Ритуксимаб 700 мг инструкция по применению

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, анорексия, боли в животе, повышение активности ЛДГ, нарушение вкусовых ощущений; в единичных случаях — небольшое транзиторное повышение показателей функциональных печеночных проб.

Со стороны нервной системы: слабость, головная боль, головокружение, тревога, депрессия, парестезии, гиперестезии, возбуждение, бессонница, нервозность, сонливость, неврит, нарушения слезоотделения, боли в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: транзиторная артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, брадикардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, приливы, аритмия, обострение имевшихся раньше заболеваний сердца (в т.ч. стенокардии, хронической сердечной недостаточности), периферические отеки, отеки лица.

Со стороны системы кроветворения: тяжелая тромбоцитопения, тяжелая нейтропения, тяжелая анемия, лейкопения, лимфаденопатия.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, снижение массы тела, гипокальциемия, гиперкальциемия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии, боли в костях, боли в пояснице, боли в грудной клетке, боли в области шеи, мышечный гипертонус; редко — повышение активности КФК, спонтанные переломы.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, гематурия, гиперурикемия.

Дерматологические реакции: повышенное потоотделение (в т.ч. ночью), сухость кожи.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, бронхоспазм, одышка, отек языка или глотки, (ангионевротический отек), ринит, усиление кашля, бронхиальная астма, псевдоларингит; в единичных случаях — облитерирующий бронхиолит.

Прочие: возможны лихорадка и озноб (развиваются преимущественно при первой инфузии обычно в первые 2 ч), боли в месте локализации опухоли, общее недомогание, увеличение живота, боли в месте инфузии; редко — нарушения свертывания крови, увеличение частоты развития инфекционных заболеваний, рецидивы имевшихся ранее опухолей кожи.

Связь развития указанных побочных реакций с применением ритуксимаба точно не установлена.

Содержание

Русское название

Ритуксимаб

Английское название

Rituximab

Латинское название

Rituximabum (род. Rituximabi)

Фармакологическая группа вещества Ритуксимаб

Нозологическая классификация

Код CAS

174722-31-7

Фармакологическое действие

Характеристика

Представляет собой синтетические (генно-инженерные) химерные моноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20 антигену, обнаруживаемому на поверхности нормальных и малигнизированных В-лимфоцитов. По структуре ритуксимаб относится к иммуноглобулинам класса G₁ (IgG₁ каппа), его молекула содержит мышиные вариабельные фрагменты легких и тяжелых цепей и человеческий постоянный сегмент. Ритуксимаб состоит из 2 тяжелых цепей из 451 аминокислот и 2 легких цепей из 213 аминокислот и имеет молекулярную массу примерно 145 кД. Аффинность ритуксимаба к CD20 антигену примерно 8 нМ. Химерные анти-CD20 антитела продуцируются находящимися в питательной среде клетками млекопитающих (культура клеток китайского хомячка), в которые был внедрен полученный путем генной инженерии химерный ген.

Фармакология

Применение вещества Ритуксимаб

B-клеточные неходжкинские лимфомы (рецидивирующие или химиоустойчивые, низкой степени злокачественности или фолликулярные) у взрослых.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ритуксимабу или к белкам мыши.

Ограничения к применению

Высокая опухолевая нагрузка (размеры очагов более 10 см), опухолевая инфильтрация легких, легочная недостаточность в анамнезе, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, аритмия), нейтропения (менее 1500 клеток/мкл), тромбоцитопения (менее 75000 клеток/мкл), детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Ритуксимаб

Взаимодействие

Передозировка

Случаев передозировки в клинических исследованиях у человека не наблюдалось. Однако разовые дозы свыше 500 мг/м² не изучались.

Способ применения и дозы

В/в. Концентрат предварительно разводят в инфузионном флаконе (пакете) стерильным, апирогенным 0,9% водным раствором натрия хлорида или 5% водным раствором глюкозы до концентрации 1–4 мг/мл; вводят капельно в дозе 375 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю на протяжении 4 нед; начальная скорость инфузии при первом введении 50 мг/ч с постепенным увеличением на 50 мг/ч каждые 30 мин (максимальная скорость 400 мг/ч); при последующих процедурах можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной (400 мг/ч).

Меры предосторожности

Описание проверено

• Крылов Юрий Федорович
  (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  
  Опыт работы: более 34 лет

Торговые названия с действующим веществом Ритуксимаб

Картинка с сайта: www.euroonco.ru

Препарат Ритуксимаб – это революционное лекарство, произведенное с помощью генной инженерии, которое стало настоящим прорывом в лечении некоторых злокачественных лимфом. Применение данного лекарства существенно улучшило прогноз для многих пациентов, предоставив возможность не только подавить активность заболевания, но и продлить периоды ремиссии.

Интеллектуальная собственность https://www.euroonco.ru

Химические свойства и состав

Ритуксимаб относится к биологическим лекарственным препаратам, а точнее к моноклональным антителам, или МАБ. Эти препараты синтезируются иммунными клетками и представляют собой крупные белковые молекулы, способные специфически связываться с определенными антигенами — чужеродными белками, бактериальными продуктами или клеточными субстратами.

Химически препарат ритуксимаб — это иммуноглобулин, который в организме человека нацелен на связывание с рецептором CD20, расположенным на поверхности патологических клеток крови. Белковая структура ритуксимаба включает три цепочки аминокислот разной длины, которые синтезируются как мышиными, так и человеческими клетками. Такое химерное происхождение (смешивание белков животных и человека) позволяет уменьшить токсичность препарата и улучшить его переносимость пациентами.

Фармакологическое действие

В организме человека препарат Ритуксимаб нацелен на антиген CD20, который присутствует на поверхности большинства злокачественных клеток В-лимфомы, а также на нормальных В-лимфоцитах. Этот антиген отсутствует на других клетках крови и не обнаруживается в плазме.

