с отклонениями лабораторных показателей от нормы), которые можно считать, возможно/вероятно, связанными с приемом исследуемого ЛС и наблюдающимися более чем у 1% пациентов, и более часто при приеме рамиприла. Данные о показателях частоты возникновения взяты из исследования AIRE. Период последующего наблюдения в этом исследовании составлял от 6 до 46 мес.

Таблица 4

Процент пациентов с побочными эффектами, возможно/вероятно, связанными с приемом исследуемого ЛС, в плацебо-контролируемом исследовании смертности (AIRE)

Другие побочные эффекты

Ниже приведены другие побочные эффекты, о которых сообщалось в ходе контролируемых клинических исследований (менее чем у 1% пациентов, принимавших рамиприл), или более редкие случаи, наблюдавшиеся в пострегистрационный период применения (в некоторых случаях причинно-следственная связь с применением рамиприла не установлена).

Организм в целом: анафилактоидные реакции (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны ССС: симптоматическая гипотензия (наблюдалась у 0,5% пациентов в исследованиях на территории США) (см. «Меры предосторожности»), обмороки и ощущение сердцебиения.

Со стороны системы кроветворения: панцитопения, гемолитическая анемия и тромбоцитопения.

Снижение уровня Hb или гематокрита (низкий показатель и снижение на 5 г/дл или 5% соответственно) было редким явлением и наблюдалось у 0,4% пациентов, получавших монотерапию рамиприлом, и у 1,5% пациентов, получавших комбинированную терапию рамиприлом и диуретиком.

Со стороны почек: острая почечная недостаточность.

У некоторых пациентов с АГ без явных предсуществующих заболеваний почек при приеме рамиприла наблюдалось незначительное, обычно преходящее, повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови, особенно при одновременном применении рамиприла с диуретиком (см. «Меры предосторожности»).

Ангионевротический отек: ангионевротический отек наблюдался у 0,3% пациентов в ходе клинических исследований рамиприла, проводимых на территории США (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны ЖКТ: печеночная недостаточность, гепатит, желтуха, панкреатит, абдоминальная боль (иногда с изменением уровня ферментов, указывающего на панкреатит), анорексия, запор, диарея, сухость во рту, диспепсия, дисфагия, гастроэнтерит, повышенное слюноотделение и нарушение вкуса.

Со стороны кожи: выраженные реакции гиперчувствительности (проявляющиеся крапивницей, зудом или кожной сыпью, с повышением температуры тела или без него), фоточувствительность, пурпура, онихолизис, пузырчатка, пемфигоид, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны нервной системы и психики: беспокойство, амнезия, судороги, депрессия, тугоухость, бессонница, повышенная возбудимость, невралгия, невропатия, парестезия, сонливость, шум в ушах, тремор, вертиго и нарушение зрения.

Неклассифицированные: как и в случае применения других ингибиторов АПФ, сообщалось о развитии симптомокомплекса, который может включать положительный результат анализа на антинуклеарные антитела, повышенную СОЭ, артралгию/артрит, миалгию, повышенную температуру тела, васкулит, эозинофилию, фоточувствительность, кожную сыпь и другие дерматологические проявления. Кроме того, как и в случае применения других ингибиторов АПФ, сообщалось о развитии эозинофильной пневмонии.

Прочие: артралгия, артрит, одышка, отеки, носовое кровотечение, импотенция, повышенное потоотделение, чувство общего недомогания, миалгия и увеличение массы тела.

Данные пострегистрационного применения

В дополнение к побочным эффектам, о которых сообщалось в ходе клинических исследований, редко сообщалось о случаях развития гипогликемии во время терапии рамиприлом при одновременном применении с гипогликемическими ЛС для перорального приема или инсулином. Причинно-следственная связь не установлена.

Данные клинических лабораторных исследований

Креатинин сыворотки крови и азот мочевины крови. Повышение уровня креатинина сыворотки крови наблюдалось у 1,2% пациентов, получавших монотерапию рамиприлом, и у 1,5% пациентов, получавших комбинированную терапию рамиприлом и диуретиком. Повышение уровня азота мочевины крови наблюдалось у 0,5% пациентов, получавших монотерапию рамиприлом, и у 3% пациентов, получавших комбинированную терапию рамиприлом и диуретиком. Ни в одном из этих случаев не потребовалось прекращение терапии. Повышение этих лабораторных показателей чаще наблюдается у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов, ранее получавших терапию диуретиками, и, исходя из опыта применения других ингибиторов АПФ, можно предположить, что с высокой вероятностью его следует ожидать у пациентов со стенозом почечных артерий (см. «Меры предосторожности»).

Поскольку рамиприл снижает секрецию альдостерона, может наблюдаться повышение содержания калия в сыворотке крови. Следует с осторожностью назначать препараты калия и калийсберегающие диуретики и проводить частый контроль содержания калия в сыворотке крови пациента (см. «Меры предосторожности»).

Hb и гематокрит. Снижение уровня Hb или гематокрита (низкий показатель и снижение на 5 г/дл или 5% соответственно) было редким явлением и наблюдалось у 0,4% пациентов, получавших монотерапию рамиприлом, и у 1,5% пациентов, получавших комбинированную терапию рамиприлом и диуретиком. В ходе клинических исследований рамиприла, проводимых на территории США, ни один пациент не прекратил лечение в связи со снижением уровня Hb или гематокрита.

Прочее (причинно-следственная связь не установлена). Клинически значимые изменения показателей стандартных лабораторных исследований редко были связаны с приемом рамиприла. Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов, билирубина сыворотки крови, мочевой кислоты и глюкозы в крови, а также о случаях развития гипонатриемии и единичных случаях лейкопении, эозинофилии и протеинурии. В исследованиях, проводимых на территории США, менее 0,2% пациентов прекратили лечение в связи с отклонением лабораторных показателей от нормы; все эти случаи были связаны с развитием протеинурии или отклонением от нормы биохимических показателей функции печени.

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно тех, у кого терапия диуретиками была начата недавно, после начала терапии рамиприлом иногда может наблюдаться чрезмерное снижение АД. Вероятность возникновения чрезмерного гипотензивного эффекта при применении рамиприла может быть сведена к минимуму путем снижения дозы или прекращения приема диуретика или увеличения потребления соли до начала терапии рамиприлом. Если такие действия невозможны, следует снизить начальную дозу рамиприла (см «Способ применения и дозы»).

ЛС, повышающие содержание калия в сыворотке крови

Одновременное применение рамиприла с другими ЛС, повышающими содержание калия в сыворотке крови, может привести к гиперкалиемии. У таких пациентов рекомендуется частый контроль содержания калия в сыворотке крови.

Другие ЛС, оказывающие влияние на ренин-ангиотензиновую систему

Как правило, следует избегать одновременного применения ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы (см. «Меры предосторожности»).

Не рекомендуется назначать алискирен одновременно с рамиприлом пациентам с сахарным диабетом (см. «Противопоказания»).

Препараты лития

Сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и симптомах токсичности лития у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ на фоне терапии препаратами лития; поэтому рекомендуется частый контроль концентрации лития в сыворотке крови. Если пациент также принимает диуретик, риск токсического действия лития может возрасти.

Препараты золота

В редких случаях сообщалось о возникновении нитритоидных реакций (симптомы включают гиперемию лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у пациентов, получающих терапию препаратами золота для в/в введения (ауротиомалат натрия) и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, включая рамиприл.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2

У пациентов пожилого возраста, со сниженным объемом межклеточной жидкости (в т.ч. получающих терапию диуретиками) или с нарушениями функции почек одновременное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ, включая рамиприл, может привести к ухудшению функции почек, в т.ч. возможную острую почечную недостаточность. Такие побочные эффекты обычно обратимы. Следует проводить периодический контроль функции почек у пациентов, получающих комбинированную терапию рамиприлом и НПВС.

Прием НПВС может снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, включая рамиприл.

Ингибиторы mTOR

Пациенты, получающие сопутствующую терапию ингибиторами mTOR (например, темсиролимусом), могут подвергаться повышенному риску развития ангионевротического отека (см. «Меры предосторожности»).

Пероральное введение рамиприла крысам и мышам в однократных дозах 10–11 г/кг было связано со значительной летальностью. У собак пероральные дозы до 1 г/кг вызывали лишь легкое расстройство ЖКТ. Доступные данные о передозировке у человека ограничены. Наиболее вероятными клиническими проявлениями передозировки будут являться симптомы, связанные с артериальной гипотензией.

Лечение: метод лабораторного определения концентрации рамиприла и его метаболитов в сыворотке крови не является широкодоступным, и такой метод в любом случае не играет установленной роли в лечении передозировки рамиприла. Данные, позволяющие предположить физиологические действия (например, направленные на изменение рН мочи), которые могли бы ускорить выведение рамиприла и его метаболитов, отсутствуют. Также неизвестно, какие из этих веществ, если таковые вообще имеются, могут быть эффективно выведены из организма с помощью гемодиализа.

Ангиотензин II, предположительно, мог бы служить специфическим антагонистом-антидотом при передозировке рамиприла, но ангиотензин II практически недоступен за пределами отдельных исследовательских учреждений. Поскольку гипотензивный эффект рамиприла достигается за счет вазодилатации и эффективной гиповолемии, передозировку рамиприла целесообразно купировать инфузией физиологического раствора.

Перорально.

АГ

Рекомендуемая начальная доза для пациентов, не принимающих диуретики, составляет 2,5 мг 1 раз/сут. Следует корректировать дозу в зависимости от ответа на терапию показателя АД. Стандартный диапазон поддерживающих доз составляет от 2,5 мг до 20 мг/сут, принимаемых в виде одной дозы или в два приема в равных дозах. У некоторых пациентов, принимающих рамиприл 1 раз/сут, может наблюдаться снижение антигипертензивного эффекта к концу интервала между приемами. У таких пациентов следует рассмотреть возможность увеличения дозы или приема препарата по схеме 2 раза/сут. Если при монотерапии рамиприлом не удается достичь контроля АД, можно добавить диуретик.

Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений

Начальная доза рамиприла составляет 2,5 мг 1 раз/сут в течение 1 нед, затем рамиприл принимают в дозе 5 мг 1 раз/сут в течение следующих 3 нед, а затем, при хорошей переносимости, дозу следует повысить до поддерживающей дозы 10 мг 1 раз/сут. Если пациент страдает АГ или недавно перенес инфаркт миокарда, рамиприл можно принимать по схеме дробного приема (2 раза/сут).

Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда

Для лечения пациентов, перенесших инфаркта миокарда, у которых наблюдаются признаки застойной сердечной недостаточности, рекомендуемая начальная доза рамиприла составляет 2,5 мг 2 раза/сут (5 мг/сут). Пациентов, у которых при такой схеме приема наблюдается артериальная гипотензия, можно перевести на прием рамиприла в дозе 1,25 мг 2 раза/сут. Через 1 нед приема начальной дозы при хорошей переносимости дозу следует увеличить до целевой дозы — 5 мг 2 раза/сут, с интервалом увеличения дозы примерно в 3 нед.

После приема начальной дозы рамиприла пациенты должны находиться под тщательным медицинским контролем в течение не менее 2 ч и до стабилизации показателей АД в течение еще не менее 1 ч. По возможности следует снизить дозу сопутствующего диуретика, т.к. это может снизить вероятность развития артериальной гипотензии. Развитие артериальной гипотензии после приема начальной дозы рамиприла не исключает последующего тщательного подбора дозы ЛС после эффективного лечения артериальной гипотензии (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие»).

Анафилактоидные и возможно связанные с ними реакции

Поскольку ЛС, оказывающие воздействие непосредственно на РААС (например, ингибиторы АПФ), влияют на метаболизм эйкозаноидов и полипептидов, включая эндогенный брадикинин, пациенты, принимающие эти ЛС (включая рамиприл), предположительно, могут подвергаться риску возникновения различных побочных эффектов, некоторые из которых могут являться серьезными.

Ангионевротический отек

Ангионевротический отек головы и шеи. Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с терапией ингибиторами АПФ, могут подвергаться повышенному риску развития ангионевротического отека при приеме ингибитора АПФ. Сообщалось о случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели или гортани у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ. Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. При возникновении стридора гортани или ангионевротического отека лица, языка или голосовой щели терапию рамиприлом следует незамедлительно прекратить и начать соответствующую терапию. При отеках языка, голосовой щели или гортани, которые могут вызвать обструкцию дыхательных путей, следует незамедлительно провести соответствующую терапию, например п/к введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) (см. «Побочные действия»).

При рассмотрении вопроса о применении рамиприла следует учитывать, что в ходе контролируемых клинических исследований ингибиторы АПФ вызывают более высокую частоту развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. В крупном пострегистрационном исследовании, проведенном на территории США, развитие ангионевротического отека (определяемого как сообщения об ангионевротическом отеке, отеке лица, гортани, языка или горла) наблюдалось у 3/1523 (0,20%) пациентов негроидной расы и у 8/8680 (0,09%) пациентов других рас. Статистически эти показатели не различались.

Пациенты, получающие сопутствующую терапию ингибиторами mTOR (например, темсиролимусом), могут подвергаться повышенному риску развития ангионевротического отека (см. «Взаимодействие»).

Ангионевротический отек кишечника. Сообщалось о случаях ангионевротического отека кишечника у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У таких пациентов наблюдались боли в животе (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях в анамнезе отсутствовал ангионевротический отек лица, а показатель уровня С1-эстеразы был в диапазоне нормальных значений. Ангионевротический отек был диагностирован при проведении процедур, включая КТ или УЗИ брюшной полости, или во время хирургического вмешательства, и симптомы разрешались после прекращения приема ингибитора АПФ. Ангионевротический отек кишечника должен быть включен в дифференциальную диагностику пациентов, принимающих ингибиторы АПФ и предъявляющих жалобы на абдоминальные боли.

Анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации. У 2 пациентов, проходивших десенсибилизирующую терапию ядом перепончатокрылых на фоне приема ингибиторов АПФ, наблюдались жизнеугрожающие анафилактоидные реакции. У тех же пациентов данных реакций удалось избежать путем временного прекращения приема ингибиторов АПФ, однако они появились вновь после непреднамеренного возобновления приема АПФ.

Анафилактоидные реакции при использовании высокопоточных мембран. Сообщалось о случаях развития анафилактоидных реакций у пациентов, получающих терапию ингибитором АПФ, при проведении диализа с применением высокопоточных мембран.

Также сообщалось о случаях развития анафилактоидных реакций у пациентов во время проведения ЛПНП-афереза с использованием сульфата декстрана.

Печеночная недостаточность и нарушение функции печени

В редких случаях применение ингибиторов АПФ, включая рамиприл, ассоциируются с синдромом, первым проявление которого является холестатическая желтуха, затем прогрессирующая до фульминантного некроза печени и иногда летального исхода. Механизм развития данного синдрома не изучен. Если у пациентов развивается желтуха или наблюдается выраженное повышение уровня печеночных ферментов, терапию рамиприлом следует прекратить.

Поскольку рамиприл метаболизируется до своего активного метаболита, рамиприлата, преимущественно при участии эстераз печени, у пациентов с нарушениями функции печени может наблюдаться значительное повышение концентрации рамиприла в плазме крови. Официальных фармакокинетических исследований у пациентов с АГ и нарушениями функции печени не проводилось.

Нарушение функции почек

Вследствие ингибирования РААС у предрасположенных к этому пациентов могут наблюдаться изменения функции почек. У пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью функция почек может зависеть от активности РААС, поэтому терапия ингибиторами АПФ, включая рамиприл, может сопровождаться развитием олигурии или прогрессирующей азотемией и в редких случаях приводить к острой почечной недостаточности или летальному исходу.

У пациентов с АГ с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий может наблюдаться повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови. Опыт применения других ингибиторов АПФ позволяет предположить, что такое повышение будет обратимым после прекращения терапии рамиприлом и/или диуретиками. У таких пациентов необходимо контролировать функцию почек в течение первых нескольких недель терапии. У некоторых пациентов с АГ без явных предсуществующих заболеваний сосудов почек наблюдалось повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови, обычно незначительное и преходящее, особенно при одновременном применении рамиприла с диуретиком. Такие явления, вероятнее всего, будут наблюдаться у пациентов с предсуществующим нарушением функции почек. Может потребоваться снижение дозы рамиприла и/или прекращении терапии диуретиками.

Нейтропения и агранулоцитоз

В редких случаях терапия ингибиторами АПФ может быть связана с незначительным снижением количества эритроцитов и уровня Hb, количества клеток крови или тромбоцитов. В отдельных случаях могут наблюдаться агранулоцитоз, панцитопения и угнетение функции костного мозга. Гематологические реакции при применении ингибиторов АПФ чаще наблюдаются у пациентов с системными поражениями сосудов и соединительной ткани (коллагенозами) (например, СКВ, склеродермией) и почечной недостаточностью. У пациентов с системными поражениями сосудов и соединительной ткани (коллагенозами) необходим мониторинг количества лейкоцитов в крови, особенно если заболевание связано с нарушением функции почек.

Артериальная гипотензия

Общие соображения. Применение рамиприла может стать причиной возникновения симптоматической гипотензии, как после приема начальной дозы, так и после увеличения дозы. Как и в случае применения других ингибиторов АПФ, применение рамиприла лишь в редких случаях вызывало артериальную гипотензию у пациентов с неосложненной АГ. Симптоматическая гипотензия чаще всего возникает у пациентов со сниженным объемом межклеточной жидкости и/или дефицитом соли в организме вследствие длительной терапии диуретиками, диеты с ограниченным потреблением поваренной соли, диализа, диареи или рвоты. Перед началом терапии рамиприлом следует скорректировать объем межклеточной жидкости и дефицит соли в организме.

При возникновении чрезмерной артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и при необходимости провести в/в инфузию физиологического раствора. Терапию рамиприлом обычно можно продолжать после восстановления АД и объема крови.

Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда. У пациентов с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда, которые в настоящее время получают терапию диуретиками, после приема начальной дозы рамиприла иногда может развиться симптоматическая гипотензия. Если начальная доза 2,5 мг рамиприла плохо переносится, следует применять рамиприл в начальной дозе 1,25 мг, чтобы избежать возникновения чрезмерной артериальной гипотензии. Следует рассмотреть возможность снижения дозы сопутствующего диуретика для уменьшения частоты возникновения артериальной гипотензии.

Застойная сердечная недостаточность. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее, терапия ингибиторами АПФ может вызвать чрезмерную артериальную гипотензию, которая может привести к возникновению олигурии или азотемии, и в редких случаях к острой почечной недостаточности и летальному исходу. У таких пациентов терапию рамиприлом следует начинать под тщательным медицинским контролем; необходимо внимательно наблюдать пациентов в течение первых 2 нед лечения и при каждом увеличении дозы рамиприла или диуретика.

Хирургические вмешательства/анестезия. У пациентов, при проведении хирургического вмешательства или во время анестезии с применением ЛС, вызывающих артериальную гипотензию, рамиприл блокирует образование ангиотензина II, которое в противном случае могло бы произойти вследствие компенсаторного выброса ренина. Артериальная гипотензия, возникающая в результате этого механизма, может быть скорректирована увеличением объема.

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы блокаторами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Большинство пациентов, получающих комбинированную терапию двумя ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы, не получают каких-либо дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией. В целом следует избегать одновременного применения ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы. Следует тщательно контролировать показатели АД, функцию почек и содержание электролитов у пациентов, принимающих рамиприл и другие ЛС, оказывающие воздействие на ренин-ангиотензиновую систему.

Телмисартан. В исследование ONTARGET были включены 25620 пациентов в возрасте >55 лет с атеросклеротическим заболеванием или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, которые были рандомизированы в отношении монотерапии телмисартаном или рамиприлом или их одновременного приема; медиана последующего периода наблюдения составляла 56 мес. Не наблюдалось каких-либо преимуществ в отношении показателя комбинированной конечной точки — совокупного показателя смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, инфаркта миокарда, инсульта и госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших комбинированную терапию телмисартаном и рамиприлом, по сравнению с таковыми, получавшими монотерапию телмисартаном или рамиприлом, но у них наблюдался более высокий показатель частоты клинически значимых нарушений функции почек (летальный исход, повышение в 2 раза уровня креатинина сыворотки крови или диализ) по сравнению с группами, получавшими монотерапию телмисартаном или рамиприлом. Не рекомендуется одновременное применение телмисартана и рамиприла.