Когда ритуксимаб связывается с CD20, он нарушает жизненно важные клеточные биохимические процессы, что приводит к апоптозу (запрограммированной клеточной смерти). Помимо этого, ритуксимаб усиливает повреждающее действие других цитостатиков, поэтому его включают в различные схемы химиотерапии лимфом и лимфолейкозов.

Однако минусом ритуксимаба является его неизбирательное действие. Он также уничтожает нормальные В-лимфоциты, которые содержат CD20. Стоит также отметить, что примерно у одного из ста пациентов с лимфомой организм может вырабатывать антитела, которые нейтрализуют химерные белки ритуксимаба, делая лечение неэффективным. Тем не менее, для большинства пациентов ритуксимаб остается важным и эффективным компонентом терапии злокачественных лимфом.

Картинка с сайта: www.euroonco.ru

Фармакодинамика и фармакокинетика

Препарат Ритуксимаб имеет 100% биодоступность. То есть весь введённый препарат достигает своей цели в организме. При курсовом лечении, концентрация препарата в крови увеличивается с каждым введением. К четвёртой инфузии, концентрация активного вещества удваивается по сравнению с начальным уровнем, а к восьмой инфузии, достигается максимальная концентрация.

Период полувыведения ритуксимаба составляет более трёх недель, однако следы препарата могут обнаруживаться в организме даже спустя полгода после завершения лечения. Основную роль в выведении ритуксимаба из организма играют макрофаги — клетки, которые также поглощают бактерии, вирусы и другие чужеродные вещества. Почки и печень, вероятно, не участвуют в процессе удаления препарата. Пациенты с нарушениями функции этих органов не требуют изменения дозировки ритуксимаба.

Показания к применению

Препарат Ритуксимаб применяется для лечения онкологических заболеваний, при которых имеются патологические клетки содержащие рецепторы CD20 на своей поверхности. Наличие таких клеток определяют с помощью специальных иммуногистохимических анализов. Это позволяет точно определить, подходит ли пациент для терапии данным препаратом или нет.

Основные показания к применению ритуксимаба включают:

1. Неходжкинские лимфомы. Препарат эффективно воздействует на В-крупноклеточные лимфомы и фолликулярные лимфомы низкой агрессивности. Ритуксимаб используется как на начальных стадиях лечения, так и для поддерживающей терапии. Он также применяется при прогрессировании заболевания на фоне других схем лечения и при рецидивах.
2. Хронический лимфолейкоз. Ритуксимаб используется при неэффективности предшествующей химиотерапии или при рецидиве заболевания. В этом случае препарат обычно вводится в комплексе с другими цитостатиками для усиления терапевтического эффекта.

Эти показания обоснованы высокой эффективностью ритуксимаба в уничтожении клеток, содержащих CD20, что позволяет улучшить прогноз и продлить жизнь пациентов с указанными заболеваниями.

Противопоказания

Использование ритуксимаба противопоказано в следующих случаях:

• Аллергия на ритуксимаб. При выявлении подобной реакции, дальнейшее введение препарата противопоказано.
• Иммунодефицитные состояния. Препарат уничтожает В-лимфоциты, что может усугубить состояние пациентов с уже ослабленным иммунитетом.
• Острые воспалительные и инфекционные процессы. При наличии активных инфекций лечение ритуксимабом временно противопоказано, так как подавление иммунной системы может способствовать генерализации инфекции.
• Низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов. Сниженные показатели нейтрофилов и тромбоцитов, часто возникающие после химиотерапии, требуют применение препарата с осторожностью.
• Лёгочные заболевания. Пациенты с лёгочными метастазами или дыхательной недостаточностью могут быть более склонны к одышке и отёку лёгких при введении препарата. Это не является абсолютным противопоказанием, но требует особой осторожности при лечении.
• Несовершеннолетние пациенты. Отсутствие клинических исследований у детей делает применение ритуксимаба в этой возрастной категории off-label, то есть вне показаний.
• Беременность и кормление грудью. Препарат не используется у беременных и кормящих женщин из-за недостатка данных о безопасности и потенциальных рисках для плода и новорожденного.

Побочные действия

Как и любое противоопухолевое лечение, терапия ритуксимабом сопряжена с рядом побочных эффектов. Спектр побочных эффектов достаточно широк. Некоторые побочные реакции встречаются довольно часто, тогда как другие наблюдаются реже. При комбинированной химиотерапии непереносимость ритуксимаба может усиливаться побочными эффектами от других препаратов.

Наиболее часто встречающиеся побочные действия ритуксимаба включают:

1. Ангионевротический отек. Атипичная реакция организма, проявляющаяся быстро развивающимся и нарастающим отеком кожи, слизистых и подкожной жировой клетчатке.
2. Инфекции. Развитие инфекций связано с механизмом действия препарата — уничтожением лимфоцитов, что ослабляет иммунитет пациента.
3. Кожные реакции. Разнообразные сыпи с зудом.
4. Головные боли и повышение температуры. Эти симптомы не страшны, но нередко сопровождают лечение ритуксимабом.
5. Тошнота. Частый симптом, особенно при терапии несколькими препаратами.

Также в анализах крови после курса лечения наблюдается снижение уровней иммуноглобулина G, однако выраженное падения встречается лишь у 1-2% пациентов. В гематологическом плане, наблюдается также уменьшение численности В-лимфоцитов. Оно не является фатальным, и может длиться до года.

Отдельно стоит отметить, что при высокой чувствительности к Ритуксимабу и массивном распаде опухолевых узлов возможно развитие синдрома опухолевого лизиса. Это состояние требует заблаговременного прогнозирования и проведения профилактических мероприятий.

Особые указания

Во время введения ритуксимаба у половины пациентов, особенно при первых введениях возникают инфузионные реакции. Эти реакции могут включать резкую слабость, тошноту, головную боль, зуд и сыпь на коже. Реже может возникнуть затрудненное дыхание из-за спазмов дыхательных путей.

Если, несмотря на премедикацию (предварительное введение специальных лекарственных средств), развивается тяжёлая инфузионная реакция, введение ритуксимаба временно прекращается. Дополнительно вводятся вспомогательные препараты внутривенно, и после нормализации состояния продолжают капельное введение ритуксимаба, с меньшей скоростью.

С каждой последующей капельницей интенсивность реакции обычно снижается, и к последней, восьмой капельнице, 99% пациентов переносят процедуру без значительных проблем. Тем не менее, перед каждым введением ритуксимаба профилактически вводятся препараты, предотвращающие аллергические проявления, болевой синдром и повышение температуры.

Следует также учитывать, что ритуксимаб может вызывать долгосрочные побочные эффекты, такие как уменьшение числа В-лимфоцитов, что может продолжаться до года. Поэтому важно проводить регулярные контрольные анализы крови и следить за состоянием пациента в период лечения и после его завершения.

Картинка с сайта: www.euroonco.ru

Передозировка

В инструкции к препарату производители указывают, что сведений о передозировке ритуксимаба нет, так как превышение разрешенной дозы маловероятно при соблюдении стандартных схем химиотерапии. Лекарство вводится в строго рассчитанной дозировке, основанной на площади поверхности тела пациента.

Плохая переносимость ритуксимаба не связана с передозировкой. Побочные реакции обусловлены механизмом действия препарата и индивидуальной чувствительностью пациента. Симптомы, которые могут восприниматься как передозировка, чаще всего являются проявлениями инфузионных реакций или общей токсичности препарата, особенно при комбинированной химиотерапии.

Взаимодействие

Ритуксимаб используется в составе различных лекарственных комбинаций, эффективность и безопасность которых тщательно изучаются в клинических исследованиях. Для лечения онкогематологических заболеваний рекомендованы стандартные комбинации препаратов, при которых минимально пересекаются токсические эффекты, но при этом имеется максимальная результативность каждого из них.

Для введения ритуксимаба используются специальные инфузионные системы, так как молекулы препарата могут взаимодействовать с материалом обычных капельниц, что может снижать эффективность введения.  

Фертильность, беременность и лактация      

Противоопухолевые лекарства, включая ритуксимаб, не тестировались на беременных, кормящих женщинах, а также на детях. Это делает применение этих препаратов в таких случаях небезопасным.

У женщин репродуктивного возраста при лечении ритуксимабом и в течение не менее одного года после его завершения, рекомендуется использование надежных методов контрацепции, чтобы избежать нежелательной беременности. Ритуксимаб способен проникать через плаценту. У женщин, случайно забеременевших во время лечения ритуксимабом, в крови новорожденных отмечалось снижение числа В-лимфоцитов. В связи с этим ритуксимаб противопоказан для использования во время беременности.

Препарат также проникает в грудное молоко. Это может представлять потенциальный риск для младенца, так как препарат может негативно воздействовать на развивающуюся иммунную систему ребенка. Поэтому лечение ритуксимабом несовместимо с кормлением грудью, и женщинам, проходящим терапию, следует прекратить грудное вскармливание.

Срок годности

Ритуксимаб, как и большинство биологических препаратов, имеет ограниченный срок годности. После выпуска препарат может использоваться в течение двух с половиной лет. Важно соблюдать условия хранения, указанные производителем, чтобы сохранить эффективность и безопасность лекарства на протяжении всего срока годности.

Аналоги

Ритуксимаб является биологическим препаратом, состоящим из 1200 аминокислот. Точное копирование его структуры невозможно из-за сложности производства, основанного на генной инженерии. Несмотря на это, различные производители стремятся создать препараты, максимально близкие к оригиналу, однако используются разные лабораторные мыши и белковые структуры, что может приводить к отличиям.

Мабтера — Это первый и оригинальный препарат ритуксимаба, который прошел все клинические испытания и доказал свою эффективность и безопасность. После окончании патента, вышли аналоги такие как Ацеллбия и Реддитукс.

Пациенту не нужно беспокоиться о выборе наилучшего лекарственного средства или его приобретении. Это забота клиники. При обращении в Евроонко, можно быть уверенным, что у нас используются только оригинальные и сертифицированные препараты.

Ваше здоровье — наш приоритет, и мы сделаем все возможное, чтобы обеспечить вам наилучший уход и поддержку на каждом этапе лечения.

Список литературы

1. Ardeshna K., Qian W., Smith P. et al. /An Intergroup Randomised Trial of Rituximab Versus a Watch and Wait Strategy In Patients with Stage II, III, IV, Asymptomatic, Non-Bulky Follicular Lymphoma (Grades 1, 2 and 3a). A Preliminary Analysis// Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010;116
2. Kahl B.S., Hong F., Williams M. et al./ Results of Eastern Cooperative Oncology Group Protocol E4402 (RESORT): A Randomized Phase III Study Comparing Two Different Rituximab Dosing Strategies for Low Tumor Burden Follicular Lymphoma// Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 118(21):LBA-6.
3. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G. et al./ Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial// Lancet. 2010; 376(9747).
4. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. / Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: A multicenter Phase II study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group //J Clin Oncol 2012: 30.

Применение при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Краткий обзор профиля безопасности препарата

Профиль безопасности ритуксимаба при лечении неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза определен на основе данных клинических испытаний и пострегистрационного наблюдения. Пациенты получали монотерапию ритуксимабом (индукционную терапию или поддерживающую терапию после индукционной) или терапию ритуксимабом в комбинации с химиотерапией.

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) у пациентов, получавших ритуксимаб, были инфузионные реакции, возникавшие у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота связанных с инфузией симптомов существенно уменьшается с последующими инфузиями и составляет менее 1% после восьмой инфузии ритуксимаба.

Развитие инфекционных осложнений (преимущественно бактериальной и вирусной природы) наблюдалось приблизительно у 30-55% пациентов во время клинических исследований у пациентов с НХЛ и у 30-50% пациентов во время клинических исследований у пациентов с ХЛЛ.

Наиболее распространенные серьезные нежелательные лекарственные реакции:

· Инфузионные реакции (в т. ч. синдром высвобождения цитокинов и синдром лизиса опухоли), см. раздел «Особые указания».

· Инфекции, см. раздел «Особые указания».