Алискирен. Не рекомендуется одновременное применение алискирена с рамиприлом у пациентов с сахарным диабетом. Следует избегать одновременного применения алискирена с рамиприлом у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²).

Гиперкалиемия

В ходе клинических исследований рамиприла гиперкалиемия (содержание калия в сыворотке крови >5,7 мЭкв/л) наблюдалась примерно у 1% пациентов с АГ, принимавших рамиприл. В большинстве случаев это были единичные случаи такого повышения, которые разрешались, несмотря на продолжение терапии. Ни один из этих пациентов не был исключен из исследования по причине возникновения гиперкалиемии. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение других ЛС, повышающих содержание калия в сыворотке крови. У таких пациентов следует контролировать содержание калия в сыворотке крови (см. «Взаимодействие»).

Кашель

Применение любых ингибиторов АПФ может сопровождаться упорным непродуктивным кашлем, возникающим, предположительно, вследствие ингибирования распада эндогенного брадикинина; кашель всегда прекращался после прекращения терапии. При возникновении кашля терапию ингибиторами АПФ следует рассматривать как возможную причину при проведении дифференциальной диагностики кашля.

Особые группы пациентов

Новорожденные, подвергавшиеся внутриутробному воздействию рамиприла. При возникновении олигурии или артериальной гипотензии следует направить усилия на поддержание АД и почечной перфузии. В качестве средства для купирования артериальной гипотензии и/или замещения нарушенной функции почек может потребоваться проведение обменного переливания крови или диализа. Поскольку рамиприл проникает через плаценту, он может быть выведен из кровообращения новорожденных посредством проведения данных процедур, однако в связи с ограниченным опытом не следует рассматривать их проведение в качестве основного метода лечения таких детей.

Дети. Безопасность и эффективность применения рамиприла у детей не установлены.

У очень молодых крыс после введения однократной дозы рамиприла наблюдалось необратимое повреждение почек.

Пожилой возраст. Из общего количества пациентов, получавших рамиприл в ходе клинических исследований, проводимых на территории США, 11,0% пациентов были в возрасте ≥65 лет, а 0,2% — в возрасте ≥75 лет. Общих различий в отношении эффективности и безопасности применения рамиприла между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось. Согласно данным других сообщений о клиническом опыте применения, каких-либо различий в ответах на терапию между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось, однако нельзя исключать более высокую восприимчивость некоторых пациентов пожилого возраста.

Согласно результатам одного фармакокинетического исследования, проведенного среди госпитализированных пациентов пожилого возраста, показатели C_max и AUC рамиприлата в плазме крови выше у пациентов пожилого возраста.

Почечная недостаточность. Фармакокинетическое исследование применения однократной дозы проводилось среди пациентов с АГ и нарушениями функции почек различной степени тяжести, которые получили однократную дозу рамиприла 10 мг. Пациенты были распределены по 4 группам в зависимости от исходного показателя Cl креатинина: с нормальной функцией почек (>80 мл/мин), с нарушениями легкой (40–80 мл/мин), средней (15–40 мл/мин) и тяжелой (<15 мл/мин) степени тяжести. В среднем показатель AUC_0–24 для рамиприлата был примерно в 1,7 раза, в 3,0 раза и в 3,2 раза выше соответственно в группах с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени по сравнению с таковым в группе с нормальной функцией почек. В целом полученные результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени начальная доза рамиприла должна быть снижена.

Одна таблетка 1,25 мг/2,5 мг содержит:
действующее вещество: рамиприл в пересчете на 100 % вещество — 1,25 мг/2,5 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия гидрокарбонат, целлюлоза мик­рокристаллическая, гипромеллоза (тип 2910), аргинин, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, кремния диоксид метилированный (кремния диоксид коллоидный гидрофобный), натрия стеарилфумарат, краситель железа оксид желтый.
Одна таблетка 5 мг/10 мг содержит:
действующее вещество: рамиприл в пересчете на 100 % вещество — 5 мг/10 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия гидрокарбонат, целлюлоза мик­рокристаллическая, гипромеллоза (тип 2910), аргинин, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, кремния диоксид метилированный (кремния диоксид коллоидный гидрофобный), натрия стеарилфумарат, краситель железа оксид красный.

Круглые таблетки плоскоцилиндрической формы, с фаской, таблетки с дозировкой 10 мг имеют риску.
Таблетки с дозировками 1,25 мг и 2,5 мг от светло-желтого до желтого цвета, допускаются вкрапления.
Таблетки с дозировками 5 мг и 10 мг от светло-розового с коричневатым оттенком до розового цвета, допускаются вкрапления.

Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
АТХ C09AA05 Рамиприл

Фармакодинамика
Образующийся под влиянием «печеночных» ферментов активный метаболит рамиприла — рамиприлат — является длительно действующим ингибитором АПФ (синонимы АПФ: кининаза II, дипептидилкарбоксидипептидаза I), представляющим собой пептидилдипептидазу. АПФ в плазме крови и тканях катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который обладает сосудосуживающим действием, и распад брадикинина, который обладает сосудорасширяющим действием.
Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению артериального давления (АД). Вызываемое рамиприлом повышение активности калликре- инкининовой системы в крови и тканях с активацией простагландиновой системы и увеличением синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота (NO) в эндотелиоцитах, обуславливает его кардиопротективное и эндотелиопротективное дей­ствие. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке крови.
При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови.
Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (в частности «сухого» кашля) также связано с повышением активности брадикинина.
У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла приводит к снижению АД в положении «лежа» и «стоя», без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокра­щений (ЧСС). Рамиприл значительно снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), практически не вызывая изменений почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Антигипертензивное действие начинает развиваться через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3-6 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме рамиприла антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 неделе регулярного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома «отмены»).
У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью рамиприл снижает ОПСС (уменьшает постнагрузку на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает дав­ление наполнения левого желудочка, что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.
При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в проведении гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает частоту возникновения альбуминурии.
У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний вследствие сосудистых поражений (диагностированная ишемическая болезнь сердца, облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) или сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, увеличение концентрации общего холестерина (ОХ), снижение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), курение) при­соединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития ин­фаркта миокарда, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме этого, рамиприл снижает показатели обшей смертности, а также потребность в проведении процедур реваскуляризации и замедляет возникновение или прогрессирование хронической сердечной недостаточности.
У пациентов с сердечной недостаточностью с клиническими проявлениями, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (2-9 сутки), применение рамиприла, начатое с 3 по 10 сутки острого инфаркта миокарда, снижало смертность (на 27 %), риск внезапной смерти (на 30 %), риск прогрессирования сердечной недостаточности до тяжелой (III-IV функциональный класс по классификации NYНА)/резистентной к терапии (на 23 %), вероятность последующей госпитализации из-за развития сердечной недостаточности (на 26 %).
В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом, как с арте­риальной гипертензией, так и с нормальными показателями АД, рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.
Фармакокинетика
После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (50-60 %). Одновременный прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом, в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит — рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. Рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты.
Все образуемые метаболиты, за исключением рамиприлата, фармакологической активности не имеют.
Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15 % (для дозы 2,5 мг) до 28 % (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита — рамиприлата — после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45 % (по сравнению с его биодоступностыо после внутривенного введения в тех же дозах).
После приема рамиприла внутрь максимальные плазменные концентрации (Сmах) рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 ч, соответственно. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза распределения и выве­дения с периодом полувыведения (Т1/2) рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2,5 мг и более, равновесная плазменная концентрация рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата «эффективный» Т1/2 в зависимости от дозы составляет 13-17 ч.
Связь с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73 %, а для рамиприлата — 56 %.
После внутривенного (в/в) введения объем распределения рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 л и 500 л, соответственно.
После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39 % радиоактивности выводится через кишечник и около 60 % — почками. После в/в введения рамиприла 50-60 % дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После в/в введения рамиприлата, около 70 % дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, т.е. при в/в введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50 % и 30 %, соответственно). После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и кишечником в течение первых 24 часов после приема.
Приблизительно 80-90 % метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10-20 % от общего количества, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла — приблизительно 2 %.
В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется в материнское молоко.
При нарушениях функции почек с клиренсом креатинина (КК) менее 60 мл/мин, выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.
У здоровых добровольцев и у пациентов с артериальной гипертензией после 2 недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью после 2 недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5-1,8-кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и площади под фармакокинетичекой кривой «концентрация-время» (AUC).
У здоровых добровольцев пожилого возраста (65-76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.

— Артериальная гипертензия (в монотерапии или в сочетании с другими гипотензивными препаратами, например, диуретиками и блокаторами «медленных» кальциевых каналов);
— хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, в частности, в комбинации с диуретиками);
— диабетическая или недиабетическая нефропатия, доклинические и клинически выраженные стадии, в т.ч. с выраженной протеинурией, в особенности, при сочетании с артериальной гипертензией;
— снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском:

• у пациентов с подтвержденной ишемической болезнью сердца (ИБС), инфарктом миокарда в анамнезе или без него, включая пациентов, перенесших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аортокоронарное шунтирование;
• у пациентов с инсультом в анамнезе;
• у пациентов с окклюзионными поражениями периферических артерий в анамнезе;
• у пациентов с сахарным диабетом с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышение плазменных концентраций ОХ, снижение плазменных концентраций ХС-ЛПВП, курение);

— сердечная недостаточность с клиническими проявлениями, развившаяся в течение первых нескольких дней (со 2-х по 9-е сутки) после острого инфаркта миокарда.

— Повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, или любому другому из компонентов препарата;
— ангионевротический отек (наследственный или идиопатический, а также после приема ингибиторов АПФ) в анамнезе — риск быстрого развития ангионевротического отека;
— гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
— артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики;
— одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела);
— одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
— одновременное применение с комбинированной терапией сакубитрил/валсартан (высокий риск развития ангионевротического отека);
— гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана, или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
— первичный гиперальдостеронизм;
— тяжелая почечная недостаточность (СКФ менее 20 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела -опыт клинического применения недостаточен).
— гемодиализ (опыт клинического применения недостаточен);
— беременность/период грудного вскармливания;
— нефропатия, лечение которой проводится глюкокортикостероидами (ГКС), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими препаратами (опыт клинического применения недостаточен);
— хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (опыт клинического применения недостаточен);
— возраст до 18 лет (опыт клинического применения отсутствует);
— гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития тяжелых анафилактических реакций);
— аферез липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с использованием декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности);
— гипосенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам перепончатокрылых насекомых, таких как пчелы, осы;
— непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).
Дополнительные противопоказания при применении препарата в острой стадии инфаркта миокарда:
— тяжелая сердечная недостаточность (функциональный класс IV по классификации NYHA);
— нестабильная стенокардия;
— жизнеугрожающие желудочковые нарушения ритма сердца;
— «легочное» сердце.

Одновременное применение рамиприла с препаратами, содержащими апискирен, или антагонистами рецепторов к ангиотензину II (при двойной блокаде репин-апгиотензин- альдостероновой системы (РААС) имеется повышенный риск резкого снижения артери­ального давления, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек по сравнению с монотерапией.
Состояния, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (при атеросклеротических поражениях коронарных и мозговых артерий).
Состояния, сопровождающиеся повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек:
— выраженная артериальная гипертензия, особенно злокачественная артериальная гипертензия;
— хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие лекарственные средства с антигипертензивным действием;
— гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек) — у таких пациентов даже незначительное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови может быть проявлением одностороннего ухудшения функции почек;
— предшествующий прием диуретиков;
— нарушения водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения.
Нарушения функции печени (недостаточность опыта применения: возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла; при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС).
Нарушения функции почек (СКФ более 20 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) из-за риска развития гиперкалиемии и лейкопении.
Состояние после трансплантации почки.
Системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия препаратами, способными вызывать изменения в картине периферической крови (возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза).
Сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии).
Пожилой возраст старше 65 лет (риск усиления гипотензивного действия).
Гиперкалиемия.
Применение препарата у пациентов негроидной расы.
Применение во время больших хирургических вмешательств или проведении общей анестезии.

Препарат противопоказан при беременности, так как он может оказывать токсическое действие на плод:(нарушение развития почек, нарушение функции почек, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких) и новорожденного (почечная недостаточность, олигурия, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Поэтому перед началом приема препарата у женщин репродуктивного возраста следует исключить беременность.
Если женщина планирует беременность, то лечение ингибиторами АПФ должно быть прекращено.
Если воздействие ингибиторов АПФ имело место во втором триместре беременности или на более поздних сроках, рекомендуется ультразвуковое исследование плода для контроля функции почек и состояния костей черепа. Новорожденных, чьи матери во время беременности принимали ингибиторы АПФ, необходимо тщательно наблюдать из-за риска развития артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.
В случае подтверждения факта беременности во время лечения препаратом Рамиприл-Акрихин следует как можно скорее прекратить его прием и перевести пациентку на прием других препаратов, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.
Если лечение препаратом Рамиприл-Акрихин необходимо в период грудного вскармливания, то грудное вскармливание должно быть прекращено.

Препарат Рамиприл-Акрихин принимают внутрь, проглатывая целиком (не разжевывая) и запивая достаточным количеством (1/2 стакана) воды, независимо от приема пищи (т.е. таблетки могут приниматься как до, так и во время или после еды).
Доза подбирается в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости препарата пациентом. Лечение препаратом Рамиприл-Акрихин обычно является длительным, а его продолжительность в каждом конкретном случае определяется врачом.
Если не назначается иначе, то при нормальной функции почек и печени рекомендуются представленные ниже режимы дозирования.
При артериальной гипертензии
Обычно начальная доза составляет 2,5 мг 1 раз в сутки утром. Если при приеме препарата в этой дозе в течение 3 недель и более не удается нормализовать АД, то доза может быть увеличена до 5 мг рамиприла в сутки. При недостаточной эффективности дозы 5 мг через 2-3 недели она может быть еще удвоена до максимальной рекомендуемой суточной дозы — 10 мг в сутки.
В качестве альтернативы к увеличению дозы до 10 мг в сутки при недостаточной антигипертензивной эффективности суточной дозы 5 мг, возможно добавление к лечению других гипотензивных средств, в частности, диуретиков или блокаторов «медленных» кальциевых каналов (БМКК).
При хронической сердечной недостаточности
Рекомендованная начальная доза 1,25 мг 1 раз в сутки. В зависимости от реакции пациента на проводимую терапию, доза может увеличиваться. Рекомендуется удваивать дозу с интервалом 1-2 недели. Если требуется прием суточной дозы 2,5 мг и выше, она может приниматься как однократно в сутки, так и делиться на 2 приема.
Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 10 мг.
При диабетической или недиабетической нефропатии
Рекомендованная начальная доза 1,25 мг 1 раз в сутки. Доза может увеличиваться до 5 мг 1 раз в сутки. При данных состояниях дозы выше 5 мг 1 раз в сутки в контролируемых клинических исследованиях изучены недостаточно.
Для снижения риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском
Рекомендованная начальная доза 2,5 мг 1 раз в сутки. В зависимости от переносимости препарата пациентом дозу можно постепенно увеличивать. Рекомендуется удвоить дозу через 1 неделю лечения, а в течение следующих 3 недель лечения — увеличить ее до обычной поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки.
Дозы, превышающие 10 мг, в контролируемых клинических исследованиях изучены недостаточно. Применение препарата у пациентов с КК менее 0,6 мл/с изучено недостаточно.
При сердечной недостаточности с клиническими проявлениями, развившейся в течение первых нескольких дней (со 2-х по 9-е сутки) после острого инфаркта миокарда
Начальная доза
Лечение может быть начато не ранее, чем через 48 часов от момента инфаркта миокарда (предпочтительно со 2-х по 9-ые сутки заболевания) у клинически и гемодинамически стабильных пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности.
Рекомендованная начальная доза рамиприла составляет 2,5 мг 2 раза в сутки (утром и вечером). После приема первой дозы пациент должен находиться под врачебным наблю­дением не менее двух часов, или же не менее одного часа после стабилизации АД. При непереносимости первой дозы рамиприла (чрезмерное снижение АД), рекомендуется применение рамиприла в дозе 1,25 мг 2 раза в сутки в течение двух дней с последующим увеличением дозы до 2,5 мг 2 раза в сутки. Если не удается увеличить дозу рамиприла до 2,5 мг 2 раза в сутки, то применение препарата необходимо прекратить.
Титрование и поддерживающая доза
В дальнейшем, в зависимости от реакции пациента, дозу рамиприла рекомендуется увели­чивать вдвое с интервалом в 1-3 дня до целевой поддерживающей дозы 5 мг 2 раза в сутки. Максимальная рекомендуемая суточная доза рамиприла составляет 10 мг (предпочтительным является разделение суточной дозы на 2 приема).
В настоящее время опыт лечения пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по классификации NYHA), возникшей непосредственно после острого инфаркта миокарда, является недостаточным. Если у таких пациентов принимается решение о проведении лечения препаратом Рамиприл-Акрихин, рекомендуется, чтобы лечение начиналось с наименьшей возможной дозы — 1,25 мг 1 раз в сутки и особую осторожность следует соблюдать при каждом увеличении дозы.
Применение препарата Рамиприл-Акрихин у отдельных групп пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек
При СКФ от 50 до 20 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела начальная суточная доза обычно составляет 1,25 мг. Максимально допустимая суточная доза — 5 мг.
Пациенты с неполностью скорректированной потерей жидкости и электролитов, пациенты с тяжелой артериальной гипертензией, а также пациенты, для которых чрезмерное снижение АД представляет определенный риск (например, при тяжелом атеросклеротическом поражении коронарных и мозговых артерий)
Начальная доза снижается до 1,25 мг в сутки.
Пациенты с предшествующей терапией диуретиками
Необходимо при возможности отменить диуретики за 2-3 дня (в зависимости от продолжительности действия диуретиков) перед началом лечения препаратом Рамиприл-Акрихин или, по крайней мере, сократить дозу принимаемых диуретиков.
Лечение таких пациентов следует начинать с самой низкой дозы, равной 1,25 мг рамиприла, принимаемой 1 раз в сутки, утром. После приема первой дозы и всякий раз после увеличения дозы рамиприла и (или) диуретиков, особенно «петлевых» диуретиков, пациенты должны находиться под медицинским наблюдением не менее 8 ч во избежание неконтролируемой гипотензивной реакции.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Начальная доза уменьшается до 1,25 мг в сутки.
Пациенты с нарушениями функции печени
Реакция АД на прием препарата Рамиприл-Акрихин может как усиливаться (за счет замедления выведения рамиприлата), так и ослабляться (за счет замедления превращения малоактивного рамиприла в активный рамиприлат). Поэтому в начале лечения требуется тщательное медицинское наблюдение. Максимальная допустимая суточная доза — 2,5 мг.