· Сердечно-сосудистые нарушения, см. раздел «Особые указания».

Также среди серьезных НЛР были зафиксированы реактивация гепатита В и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (см. раздел «Особые указания».).

Список побочных реакций в виде таблицы

Частота возникновения побочных реакций при использовании ритуксимаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией приведена в таблице 1. В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности. Для оценки частоты реакций используются следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 до< 1/100), редко (≥ 1/10 000 до< 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (не могут быть оценены на основе имеющихся данных).

НЛР, выявленные только во время пострегистрационного наблюдения, и для которых частота не может быть оценена, перечислены как «неизвестно».

Таблица 1

НЛР в клинических исследованиях или во время пострегистрационного наблюдения у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии и (или) поддерживающей терапии или в комбинации с химиотерапией

Нежелательные явления, обозначенные приведенными ниже терминами, были зафиксированы во время клинических исследований, однако встречались с той же или меньшей частотой у групп пациентов, проходящих лечение ритуксимабом, по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность, нейтропеническая инфекция, инфекции мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.

Признаки и симптомы, указывающие на инфузионные реакции, были зафиксированы более чем у 50% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и преимущественно проявлялись во время первой инфузии в течение первого часа или двух. В основном они проявлялись в виде лихорадки, озноба и дрожи. Также наблюдали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу / сыпь, утомляемость, головную боль, раздражение горла, насморк, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, гипотензия) проявлялись не более чем в 12% случаев. Кроме того, в ряде случаев были зарегистрированы инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Ухудшение течения уже существующих сердечных заболеваний, таких как стенокардия или застойная сердечная недостаточность, или тяжелые расстройства со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность, и дыхательная недостаточность выявлялись с более низкой или неизвестной частотой. Частота возникновения симптомов инфузионных реакций существенно снижалась с последующими инфузиями. На восьмом цикле лечения, включающего ритуксимаб, они встречались у <1% пациентов.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

Ритуксимаб вызывает истощение пула В-лимфоцитов у 70-80% пациентов, при этом снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке наблюдается только у небольшого числа пациентов.

В рандомизированных исследованиях случаи проявления локального кандидоза и опоясывающего герпеса были зафиксированы намного чаще у групп, получавших лечение ритуксимабом. Тяжелые инфекции были зарегистрированы примерно у 4% пациентов, получавших монотерапию ритуксимабом. При проведении поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести, по сравнению с группой наблюдения. За 2-летний период лечения не получено каких-либо данных о кумулятивной токсичности в отношении риска развития инфекций.

Кроме того, в ходе лечения ритуксимабом были зафиксированы случаи проявления других тяжелых вирусных инфекции, в т. ч. новых случаев, реактивации или обострений ранее существовавших инфекций, в том числе с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или как часть курса при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), JC вирус (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирус гепатита С.

Случаи ПМЛ со смертельным исходом, произошедшие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также были зафиксированы в клинических исследованиях.

Были зафиксированы случаи реактивации гепатита В, большинство из которых были отмечены у больных, получающих ритуксимаб в сочетании с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим / химиоустойчивым ХЛЛ частота возникновения гепатита В 3-4 степени тяжести (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC против 0%  у пациентов, получающих терапию по схеме FC.

Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с ранее существовавшей саркомой Капоши, получающих терапию ритуксимабом. В большинстве случаев эти реакции наблюдались у ВИЧ-положительных пациентов и происходили при лечении препаратом по неутвержденным показаниям к применению.

Гематологические нежелательные реакции

Гематологические нарушения наблюдались у меньшинства пациентов и чаще всего были легкими и обратимыми. Тяжелая (3-4 степень тяжести) нейтропения наблюдалась у 4,2% пациентов, анемия у 1,1% пациентов, тромбоцитопения – у 1,7 % пациентов. В ходе поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет лейкопения (5% по сравнению с 2%, 3-4 степени тяжести, соответственно) и нейтропения (10% и 4 %, 3-4 степени тяжести, соответственно) наблюдалась с большей частотой по сравнению с группами наблюдения. Тромбоцитопения развивалась редко (<1%, 3-4 степени тяжести), частота её не отличалась между группами. В ходе лечения ритуксимабом в комбинации с химиотерапией зафиксированы более частые случаи развития лейкопении 3-4 степени тяжести (R-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропении (R-CVP 24% по сравнению с CVP 14%; R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%, R-FC 30% по сравнению с FC 19% у ранее нелеченых пациентов с ХЛЛ), панцитопении (R-FC 3% по сравнению с FC 1% у ранее не леченых пациентов с ХЛЛ), по сравнению с их частотой при применении только химиотерапии. Тем не менее, более высокая частота развития нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию, не была связана с более высокой частотой инфекционных осложнений.

Исследования у неполучавших ранее лечения пациентов и у пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым ХЛЛ показали, что у вплоть до 25% пациентов, получающих терапию по схеме R-FC, нейтропения была затяжной (количество нейтрофилов ниже 1×109/л в период между 24 и 42 днем после последнего введения препарата), или проявлялась поздно (количество нейтрофилов ниже 1×109/л после 42 дня после последнего введения препарата у пациентов не имевших затяжной нейтропении и восстановившихся до 42 дня) после лечения ритуксимабом в комбинации с FC.

Различий в частоте развития анемии выявлено не было. Зафиксированы случаи проявления поздней нейтропении, начавшейся позднее чем через 4 недели после последней инфузии ритуксимаба.

В исследовании терапии первой линии при ХЛЛ у пациентов со стадией С по классификации Binet наблюдалось больше нежелательных явлений у пациентов, получавших R-FC, по сравнению с группой FC (R-FC 83% и FC 71%).

В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ тромбоцитопения 3-4 степени тяжести была зафиксирована у 11% пациентов из группы R-FC по сравнению с 9% пациентов из группы FC.

В исследованиях применения ритуксимаба при лечении пациентов с макроглобулинемией Вальденстрёма кратковременное повышение сывороточных уровней IgM было зафиксировано после начала лечения, что может сопровождаться развитием синдрома повышенной вязкости и сопутствующими ему проявлениями. Временно повышенный уровень IgM обычно возвращался к изначальным значениям в течение 4 месяцев.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы при монотерапии ритуксимабом в клинических исследованиях отмечены у 18,8% пациентов. Наиболее часто встречались понижение и повышение артериального давления. Во время инфузии наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию) и стенокардия.

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести при поддерживающей терапии была сходной у больных, получавших ритуксимаб  и не получавших его. Серьезные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, ишемия миокарда) возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших ритуксимаб.

В исследованиях, оценивающих эффективность ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом наджелудочковых аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (14 пациентов, 6,9%), чем в группе СНОР (3 пациента, 1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или на фоне сопутствующих заболеваний дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других нежелательных явлений со стороны сердца 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

В исследованиях при ХЛЛ общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой, как при терапии первой линии (4% в группе R-FC, 3% FC), так и при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза (4% R-FC, 4% FC).

Дыхательная система

Были зафиксированы случаи развития интерстициального заболевания легких, в том числе некоторые – с летальным исходом.

Неврологические расстройства

У 4 больных (2%) из группы R-CHOP (индукционная фаза лечения, включающая режим R-CHOP, не более 8 циклов) с сердечно-сосудистыми факторами риска развилось нарушение мозгового кровообращения, вызванное тромбоэмболией, в ходе первого цикла терапии. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. В группе CHOP цереброваскулярные явления были отмечены у 3 пациентов (1,5%), все они проявились в период последующего наблюдения.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести в клинических исследованиях оказалась низкой как в исследованиях первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC, 4% FC), так и при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC, 3% FC).

Зафиксированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением психического состояния, сопровождавшимися или не сопровождавшимися гипертензией. Для подтверждения данных диагнозов необходимо выполнить визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Желудочно-кишечные расстройства

Перфорации стенки желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях приводящие к смерти, были зафиксированы у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы. В большинстве из этих случаев ритуксимаб применялся в комплексе с химиотерапией.

Концентрация IgG

В клинических исследованиях поддерживающей терапии у пациентов с рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфомой, после индукционного курса медиана концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) и в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG постепенно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как в группе, получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG не изменилась. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы нормы, в то время как в группе, не получавшей терапии ритуксимабом, через 2 года доля таких пациентов снизилась до 36%.

Зафиксировано небольшое число спонтанных сообщений и публикаций о случаях развития гипогаммаглобулинемии у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих эпизодов были тяжелыми и требовали долговременной поддерживающей терапии иммуноглобулином.

О последствиях долгосрочного истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестно.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, в некоторых случаях приводившие к смерти, регистрировались очень редко.

Особые категории больных — монотерапия ритуксимабом

Старшая возрастная группа (≥ 65 лет):

Частота и степень тяжести всех нежелательных лекарственных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов (< 65 лет).

Массивное опухолевое поражение

Зафиксирована более высокая частота развития НЛР 3-4 степени тяжести у пациентов с массивным опухолевым поражением, чем без него (25,6 % и 15,4 % соответственно). Частота проявления НЛР любой степени у этих групп одинакова.

Повторная терапия

Доля пациентов с НЛР при повторной терапии не отличается от таковой при проведении первоначальной терапии (любая степень и степени 3-4 НЛР).

Особые категории больных – комбинированное лечение ритуксимабом

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

При применении ритуксимаба в первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами (< 65 лет).

Опыт применения препарата при ревматоидном артрите

Краткий обзор профиля безопасности препарата

Общий профиль безопасности ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита определен на основании данных клинических исследований и пострегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности применения ритуксимаба при лечении пациентов со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом представлен в следующих разделах. Информация о безопасности, собранная в ходе пострегистрационных наблюдений отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, установленный из материалов клинических исследований ритуксимаба (см раздел «Особые указания»).

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Нежелательные реакции перечислены в таблице 2. Для оценки частоты реакций используются следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до<  1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (не могут быть оценены на основе имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Среди нежелательных реакций, связанных с применением ритуксимаба, чаще всего были зафиксированы инфузионные реакции. С первой инфузией инфузионные реакции проявились у 23% пациентов, частота реакций уменьшалась с последующими инфузиями. Серьезные инфузионные реакции наблюдались редко (0,5% пациентов) и преимущественно во время начального курса.

В периоде пострегистрационного наблюдения помимо реакций, обнаруженных в клинических исследованиях применения при ревматоидном артрите, были зафиксированы случаи проявления ПМЛ (см. раздел «Особые указания») и реакции по типу сывороточной болезни.

Таблица 2 Обзор нежелательных лекарственных реакций, зафиксированных в ходе клинических и постмаркетинговых исследований лечения ритуксимабом пациентов с ревматоидным артритом.

Многократная терапия

Профиль НЛР, возникших в ходе множественных курсов терапии ритуксимабом, сходен с профилем НЛР, возникших после первого применения. Частота всех нежелательных реакций после первого применения ритуксимаба была наибольшей в течение первых 6 месяцев и затем снижалась. Эта динамика, в основном, определяется большим числом инфузионных реакций (наиболее часто возникавших в течение первого курса лечения), обострением РА и инфекций; все названные реакции были наиболее частыми в первые 6 месяцев лечения.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции оказались наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией при введении ритуксимаба (таблица 2).

В пострегистрационном периоде были зафиксированы случаи проявления тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом.

В исследовании, направленном на оценку безопасности ускоренных инфузий ритуксимаба для лечения больных с РА, пациентам со среднетяжелым и тяжелым РА, без признаков серьезных инфузионных реакций в течение 24 часов после первой инфузии, ритуксимаб вводился в виде двухчасовой инфузии внутривенно. Из исследования были исключены пациенты с ранее выявлявшимися серьезными инфузионными реакциями на введение биопрепаратов для терапии РА. Частота, характер и тяжесть инфузионных реакций оказались сопоставимыми с наблюдаемыми ранее значениями. Серьезных инфузионных реакций зафиксировано не было.