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥ 1/10), часто (> 1/100 и <1/10), не часто (≥ 1/1 000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и <1/1 000), очень редко (≥ 1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
нечасто — эозинофилия;
редко — лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз; уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение гемоглобина, тромбоцитопения;
частота неизвестна — угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения, гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы:
частота неизвестна — анафилактические или анафилактоидные реакции (при ингибировании АПФ увеличивается количество анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых), повышение титра антинуклеарных антител.
Нарушения со стороны эндокринной системы:
частота неизвестна — синдром неадекватной секреции аитидиуретического гормона.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
часто — повышение содержания калия в крови;
нечасто — анорексия, снижение аппетита;
частота неизвестна — снижение содержания натрия в крови.
Нарушения психики:
нечасто — подавленное настроение, тревога, нервозность, двигательное беспокойство, нарушения сна, включая сонливость;
редко — спутанность сознания;
частота неизвестна — нарушение внимания.
Нарушения со стороны нервной системы:
часто — головная боль, головокружение (ощущение «легкости» в голове);
нечасто — вертиго, парестезия, агевзия (утрата вкусовой чувствительности), дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности);
редко — тремор, нарушение равновесия;
частота неизвестна — ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных реакций, ощущение жжения, паросмия (нарушение восприятия запахов).
Нарушения со стороны органа зрения:
нечасто — нарушения зрения, включая нечеткость зрительного восприятия;
редко — конъюнктивит.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
редко — нарушения слуха, звон в ушах.
Нарушения со стороны сердца:
нечасто — ишемия миокарда, включая развитие приступа стенокардии или инфаркта миокарда, тахикардия, аритмия, ощущение сердцебиения, периферические отеки.
Нарушения со стороны сосудов:
часто — артериальная гипотензия, нарушение ортостатической регуляции сосудистого тонуса (ортостатическая гипотензия), синкопальные состояния;
нечасто — «приливы» крови к коже лица;
редко -стеноз сосудов, гипоперфузия (усиление нарушения кровообращения на фоне стеноза сосудов), васкулит;
частота неизвестна — синдром Рейно.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто — «сухой» кашель (усиливающийся по ночам и в положении «лежа»), бронхит, синусит, одышка;
нечасто — бронхоспазм, включая утяжеление течения бронхиальной астмы, заложенность носа.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто — воспалительные реакции в желудке и кишечнике, нарушения пищеварения, ощущение дискомфорта в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота;
нечасто — панкреатит, в том числе и с летальным исходом (случаи панкреатита с летальным исходом при приеме ингибиторов АПФ наблюдались крайне редко), повышение активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхних отделах живота, в т.ч. связанные с гастритом, запор, сухость слизистой оболочки полости рта;
редко — глоссит;
частота неизвестна — афтозный стоматит (воспалительная реакция слизистой оболочки полости рта).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
нечасто — повышение активности «печеночных» ферментов и концентрации конъюгированного билирубина в плазме крови;
редко — холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения;
частота неизвестна — острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (крайне редко с летальным исходом).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто — кожная сыпь, в частности, макулопапулезная;
нечасто — ангионевротический отек, в т.ч. и с летальным исходом (отек гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей, приводящую к летальному исходу), кожный зуд, гипергидроз (повышенное потоотделение);
редко — эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис;
очень редко — реакции фотосенсибилизации;
частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, утяжеление течения псориаза, псориазоподобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная (лишаевидная) экзантема или энантема, алопеция.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:
часто — мышечные судороги, миалгия;
нечасто — артралгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
нечасто — нарушение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, увеличение выделения количества мочи, усиление ранее существовавшей протеинурии, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез:
нечасто — эректильная дисфункция с преходящей импотенцией, снижение либидо;
частота неизвестна — гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
часто — боль в груди, чувство усталости;
нечасто — повышение температуры тела;
редко — астения (слабость).

Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация с развитием выраженного снижения АД, шока; брадикардия, водно-электролитные нарушения, острая почечная недостаточность, ступор.
Лечение: промывание желудка, прием адсорбентов, натрия сульфат (по возможности в течение первых 30 минут). В случае выраженного снижения АД к терапии по восполнению объема циркулирующей крови и восстановлению водно-электролитного баланса может быть добавлено введение альфа1-адренергических агонистов (норэпинефрин, допамин). В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться установка временного электрокардиостимулятора. При передозировке необходимо мониторировать сывороточные концентрации креатинина и электролитов. Отсутствует опыт применения форсированного диуреза, изменения pH мочи, гемофильтрации или гемодиализа для ускоренного выведения рамиприла и рамиприлата из организма при передозировке препарата.

Противопоказанные комбинации
Использование некоторых высокопроточных мембран с отрицательно заряженной поверхностью (например, полиакрилнитриловых мембран) при проведении гемодиализа или гемофильтрации; использование декстрана сульфата при аферезе ЛПНП — риск развития тяжелых анафилактических реакций. Если пациенту необходимо проведение этих процедур, то следует использовать другие типы мембран (в случае проведения плазмафереза и гемофильтрации) или перевести пациента на прием гипотензивных препаратов других групп.
Одновременное применение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен
Одновременное применение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен
у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью с СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела противопоказано и не рекомендуется у других пациентов (см. разделы «Противопоказания», «С осторожностью», «Особые указания»).
Одновременное применение рамиприла и антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА II).
Одновременное применение рамиприла и АРА II у пациентов с диабетической нефропатией противопоказано и не рекомендуется у других пациентов (см. разделы «Противопоказания», «С осторожностью», «Особые указания»).
Одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы
Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).
При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано.
Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.
Нерекомендуемые комбинации
С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтереном, спиронолактоном, эплереноном), другими лекарственными препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая антагонисты рецепторов к ангиотензину II, такролимус, циклоспорин; триметоприм, сульфаметоксазол, входящие в состав ко-тримоксазола [комбинированное антибактериальное средство, содержащее сульфаметоксазол и триметоприм]).
Возможно повышение содержания калия в сыворотке крови, иногда значительно выраженное (при одновременном применении требуется тщательный контроль содержания калия в сыворотке крови).
Комбинации, которые следует применять с осторожностью
С гипотензивными средствами (например, диуретиками) и другими препаратами, способными снижать АД (нитратами, трициклическими антидепрессантами, средствами для общей и местной анестезии, баклофеном, алфузозином, доксазозином, празозином, тамсулозином, теразозином) — потенцирование антигипертензивного эффекта; при комбинации с диуретиками следует регулярно контролировать содержание натрия в сыворотке крови.
Со снотворными, наркотическими и обезболивающими лекарственными средствами — возможно более выраженное снижение АД.
С вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрином (адреналином), изопротеренолом, добутамином, допамином) — уменьшение антигипертензивного действия рамиприла, рекомендуется особенно тщательный контроль АД.
С аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками, иммунодепрессантами, кортикостероидами (глюкокортикостероидами и минералокортикостероидами) и другими средствами, которые могут влиять на гематологические показатели — совместное применение увеличивает риск развития гематологических реакций.
С солями лития — повышение сывороточной концентрации лития и усиление кардио- и нейротоксического действия лития. Поэтому следует контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.
С гипогликемическими средствами (например, инсулинами, гипогликемическими средствами для приема внутрь (производными сулъфонилмочевины, бигуанидами)) — в связи с уменьшением инсулинорезистентности под влиянием ингибиторов АПФ возможно усиление гипогликемического эффекта этих препаратов, вплоть до развития гипогликемии. Рекомендуется особенно тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови в начале их совместного применения с ингибиторами АПФ.
С ингибиторами дипептидилпептидазы IV типа (ДПП—IV) (глиптинами), например, ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином, линаглиптином — у пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и глиптины, наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.
С рацекадотрилом (ингибитор энкефалиназы, применяемый для лечения острой диареи) — увеличение риска развития ангионевротического отека.
С ингибиторами mTOR (mammalian Target of Rapamycin — мишень рапамицина в клетках млекопитающих), например, темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом — у пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR, наблюдалось увели­чение частоты развития ангионевротического отека.
С эстрамустином — повышенный риск развития ангионевротического отека.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
С НПВП (индометацин, ацетилсалициловая кислота (более 3г/сутки)) — возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и повышения содержания калия в сыворотке крови.
С гепарином — возможно повышение содержания калия в сыворотке крови.
С натрия хлоридом — ослабление антигипертензивного действия рамиприла и менее эффективное лечение симптомов хронической сердечной недостаточности.
С этанолом — усиление симптомов вазодилатации. Рамиприл может усиливать воздействие этанола на организм.
С эстрогенами — ослабление антигипертензивного действия рамиприла (задержка жидкости).
Десенсибилизирующая терапия при повышенной чувствительности к ядам насекомых — ингибиторы АПФ, включая рамиприл, увеличивают вероятность развития тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых. Предполагается, что этот эффект может возникнуть и при применении других аллергенов.
С препаратами золота для парентерального введения (натрия ауротиомалат) — при одновременном применении ингибиторов АПФ (включая рамиприл) с препаратами золота для парентерального введения (натрия ауротиомалат) сообщалось о развитии следующих реакций: приливы крови к коже лица, тошнота, рвота и гипотензия.
С тканевыми активаторами плазминогена — в обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Перед началом лечения препаратом Рамиприл-Акрихин необходимо устранить гипонатриемию и гиповолемию. У пациентов, ранее принимавших диуретики, необходимо их отменить или, по крайней мере, снизить их дозу за 2-3 дня до начала приема рамиприла (в этом случае следует тщательно контролировать состояние пациентов с хронической сердечной недостаточностью, в связи с возможностью развития у них декомпенсации при увеличении ОЦК).
После приема первой дозы препарата, а также при увеличении его дозы и/или дозы диуретиков (особенно «петлевых»), необходимо обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение не менее 8 ч для своевременного принятия соответствующих мер в случае чрезмерного снижения АД. Если препарат Рамиприл-Акрихин применяется впервые или в высокой дозе у пациентов с повышенной активностью РААС, то у них следует тщательно контролировать АД, особенно в начале лечения, т.к. у этих пациентов имеется повышенный риск чрезмерного снижения АД (см. раздел «С осторожностью»).
При злокачественной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, в особенности, в острой стадии инфаркта миокарда, лечение препаратом Рамиприл-Акрихин следует начинать только в условиях стационара.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью прием препарата может привести к развитию выраженного снижения АД, которое в ряде случаев сопровождается олигурией или азотемией и редко — развитием острой почечной недостаточности.
Следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов, т.к. они могут быть особенно чувствительны к ингибиторам АПФ; в начальной фазе лечения рекомендуется контролировать показатели функции почек (см. также раздел «Способ применения и дозы»).
У пациентов, для которых снижение АД может представлять определенный риск (например, у пациентов с атеросклеротическим сужением коронарных или мозговых артерий), лечение должно начинаться под строгим медицинским наблюдением.
Следует соблюдать осторожность при физической нагрузке и/или жаркой погоде из-за риска повышенного потоотделения и дегидратации с развитием артериальной гипотензии вследствие уменьшения ОЦК и снижения содержания натрия в крови.
Во время лечения препаратом Рамиприл-Акрихин не рекомендуется употреблять алкоголь (этанол).
Преходящее чрезмерное снижение АД не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного возникновения выраженной артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат.
Одновременное применение препарата Рамиприл-Акрихин с препаратами, содержащими алискирен или с АРА II, приводящее к двойной блокаде РААС, не рекомендуется в связи с риском чрезмерного снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек по сравнению с монотерапией.
Одновременное применение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью с СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Одновременное применение с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией противо­показано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») и не рекомендуется у других пациентов.
У пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, наблюдались случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, глотки или гортани. При возникновении отечности в области лица (губы, веки) или языка, либо нарушения глотания или дыхания, пациент должен немедленно прекратить прием препарата Рамиприл-Акрихин. Ангионевротический отек, локализующийся в области языка, глотки или гортани (возможные симптомы: нарушение глотания или дыхания), может угрожать жизни и требует проведения неотложных мер по его купированию: подкожное введение 0,3-0,5 мг или внутривенное капельное введение 0,1 мг эпинефрина (адреналина) (под контролем АД, ЧСС и ЭКГ) с последующим применением ГКС (в/в, в/м, или внутрь); также рекомендуется в/в введение антигистаминных препаратов (антагонистов H1- и Н2-гистаминовых рецепторов), а в случае недостаточности инактиваторов фермента С1-эстераза можно рассмотреть вопрос о необходимости введения в дополнение к эпинефрину ингибиторов фермента С1-эстеразы. Пациент должен быть госпитализирован, и наблюдение за ним должно проводиться до полного купирования симптомов, но не менее 24 ч.
У пациентов, получавших ингибиторы АПФ. наблюдались случаи интестинального ангионевротического отека, который проявлялся болями в животе с тошнотой и рвотой или без них; в некоторых случаях одновременно наблюдался и ангионевротический отек лица. При появлении у пациента на фоне лечения ингибиторами АПФ вышеописанных симптомов следует при проведении дифференциального диагноза рассматривать и возможность развития у них интестинального ангионевротического отека.
Лечение, направленное на десенсибилизацию к яду насекомых (пчелы, осы), и одновре­менный прием ингибиторов АПФ могут инициировать анафилактические и анафилактоидные реакции (например, снижение АД, одышка, рвота, аллергические кожные реакции), которые могут иногда быть опасными для жизни. На фоне лечения ингибиторами АПФ реакции повышенной чувствительности на яд насекомых (например, пчелы, осы) развиваются быстрее и протекают тяжелее. Если необходимо проведение десенсибилизации к яду насекомых, то ингибитор АПФ должен быть временно заменен соответствующим лекарственным препаратом другой группы.
При применении ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни, быстро развиваю­щиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока во время проведения гемодиализа или плазмофильтрации с использованием определенных высокопроточных мембран (например, полиакрилнитриловых мембран) (см. также инструкции производителей мембран). Необходимо избегать совместного применения препарата Рамиприл-Акрихин и такого рода мембран (например, для срочного гемодиализа или гемофильтрации). В данном случае предпочтительно использование других мембран или исключение приема ингибиторов АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе ЛПНП с применением декстрана сульфата. Поэтому данный метод не следует применять у пациентов, получающих ингибиторы АПФ.
У пациентов с нарушениями функции печени реакция на лечение препаратом Рамиприл-Акрихин может быть или усиленной, или ослабленной. Кроме этого, у пациентов с тяжелым циррозом печени с отеками и/или асцитом возможна значительная активация РААС, поэтому при лечении этих пациентов следует соблюдать особую осторожность (см. также раздел «Способ применения и дозы»).
Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическое) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о приеме ингибиторов АПФ.
Рекомендуется вести тщательное наблюдение за новорожденными, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, для выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств. У таких новорожденных имеется риск развития олигурии и неврологических расстройств, возможно, из-за снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения АД, вызываемого ингибиторами АПФ.
Контроль лабораторных показателей до и во время лечения препаратом Рамиприл-Акрихин до 1 раза в месяц в первые 3-6 месяцев лечения
Контроль функции почек (определение сывороточных концентраций креатинина)
При лечении ингибиторами АПФ в первые недели лечения и в последующем рекомендуется проводить контроль функции почек. Особенно тщательный контроль требуется пациентам с острой и хронической сердечной недостаточностью, нарушением функции почек, после трансплантации почки, пациентам с реноваскулярными заболеваниями, включая пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии при наличии двух почек (у таких пациентов даже незначительное повышение концентрации сывороточного креатинина может быть показателем снижения функции почек).
Контроль содержания электролитов
Рекомендуется регулярный контроль содержания калия и натрия в сыворотке крови. Особенно тщательный мониторинг содержания калия в сыворотке крови требуется пациентам с нарушениями функции почек, значимыми нарушениями водно-электролитного баланса, хронической сердечной недостаточностью.
Контроль гематологических показателей (гемоглобин, количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула)
Рекомендуется контролировать показатели общего анализа крови для выявления возможной лейкопении. Более регулярный мониторинг рекомендуется в начале лечения и у пациентов с нарушением функции почек, а также у пациентов с заболеваниями соединительной ткани или у пациентов, получающих одновременно другие лекарственные средства, способные изменять картину периферической крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Контроль количества лейкоцитов необходим для раннего выявления лейкопении, что особенно важно у пациентов с повышенным риском ее развития, а также при первых признаках развития инфекции. При выявлении нейтропении (число нейтрофилов меньше 2000/мкл) требуется прекращение лечения ингибиторами АПФ.
При появлении симптоматики, обусловленной лейкопенией (например, лихорадки, увеличения лимфатических узлов, тонзиллита), необходим срочный контроль картины перифе­рической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайших петехий, красно-коричневых высыпаний на коже и слизистых оболочках) необходим также контроль тромбоцитов в периферической крови.
Определение активности «печеночных» ферментов, концентрации билирубина в крови
При появлении желтухи или значимого повышения активности «печеночных» ферментов лечение препаратом Рамиприл-Акрихин следует прекратить и обеспечить врачебное наблюдение за пациентом.
Кашель
При применении препарата может возникнуть сухой, непродуктивный, длительный кашель, который исчезает после прекращения применения ингибиторов АПФ, что необходимо учитывать при дифференциальном диагнозе кашля на фоне применения ингибитора АПФ.
Этнические особенности
Препарат Рамиприл-Акрихин, как и другие ингибиторы АПФ, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Препарат применяют с осторожностью у пациентов негроидной расы из-за более высокого риска развития ангионевротического отека.
Пациенты после трансплантации почек
Опыт применения препарата Рамиприл-Акрихин у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, недостаточен.