Описание некоторых нежелательных реакций

Инфекции

Общая частота инфекций среди пациентов, получавших ритуксимаб, составила примерно 94 на 100 пациенто-лет. Инфекции были представлены в основном инфекциями верхних дыхательных путей и инфекциями мочевыводящих путей легкой и средней степени тяжести. Частота тяжелых инфекций и инфекций, требующих внутривенного введения антибиотиков, составила 4 на 100 пациенто-лет. Заметного роста частоты серьезных инфекций в ходе многократных курсов лечения ритуксимабом не наблюдалось. Инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию) были зарегистрированы во время клинических испытаний со схожей частотой возникновения в группах, получавших ритуксимаб, по сравнению с контрольными группами.

Были зарегистрированы случаи развития прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии с летальным исходом у пациентов, проходивших лечение ритуксимабом по поводу ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний, не предусмотренных показаниями к применению, в том числе, по поводу системной красной волчанки (СКВ) и васкулита.

У пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в сочетании с цитотоксической химиотерапией, были зарегистрированы случаи реактивации гепатита B (см. раздел неходжкинская лимфома). У пациентов с РА, получавших ритуксимаб, случаи реактивации гепатита В фиксировались крайне редко (см раздел «Особые указания»).

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Частота серьезных нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы составила 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших ритуксимаб и 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. В ходе многократных курсов терапии ритуксимабом не было зафиксировано увеличения частоты как всех, так и только серьезных нежелательных реакций со стороны сердца.

Неврологические нарушения

Зафиксированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/ обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением психического состояния, с или без сопутствующей гипертензии. Для подтверждения данных диагнозов необходимо провести визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Нейтропения

Зафиксированы случаи развития нейтропении при лечении ритуксимабом, большинство из которых были временными, имели легкую или умеренную степени тяжести. Нейтропения может проявиться в течение нескольких месяцев после введения ритуксимаба (см. раздел «Особые указания»). У 0,94% (13/1382) пациентов, получавших ритуксимаб, и у 0,27% (2/731) пациентов, получавших плацебо, развилась тяжелая нейтропения.

Случаи нейтропении, в том числе тяжелой поздней и устойчивой нейтропении, в ходе пострегистрационного наблюдения встречались редко, иногда они сопровождались развитием инфекций со смертельным исходом.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, некоторые со смертельным исходом, регистрировались очень редко.

Отклонения лабораторных показателей

У пациентов с РА, получавших ритуксимаб, возникала гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgM ниже нижней границы нормы). Снижение уровня IgG или IgM не сопровождалось увеличением частоты случаев инфекционных заболеваний у пациентов (см. раздел «Особые указания»).

Зафиксировано небольшое число спонтанных сообщений и публикаций о случаях развития гипогаммаглобулинемии у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих эпизодов были тяжелыми и требовали долговременной поддерживающей терапии иммуноглобулином.

О последствиях долгосрочного истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста информации нет.

Опыт при лечении гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита

Сводная таблица нежелательных явлений

Нежелательные лекарственные реакции, приведенные в таблице 3, проявлялись у ≥ 5% пациентов, получавших ритуксимаб.

Таблица 3 Нежелательные лекарственные реакции, наблюдавшиеся в течение 6 месяцев у ≥ 5% пациентов, получавших ритуксимаб, и с большей частотой, чем у пациентов группы сравнения в регистрационном клиническом исследовании

Описание некоторых нежелательных реакций

Инфузионные реакции

Инфузионная реакция при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите определялась как любое нежелательное явление, возникшее в популяции оценки безопасности в течение 24 часов после инфузии и сочтенное исследователями как связанным с инфузией. Среди пациентов, получавших ритуксимаб, как минимум у 12% проявились инфузионные реакции. Все инфузионные реакции имели 1-2 степень по классификации СТС. Наиболее распространенными проявлениями инфузионных реакций были синдром высвобождения цитокинов, гиперемия, раздражение горла и тремор. Ритуксимаб применялся в комбинации с внутривенным введением глюкокортикоидов, что могло уменьшить частоту и тяжесть этих явлений.

Инфекции

У пациентов, получавших ритуксимаб, общая частота инфекций составляла примерно 237 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 197-285) в 6-месячной первичной конечной точке. Инфекции были представлены в основном инфекциями верхних дыхательных путей, опоясывающим герпесом и инфекциями мочевыводящих путей от легкой до умеренной степени тяжести. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Самой часто сообщаемой серьезной инфекцией в группе ритуксимаба была пневмония с частотой 4%.

Злокачественные новообразования

Частота развития злокачественных новообразований у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб , составила 2,00 на 100 пациенто-лет на дату общего закрытия исследования (завершение периода наблюдения последним пациентом). На основании стандартизированных коэффициентов заболеваемости, заболеваемость злокачественными новообразованиями оказалась сходной с ранее зафиксированной частотой заболеваемости у пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом.

Сердечно-сосудистые нежелательные реакции

Сердечно-сосудистые события наблюдались с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 149-470) в 6-месячной первичной конечной точке. Частота серьезных кардиологических явлений составляла 2,1 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 3-15). Наиболее частыми явлениями оказались тахикардия (4%) и фибрилляция предсердий (3%) (см раздел «Особые указания»).

Неврологические нарушения

При аутоиммунных процессах были зафиксированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/ обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением психического состояния, с или без сопутствующей гипертензии. Для подтверждения данных диагнозов необходимо провести визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Реактивация гепатита В

В ходе пострегистрационного наблюдения было зафиксировано небольшое число случаев реактивации гепатита В у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих случаев окончились летальным исходом.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (уровень IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) была зафиксирована у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. В группе ритуксимаба 27%, 58% и 51% пациентов с нормальными уровнями иммуноглобулинов на исходный момент, имели низкие уровни IgA, IgG и IgM, соответственно. В группе циклофосфамида таких пациентов оказалось 25%, 50% и 46%, соответственно.

У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличения частоты случаев инфекционных заболеваний или числа серьезных инфекций.

Нейтропения

У 24% пациентов в группе ритуксимаба (один курс) и у 23% пациентов в группе циклофосфамида зафиксированы случаи развития нейтропении степени 3 или выше по классификации СТС. Развитие нейтропении не было связано с увеличением заболеваемости серьезными инфекциями у пациентов, получавших ритуксимаб. Влияние многократных курсов ритуксимаба на развитие нейтропении у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом в ходе клинических исследований не изучалось.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, регистрировались очень редко. В отдельных случаях был отмечен летальный исход.

Представление данных о потенциальных нежелательных реакциях

Сообщение о потенциальных нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным действием. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения риска и пользы лекарственного средства.

Контактные данные для направления информации о потенциальных нежелательных реакциях:

ТОО «Карагандинский фармацевтический комплекс»

Республика Казахстан

100009, г. Караганда, ул. Ботаническая, 12

Тел/факс (7212)908051, e-mail: kphk@kphk.kz

Сайт: www.kphk.kz

Ацеллбия — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002420

Торговое наименование препарата

Ацеллбия®

Международное непатентованное наименование

Ритуксимаб

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Состав

1 мл концентрата содержит:

действующее вещество: ритуксимаб — 10,0 мг;

вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат — 7,35 мг, полисорбат-80 — 0,70 мг, натрия хлорид — 9,00 мг, хлористоводородная кислота — до рН 6,5, вода для инъекций — до 1 мл.

Описание

Прозрачная, от бесцветного до светло-желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — антитела моноклональные

Код АТХ

L01XC

Фармакодинамика:

Активным компонентном препарата Ацеллбия® является ритуксимаб — химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителом. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше.

Антихимерные антитела выявлены у 1,1% обследованных больных с неходжкинской лимфомой. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены.

Фармакокинетика:

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской

лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии

или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин,

винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL_I), специфический клиренс (CL₂)

(вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и объем распределения в

плазме (V_I) составляют 0,14 л/день,

0,59 л/день и 2,7 л, соответственно. Медиана терминального периода полувыведения (Т_1/2) составляет 22 дня. Исходный уровень CD 19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL2 ритуксимаба, вводимого внутривенно в дозе 375 мг/м² 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL₂ выше у пациентов с более высоким уровнем CD 19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL₂ сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD 19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V_I зависят от величины площади поверхности тела (1,53-2,32 м²) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1% и 19,0%, соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ (Всемирной Организации Здравоохранения) не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от вышеперечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.

Средняя максимальная концентрация (Сmах) возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243 мкг/мл, после четвертой инфузии — 486 мкг/мл, а после восьмой — 550 мкг/мл. Минимальная и максимальная концентрации препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом CD 19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана равновесной концентрации препарата выше. Медиана равновесной концентрации препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м²) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии. По данным собственного сравнительного изучения фармакокинетики ритуксимаба у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности, показатель площади под кривой «концентрация-время» в группе препарата Ацеллбия® составил 16170,57 (мкг/мл)хч, при использовании препарата Мабтера® — 17608,42 (мкг/мл)хч, клиренс ритуксимаба — 43,87 мл/(чхкг) и 43,17 мл/(чхкг) соответственно. Максимальная концентрация Сmах препарата Ацеллбия® равнялась 172,19 мкг/мл, а время ее достижения Тmах — 31,17 ч, в группе препарата Мабтера® аналогичные показатели составили 190,68 мкг/мл и 37,47 часов соответственно. Период полувыведения (Т_1/2) составил в группе препарата Ацеллбия® 49,60 ч, в группе препарата Мабтера® 48,95 ч. Отношение средних геометрических AUC0-168 препарата Ацеллбия® и препарата Мабтера® составило 80,13 — 118,18%, отношение средних геометрических Сmах препарата Ацеллбия® и препарата Мабтера® — 81,82 -115,82%, что свидетельствует об эквивалентности фармакокинетических свойств препаратов Ацеллбия® и Мабтера® при внутривенном введении пациентам.

Хронический лимфолейкоз

Средняя максимальная концентрация (Сmах) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м² составляет 408 мкг/мл.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол: объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Показания:

Неходжкинская лимфома

— Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, С020-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.

— Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченых пациентов.

— Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию.

— С020-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.

Хронический лимфолейкоз

— Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию.

Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.

Противопоказания:

— Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата Ацеллбия® или к белкам мыши.

С осторожностью:

Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток > 25 х 109/л или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1,5 х 109/л), тромбоцитопения (менее 75 х 109/л); хронические инфекции.

Беременность и лактация:

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.

Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Ацеллбия® женщинам во

время беременности не изучался.

У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. Эффективность и безопасность препарата у беременных женщин не доказана. В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Ацеллбия® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Неизвестно, выделяется ли препарат Ацеллбия® с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, препарат Ацеллбия® не следует применять в период кормления грудью.

Способ применения и дозы:

Правила приготовления и хранения раствора

Необходимое количество препарата Ацеллбия® набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски. Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Так как препарат Ацеллбия® не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.

Приготовленный инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8° С. Приготовленный раствор препарата Ацеллбия® вводят только внутривенно, капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Коррекция дозы в ходе терапии

Снижать дозу Ацеллбии® не рекомендуется. Если препарат Ацеллбия® вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Стандартный режим дозирования

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Ацеллбия® не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды. Первоначальная терапия:

— монотерапия у взрослых больных: 375 мг/м² 1 раз в неделю, в течение 4 недель;

— в комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м² в первый день цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии, в течение:

— 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон);

— 8 циклов (цикл: 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон);

— 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами;

— 6 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон+интерферон).

Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м² 1 раз в неделю, в течение 4 недель.

Поддерживающая терапия /после ответа на индукционную терапию):

— У ранее нелеченых пациентов: 375 мг/м² 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инфузий). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию ритуксимабом следует прекратить;

— При рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375 мг/м² 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Ацеллбия® следует прекратить.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Ацеллбия® не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

В комбинации с химиотерапией по схеме CHOP: 375 мг/м² в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида, 8 циклов. Другие компоненты схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после введения препарата Ацеллбия®.