В период лечения препаратом Рамиприл-Акрихин необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, включая управление транспортными средствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты реакций, т.к. на фоне его приема возможно появление головокружения, снижение быстроты психомоторных реакций, внимания, особенно после приема первой дозы препарата.

Таблетки, 1,25 мг, 2,5 мг, 5 мг и 10 мг

По 30 таблеток во флакон из полиэтилена, укупоренный крышкой навинчиваемой из полипропилена со встроенным влагопоглотителем и контролем первого вскрытия.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из комбинированного трехслойного материала и фольги алюминиевой.
Каждый флакон или 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.
Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Регистрационный номер

ЛП-002791

Дата регистрации

2014-12-29

Дата переоформления

2019-12-30

Владелец регистрационного удостоверения

Производитель

Представительство

Состав

• действующее вещество: рамиприл в пересчете на 100 % вещество – 5 мг/10 мг;
• вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия гидрокарбонат, целлюлоза мик-рокристаллическая, гипромеллоза (тип 2910), аргинин, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, кремния диоксид метилированный (кремния диоксид коллоидный гидрофобный), натрия стеарилфумарат, краситель железа оксид красный.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Фармакологические свойства

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (50-60 %). Одновременный прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболиз-му/активации (главным образом, в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит – рамиприлат, активность которого в от-ношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологиче-ской активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. Рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопипе-разиновой кислоты.

Все образуемые метаболиты, за исключением рамиприлата, фармакологической активности не имеют.

Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15 % (для дозы 2,5 мг) до 28 % (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита – рамиприлата – после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45 % (по сравнению с его биодоступностью после внутривенного введения в тех же дозах).

После приема рамиприла внутрь максимальные плазменные концентрации (Cmax) рами-прила и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 ч, соответственно. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза распределения и выве-дения с периодом полувыведения (T½) рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с T½ рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T½ рамиприла-та, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на про-должительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2,5 мг и более, равновесная плазменная концентрация рамиприлата дости-гается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата «эффек-тивный» T½ в зависимости от дозы составляет 13-17 ч.

Связь с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73 %, а для

рамиприлата – 56 %.

После внутривенного (в/в) введения объем распределения рамиприла и рамиприлата

составляет приблизительно 90 л и 500 л, соответственно.

После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39 % ра-диоактивности выводится через кишечник и около 60 % – почками. После в/в введения рамиприла 50-60 % дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После в/в введения рамиприлата, около 70 % дозы обнаруживается в моче в виде рами-прилата и его метаболитов, т.е. при в/в введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50 % и 30 %, соответ-ственно). После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и кишечником в течение первых 24 часов после приема.

Приблизительно 80-90 % метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как ра-миприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопипе-разин составляют приблизительно 10-20 % от общего количества, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла – приблизительно 2 %.

В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется в материнское молоко.

При нарушениях функции почек с клиренсом креатинина (КК) менее 60 мл/мин, выведе-ние рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.

У здоровых добровольцев и у пациентов с артериальной гипертензией после 2 недель

лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накоп-ления рамиприла и рамиприлата. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью после 2 недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5-1,8-кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и площади под фармакокинетичекой кривой «концентрация-время» (AUC).

У здоровых добровольцев пожилого возраста (65-76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.

Фармакодинамика

Образующийся под влиянием «печеночных» ферментов активный метаболит рамиприла – рамиприлат – является длительно действующим ингибитором АПФ (синонимы АПФ:

кининаза II, дипептидилкарбоксидипептидаза I), представляющим собой пептидилдипеп-тидазу. АПФ в плазме крови и тканях катализирует превращение ангиотензина I в ангио-тензин II, который обладает сосудосуживающим действием, и распад брадикинина, кото-рый обладает сосудорасширяющим действием.

Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и

происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению артериального давления (АД). Вызываемое рамиприлом повышение активности калли-креин-кининовой системы в крови и тканях с активацией простагландиновой системы и

увеличением синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота (NО) в эндотелиоцитах, обуславливает его кардиопротективное и эндотелиопротективное дей-ствие. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке крови.

При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к по-вышению активности ренина плазмы крови.

Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (в частности «сухого» кашля) также связано с повышением активности брадикинина.

У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла приводит к снижению АД в положении «лежа» и «стоя», без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокра-щений (ЧСС). Рамиприл значительно снижает общее периферическое сопротивление

сосудов (ОПСС), практически не вызывая изменений почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Антигипертензивное действие начинает развиваться через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3-6 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме рамиприла антигипертензивный

эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 неделе регуляр-ного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома «отмены»).

У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл замедляет развитие и прогрессиро-вание гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью рамиприл снижает ОПСС (уменьшает постнагрузку на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка, что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличе-ние сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.

При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в проведении

гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или

недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает частоту возникновения альбумину-рии.

У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний вследствие сосудистых поражений (диагностированная ишемическая болезнь сердца, облитерирую-щие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) или сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия,

артериальная гипертензия, увеличение концентрации общего холестерина (ОХ), сниже-ние концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), курение) присоединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в проведе-нии процедур реваскуляризации и замедляет возникновение или прогрессирование хро-нической сердечной недостаточности.

У пациентов с сердечной недостаточностью с клиническими проявлениями, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (2-9 сутки), применение рамиприла, начатое с 3 по 10 сутки острого инфаркта миокарда, снижало смертность (на 27 %), риск внезапной смерти (на 30 %), риск прогрессирования сердечной недостаточности до тяжелой (III-IV функциональный класс по классификации NYHA)/peзистентной к терапии (на 23 %),

вероятность последующей госпитализации из-за развития сердечной недостаточности

(на 26 %).

В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом, как с арте-риальной гипертензией, так и с нормальными показателями АД, рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.

Показания к применению

• Артериальная гипертензия (в монотерапии или в сочетании с другими гипотензив-ными препаратами, например, диуретиками и блокаторами «медленных» кальциевых каналов);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, в частности, в комбинации с диуретиками);
• диабетическая или недиабетическая нефропатия, доклинические и клинически выра-женные стадии, в т.ч. с выраженной протеинурией, в особенности, при сочетании с артериальной гипертензией;
• снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском:

– у пациентов с подтвержденной ишемической болезнью сердца (ИБС), инфарктом миокарда в анамнезе или без него, включая пациентов, перенесших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аортокоронарное шунтирование;

– у пациентов с инсультом в анамнезе;

– у пациентов с окклюзионными поражениями периферических артерий в анамнезе;

– у пациентов с сахарным диабетом с не менее чем одним дополнительным факто-ром риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышение плазмен-ных концентраций ОХ, снижение плазменных концентраций ХС-ЛПВП, курение);

• сердечная недостаточность с клиническими проявлениями, развившаяся в течение первых нескольких дней (со 2-х по 9-е сутки) после острого инфаркта миокарда.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, или любому другому из компонентов препарата;
• ангионевротический отек (наследственный или идиопатический, а также после приема ингибиторов АПФ) в анамнезе – риск быстрого развития ангионевротического отека;
• гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
• артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики;
• одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с са-харным диабетом и/или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с комбинированной терапией сакубитрил/валсартан (высокий риск развития ангионевротического отека);
• гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана, или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• первичный гиперальдостеронизм;
• тяжелая почечная недостаточность (СКФ менее 20 мл/мин/1,73 м2 площади поверх-ности тела –опыт клинического применения недостаточен).
• гемодиализ (опыт клинического применения недостаточен);
• беременность/период грудного вскармливания;
• нефропатия, лечение которой проводится глюкокортикостероидами (ГКС), нестеро-идными противовоспалительными препаратами (НПВП), иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими препаратами (опыт клинического применения недостаточен);
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (опыт клинического применения недостаточен);
• возраст до 18 лет (опыт клинического применения отсутствует);
• гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из по-лиакрилнитрила (опасность развития тяжелых анафилактических реакций);
• аферез липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с использованием декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности);
• гипосенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам перепончатокрылых насекомых, таких как пчелы, осы;
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорб-ция (препарат содержит лактозу).

Дополнительные противопоказания при применении препарата в острой стадии инфаркта миокарда:

• тяжелая сердечная недостаточность (функциональный класс IV по классификации NYHA);
• нестабильная стенокардия;
• жизнеугрожающие желудочковые нарушения ритма сердца;
• «легочное» сердце.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Препарат противопоказан при беременности, так как он может оказывать токсическое действие на плод:(нарушение развития почек, нарушение функции почек, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких) и новорожденного (почечная недостаточность, олигурия, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Поэтому перед началом приема препарата у женщин репродуктивного возраста следует исключить беременность.

Если женщина планирует беременность, то лечение ингибиторами АПФ должно быть прекращено.

Если воздействие ингибиторов АПФ имело место во втором триместре беременности или на более поздних сроках, рекомендуется ультразвуковое исследование плода для кон-троля функции почек и состояния костей черепа. Новорожденных, чьи матери во время беременности принимали ингибиторы АПФ, необходимо тщательно наблюдать из-за риска развития артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

В случае подтверждения факта беременности во время лечения препаратом Рамиприл-Акрихин следует как можно скорее прекратить его прием и перевести пациентку на при-ем других препаратов, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.

Если лечение препаратом Рамиприл-Акрихин необходимо в период грудного вскармли-вания, то грудное вскармливание должно быть прекращено.

Способ применения и дозы

Препарат Рамиприл-Акрихин принимают внутрь, проглатывая целиком (не разжевывая) и запивая достаточным количеством (½ стакана) воды, независимо от приема пищи (т.е. таблетки могут приниматься как до, так и во время или после еды).

Доза подбирается в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости препара-та пациентом. Лечение препаратом Рамиприл-Акрихин обычно является длительным, а его продолжительность в каждом конкретном случае определяется врачом.

Если не назначается иначе, то при нормальной функции почек и печени рекомендуются представленные ниже режимы дозирования.

При артериальной гипертензии

Обычно начальная доза составляет 2,5 мг 1 раз в сутки утром. Если при приеме препарата в этой дозе в течение 3 недель и более не удается нормализовать АД, то доза может быть увеличена до 5 мг рамиприла в сутки. При недостаточной эффективности дозы 5 мг через 2-3 недели она может быть еще удвоена до максимальной рекомендуемой суточной до-зы – 10 мг в сутки.

В качестве альтернативы к увеличению дозы до 10 мг в сутки при недостаточной антиги-пертензивной эффективности суточной дозы 5 мг, возможно добавление к лечению дру-гих гипотензивных средств, в частности, диуретиков или блокаторов «медленных» каль-циевых каналов (БМКК).

При хронической сердечной недостаточности

Рекомендованная начальная доза 1,25 мг 1 раз в сутки. В зависимости от реакции пациен-та на проводимую терапию, доза может увеличиваться. Рекомендуется удваивать дозу с интервалом 1-2 недели. Если требуется прием суточной дозы 2,5 мг и выше, она может приниматься как однократно в сутки, так и делиться на 2 приема.

Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 10 мг.

При диабетической или недиабетической нефропатии

Рекомендованная начальная доза 1,25 мг 1 раз в сутки. Доза может увеличиваться до 5 мг 1 раз в сутки. При данных состояниях дозы выше 5 мг 1 раз в сутки в контролируемых клинических исследованиях изучены недостаточно.

Для снижения риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском

Рекомендованная начальная доза 2,5 мг 1 раз в сутки. В зависимости от переносимости препарата пациентом дозу можно постепенно увеличивать. Рекомендуется удвоить дозу через 1 неделю лечения, а в течение следующих 3 недель лечения – увеличить ее до обычной поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Дозы, превышающие 10 мг, в контролируемых клинических исследованиях изучены не-достаточно. Применение препарата у пациентов с КК менее 0,6 мл/с изучено недостаточ-но.

При сердечной недостаточности с клиническими проявлениями, развившейся в те-чение первых нескольких дней (со 2-х по 9-е сутки) после острого инфаркта миокарда

Начальная доза.

Лечение может быть начато не ранее, чем через 48 часов от момента инфаркта миокарда (предпочтительно со 2-х по 9-ые сутки заболевания) у клинически и гемодинамически стабильных пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности.

Рекомендованная начальная доза рамиприла составляет 2,5 мг 2 раза в сутки (утром и

вечером). После приема первой дозы пациент должен находиться под врачебным наблю-дением не менее двух часов, или же не менее одного часа после стабилизации АД. При непереносимости первой дозы рамиприла (чрезмерное снижение АД), рекомендуется применение рамиприла в дозе 1,25 мг 2 раза в сутки в течение двух дней с последующим увеличением дозы до 2,5 мг 2 раза в сутки. Если не удается увеличить дозу рамиприла до 2,5 мг 2 раза в сутки, то применение препарата необходимо прекратить.

Титрование и поддерживающая доза.

В дальнейшем, в зависимости от реакции пациента, дозу рамиприла рекомендуется уве-личивать вдвое с интервалом в 1-3 дня до целевой поддерживающей дозы 5 мг 2 раза в сутки. Максимальная рекомендуемая суточная доза рамиприла составляет 10 мг (предпо-чтительным является разделение суточной дозы на 2 приема).

В настоящее время опыт лечения пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III–IV функциональный класс по классификации NYHA), возникшей непосредственно

после острого инфаркта миокарда, является недостаточным. Если у таких пациентов принимается решение о проведении лечения препаратом Рамиприл-Акрихин, рекоменду-ется, чтобы лечение начиналось с наименьшей возможной дозы – 1,25 мг 1 раз в сутки и особую осторожность следует соблюдать при каждом увеличении дозы.

Применение препарата Рамиприл-Акрихин у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

При СКФ от 50 до 20 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела начальная суточная доза обычно составляет 1,25 мг. Максимально допустимая суточная доза – 5 мг.