Хронический лимфолейкоз

Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если ритуксимаб не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию, и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м² в первый день первого цикла, затем 500 мг/м² в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Ацеллбия®.

Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и уровнем лимфоцитов > 25 х 10⁹/л рекомендуется внутривенное введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 час до инфузии ритуксимаба для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Дозироавние в особых случаях

Пожилой возраст

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Побочные эффекты:

Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто > 10%, часто > 1% — < 10%, нечасто > 0.1%- < 1%.

Ритуксимаб при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия.

Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии ритуксимабом.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто — боли в месте инъекции.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса.

Нарушения психики: нечасто — нервозность, депрессия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани»: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли. Нарушения со стороны кожи и подкоэюных тканей: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*. Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня иммуноглобулинов класса G (IgG).

* — частота указана только для побочных реакций >3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (R—CHOP, R—CVP, R—FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (обострение и первичная инфекция).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб. * — частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/ химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.

**длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченых пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии ритуксимабом с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, бактериемия, полиорганная недостаточность, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности ритуксимаба в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Инфузионные реакции

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, снижение артериального давления, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R—CVP при неходжкинской лимфоме; R—CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкииской лимфоме; R—FC при хроническом лимфолейкозе

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных.

Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии ритуксимабом) включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Инфекции

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

При терапии ритуксимабом наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R—CVP при неходжкинской лнмфоме; R—CHOP при диффузной В-крупиоклеточной неходжкинской лнмфоме; R—FC при хроническом лимфолейкозе

При терапии ритуксимабом по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12,3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R- СНОР составила 55,4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45,5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP, чем в группе CHOP и составила 4,5%.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (обострение и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%

Со стороны системы крови

Монотерапия питуксимабом (в течении 4 недель)

Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения — у 4,2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) -у 1,1% больных.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, а нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10% пациентов, получавших ритуксимаб. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) была низкой и составила <1%.

Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии ритуксимабом потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R—CVP при иеходжкинской лимфоме; R—CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R—FC при хроническом лимфолейкозе

Тяжелая нейтропения и лейкопения: у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропення характеризовалась длительным течением и более поздними сроками манифестации.

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 11% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8%. Наиболее часто встречаются артериальная повышение и понижение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших ритуксимаб, и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у <1%, ишемия миокарда у <1%).

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R—CVP при неходжкипской лимфоме; R—CHOP при диффузной В-крупноклеточной пеходжкинской лимфоме; R—FC при хроническом лимфолейкозе

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше и составила 6,9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).

Нервная система

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R—CVP при неходжкинской лимфоме; R—CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R—FC при хроническом лимфолейкозе

У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов в группе CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).

Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG последовательно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана уровня IgG не изменилась в группе, получавшей ритуксимаб. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы. В группе без терапии ритуксимабом через 2 года уровень IgG остался ниже нижней границы у 36% пациентов.

Особые категории больных

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Пожилой возраст (>65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательный реакций и

нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

Пожилой возраст (от 65 лет и старше): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.

Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Сведения о пострегистрационном применении ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.

Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения ритуксимабом. У больных, получивших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (Р11Е8)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышение артериального давления, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.

Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации ритуксимаба и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С.

При назначении ритуксимаба по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ- положительными).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации ритуксимаба с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

Передозировка:

Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Максимальная доза 5000 мг назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Взаимодействие:

Данные о лекарственных взаимодействиях ритуксимаба ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном применении ритуксимаба, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются. Отсутствуют данные клинических исследований о наличии синергетического эффекта при применении препарата Ацеллбия® в комбинации с химиотерапией.

При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.

При введении препарата Ацеллбия® могут использоваться поливинилхлоридные или полиэтиленовые инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препаратом.

Особые указания:

Препарат Ацеллбия® вводят под тщательным наблюдением онколога или гематолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. У большинства больных в пределах 30 мин -2ч после начала первой инфузии ритуксимаба появляется лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, понижение артериального давления, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения ритуксимаба и медикаментозной терапии (внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Побочное действие со стороны легких. Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.

Синдром быстрого лизиса опухоли. Ритуксимаб опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных С020-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли возможен после первой инфузии ритуксимаба у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает: гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение уровня ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 х 10⁹/л), например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию ритуксимабом продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 х 10⁹/л) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат Ацеллбия® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 х 10⁹/л.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии ритуксимаба следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Контроль форменных элементов крови. Хотя монотерапия ритуксимабом не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1,5 х 10⁹/л и/или тромбоцитопении менее 75 х Ю⁹/л, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Ритуксимаб применялся у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.

Инфекции. Препарат Ацеллбия® не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.

Гепатит В. Перед назначением ритуксимаба всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов должен включать определение HbsAg и HbcAb; в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Ацеллбия® не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением ритуксимаба; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). При применении ритуксимаба у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.

Кожные реакции. Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Ацеллбия® следует отменить. Вопрос о возобновлении применения ритуксимаба должен решаться индивидуально с учетом соотношения пользы и риска для каждого конкретного пациента.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения ритуксимабом не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и KHL-неоантигена (KHL — гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими ритуксимаб (16% против 81% и 4% против 69% (критерий оценки — более чем 2-кратное повышение титра антител), соответственно). Однако, средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumonia, Influenza А, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялся как минимум в течение 6 месяцев после терапии ритуксимабом (при сравнении с титром антител до лечения).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Влияет ли препарат Ацеллбия® на способность к управлению и работу с машинами и механизмами — неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл.

Упаковка:

По 10 мл, 30 мл или 50 мл препарата во флаконы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками.

По 2 флакона (по 10 мл препарата) в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ. По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По 1 флакону (по 30 мл или 50 мл препарата) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

При температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года 6 месяцев.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «БИОКАД» (ЗАО «БИОКАД»), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «БИОКАД»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)