Пациенты с неполностью скорректированной потерей жидкости и электролитов, паци-енты с тяжелой артериальной гипертензией, а также пациенты, для которых чрезмер-ное снижение АД представляет определенный риск (например, при тяжелом атероскле-ротическом поражении коронарных и мозговых артерий)

Начальная доза снижается до 1,25 мг в сутки.

Пациенты с предшествующей терапией диуретиками

Необходимо при возможности отменить диуретики за 2-3 дня (в зависимости от продол-жительности действия диуретиков) перед началом лечения препаратом Рамиприл-Акрихин или, по крайней мере, сократить дозу принимаемых диуретиков.

Лечение таких пациентов следует начинать с самой низкой дозы, равной 1,25 мг рами-прила, принимаемой 1 раз в сутки, утром. После приема первой дозы и всякий раз после увеличения дозы рамиприла и (или) диуретиков, особенно «петлевых» диуретиков, паци-енты должны находиться под медицинским наблюдением не менее 8 ч во избежание не-контролируемой гипотензивной реакции.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Начальная доза уменьшается до 1,25 мг в сутки.

Пациенты с нарушениями функции печени

Реакция АД на прием препарата Рамиприл-Акрихин может как усиливаться (за счет за-медления выведения рамиприлата), так и ослабляться (за счет замедления превращения малоактивного рамиприла в активный рамиприлат). Поэтому в начале лечения требуется тщательное медицинское наблюдение. Максимальная допустимая суточная доза – 2,5 мг.

Побочное действие

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), не часто (≥ 1/1 000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и <1/1 000), очень редко (≥ 1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту воз-никновения не представляется возможным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто – эозинофилия;

редко – лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз; уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение гемоглобина, тромбоцитопения;

частота неизвестна – угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения, гемоли-тическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы:

частота неизвестна – анафилактические или анафилактоидные реакции (при ингибирова-нии АПФ увеличивается количество анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых), повышение титра антинуклеарных антител.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

частота неизвестна – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто — повышение содержания калия в крови;

нечасто – анорексия, снижение аппетита;

частота неизвестна – снижение содержания натрия в крови.

Нарушения психики:

нечасто – подавленное настроение, тревога, нервозность, двигательное беспокойство, нарушения сна, включая сонливость;

редко – спутанность сознания;

частота неизвестна – нарушение внимания.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто – головная боль, головокружение (ощущение «легкости» в голове);

нечасто – вертиго, парестезия, агевзия (утрата вкусовой чувствительности), дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности);

редко – тремор, нарушение равновесия;

частота неизвестна – ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и прехо-дящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных реакций, ощу-щение жжения, паросмия (нарушение восприятия запахов).

Нарушения со стороны органа зрения:

нечасто – нарушения зрения, включая нечеткость зрительного восприятия;

редко – конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

редко – нарушения слуха, звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто – ишемия миокарда, включая развитие приступа стенокардии или инфаркта

миокарда, тахикардия, аритмия, ощущение сердцебиения, периферические отеки.

Нарушения со стороны сосудов:

часто – артериальная гипотензия, нарушение ортостатической регуляции сосудистого

тонуса (ортостатическая гипотензия), синкопальные состояния;

нечасто – «приливы» крови к коже лица;

редко –стеноз сосудов, гипоперфузия (усиление нарушения кровообращения на фоне

стеноза сосудов), васкулит;

частота неизвестна – синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто – «сухой» кашель (усиливающийся по ночам и в положении «лежа»), бронхит,

синусит, одышка;

нечасто – бронхоспазм, включая утяжеление течения бронхиальной астмы, заложенность носа.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – воспалительные реакции в желудке и кишечнике, нарушения пищеварения, ощу-щение дискомфорта в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота;

нечасто – панкреатит, в том числе и с летальным исходом (случаи панкреатита с леталь-ным исходом при приеме ингибиторов АПФ наблюдались крайне редко), повышение

активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхних отделах живота, в т.ч. связанные с гастритом, запор, сухость слизистой оболочки полости рта;

редко – глоссит;

частота неизвестна – афтозный стоматит (воспалительная реакция слизистой оболочки полости рта).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

нечасто – повышение активности «печеночных» ферментов и концентрации конъюгиро-ванного билирубина в плазме крови;

редко – холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения;

частота неизвестна – острая печеночная недостаточность, холестатический или цитоли-тический гепатит (крайне редко с летальным исходом).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто – кожная сыпь, в частности, макулопапулезная;

нечасто – ангионевротический отек, в т.ч. и с летальным исходом (отек гортани может

вызвать обструкцию дыхательных путей, приводящую к летальному исходу), кожный зуд, гипергидроз (повышенное потоотделение);

редко – эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис;

очень редко – реакции фотосенсибилизации;

частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, утяжеление течения псориаза, псориазо-подобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная (лишаевидная) экзантема или энан-тема, алопеция.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто – мышечные судороги, миалгия;

нечасто – артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто – нарушение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточно-сти, увеличение выделения количества мочи, усиление ранее существовавшей протеину-рии, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез:

нечасто – эректильная дисфункция с преходящей импотенцией, снижение либидо;

частота неизвестна – гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто – боль в груди, чувство усталости;

нечасто – повышение температуры тела;

редко – астения (слабость).

Передозировка

Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация с развитием выраженного сниже-ния АД, шока; брадикардия, водно-электролитные нарушения, острая почечная недоста-точность, ступор.

Лечение: промывание желудка, прием адсорбентов, натрия сульфат (по возможности в течение первых 30 минут). В случае выраженного снижения АД к терапии по восполне-нию объема циркулирующей крови и восстановлению водно-электролитного баланса может быть добавлено введение альфа1-адренергических агонистов (норэпинефрин, до-памин). В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потре-боваться установка временного электрокардиостимулятора. При передозировке необхо-димо мониторировать сывороточные концентрации креатинина и электролитов. Отсут-ствует опыт применения форсированного диуреза, изменения рН мочи, гемофильтрации или гемодиализа для ускоренного выведения рамиприла и рамиприлата из организма при передозировке препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновремен-ном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами,

содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионев-ротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов про-тивопоказано.

Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препара-тов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих са-кубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после

отмены ингибиторов АПФ.

Нерекомендуемые комбинации

С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтере-ном, спиронолактоном, эплереноном), другими лекарственными препаратами, способны-ми увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая антагонисты рецепторов к ангиотензину II, такролимус, циклоспорин; триметоприм, сульфаметоксазол, входящие в состав ко-тримоксазола [комбинированное антибактериальное средство, содержащее сульфаметоксазол и триметоприм]).

Возможно повышение содержания калия в сыворотке крови, иногда значительно выра-женное (при одновременном применении требуется тщательный контроль содержания калия в сыворотке крови).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

С гипотензивными средствами (например, диуретиками) и другими препаратами, спо-собными снижать АД (нитратами, трициклическими антидепрессантами, средствами для общей и местной анестезии, баклофеном, алфузозином, доксазозином, празозином, тамсулозином, теразозином) – потенцирование антигипертензивного эффекта; при ком-бинации с диуретиками следует регулярно контролировать содержание натрия в сыво-ротке крови.

Со снотворными, наркотическими и обезболивающими лекарственными средствами – возможно более выраженное снижение АД.

С вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрином (адреналином), изопротерено-лом, добутамином, допамином) – уменьшение антигипертензивного действия рамиприла, рекомендуется особенно тщательный контроль АД.

С аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками, иммунодепрессантами, кортикосте-роидами (глюкокортикостероидами и минералокортикостероидами) и другими сред-ствами, которые могут влиять на гематологические показатели – совместное примене-ние увеличивает риск развития гематологических реакций.

С солями лития – повышение сывороточной концентрации лития и усиление кардио- и нейротоксического действия лития. Поэтому следует контролировать концентрацию ли-тия в сыворотке крови.

С гипогликемическими средствами (например, инсулинами, гипогликемическими сред-ствами для приема внутрь (производными сульфонилмочевины, бигуанидами)) – в связи с уменьшением инсулинорезистентности под влиянием ингибиторов АПФ возможно уси-ление гипогликемического эффекта этих препаратов, вплоть до развития гипогликемии.

Рекомендуется особенно тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови в нача-ле их совместного применения с ингибиторами АПФ.

С ингибиторами дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптинами), например,

ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином, линаглиптином – у пациентов,

принимавших одновременно ингибиторы АПФ и глиптины, наблюдалось увеличение ча-стоты развития ангионевротического отека.

С рацекадотрилом (ингибитор энкефалиназы, применяемый для лечения острой диареи) – увеличение риска развития ангионевротического отека.

С ингибиторами mTOR (mammalian Target of Rapamycin – мишень рапамицина в клетках млекопитающих), например, темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом – у пациен-тов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR, наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

С эстрамустином – повышенный риск развития ангионевротического отека.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

С НПВП (индометацин, ацетилсалициловая кислота (более 3г/сутки)) – возможно ослаб-ление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и повышения

содержания калия в сыворотке крови.

С гепарином – возможно повышение содержания калия в сыворотке крови.

С натрия хлоридом – ослабление антигипертензивного действия рамиприла и менее

эффективное лечение симптомов хронической сердечной недостаточности.

С этанолом – усиление симптомов вазодилатации. Рамиприл может усиливать воздей-ствие этанола на организм.

С эстрогенами – ослабление антигипертензивного действия рамиприла (задержка жидко-сти).

Десенсибилизирующая терапия при повышенной чувствительности к ядам насекомых – ингибиторы АПФ, включая рамиприл, увеличивают вероятность развития тяжелых

анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых. Предполагается, что этот эффект может возникнуть и при применении других аллергенов.

С препаратами золота для парентерального введения (натрия ауротиомалат) – при

одновременном применении ингибиторов АПФ (включая рамиприл) с препаратами золо-та для парентерального введения (натрия ауротиомалат) сообщалось о развитии следую-щих реакций: приливы крови к коже лица, тошнота, рвота и гипотензия.

С тканевыми активаторами плазминогена – в обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших

ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишеми-ческого инсульта.