Seractil forte 400 mg инструкция на русском

Картинка с сайта: apteka.103.by

Форма выпуска: Таблетки

Цены в аптеках: Минск

Уточняйте

Содержание

1. Что из себя представляет препарат и для чего его применяют
2. Не принимайте
3. Особые указания и меры предосторожности
4. Другие препараты и данный препарат
5. Беременность и грудное вскармливание
6. Управление транспортными средствами и работа с механизмами
7. Применение препарата
8. Передозировка
9. Возможные нежелательные реакции
10. Хранение и срок годности
11. Состав
12. Описание
13. Упаковка
14. Условия отпуска

• Структурная формула

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Сертралин

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Сертралин

• Противопоказания

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Сертралин

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Сертралин

(1S,4S)-4-(3,4-Дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-N-метил-1-нафтиламина (в виде гидрохлорида)

Список кодов МКБ-10

—

антидепрессивное.

Антидепрессант, СИОЗС.

Сертралина гидрохлорид — белый кристаллический порошок. Плохо растворим в воде и изопропиловом спирте, мало растворим в этаноле. Молекулярная масса 342,7.

Механизм действия

Сертралин потенцирует серотонинергическую активность в ЦНС путем ингибирования обратного нейронального захвата серотонина.

Фармакодинамика

Исследования клинически значимых доз показали, что сертралин блокирует захват серотонина тромбоцитами человека. Исследования in vitro на животных также говорят о том, что сертралин является сильным и селективным ингибитором обратного захвата серотонина нейронами и имеет очень слабое влияние на обратный нейрональный захват норадреналина и дофамина. Исследования in vitro показали, что сертралин не имеет значительного сродства с адренергическими (альфа₁-, альфа₂-, бета-), холинергическими, ГАМК, дофаминергическими, гистаминергическими, серотонинергическими (5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT₂) или бензодиазепиновыми рецепторами. Было обнаружено, что хроническое введение сертралина животным снижает негативную регуляцию (down-regulation) рецепторов норадреналина в головном мозге. Сертралин не ингибирует МАО.

Алкоголь

У здоровых людей сертралин не потенцировал острые когнитивные и психомоторные эффекты алкоголя.

Сердечная электрофизиология

Влияние сертралина на интервал QTc оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо- и позитив-контролируемом трехпериодном перекрестном исследовании QTc у 54 здоровых взрослых людей. При двукратной суточной МРДЧ (примерно в 3 раза превышающей экспозицию сертралина и N-десметилсертралина в равновесном состоянии) наибольшее среднее значение ΔΔQTc составляло 10 мс с верхней границей двустороннего 90% ДИ 12 мс. Длина интервала QTc также положительно коррелировала с сывороточными концентрациями сертралина и N-десметилсертралина. Однако эти основанные на концентрации анализы показали меньшее влияние на QTc при максимально наблюдаемой концентрации, чем в первичном анализе (см. «Меры предосторожности», «Побочные действия», «Взаимодействие»).

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема сертралина в диапазоне доз от 50 до 200 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней средние C_max сертралина в плазме наблюдались между 4,5 и 8,4 ч после приема. Средний T_1/2 сертралина из плазмы — около 26 ч. В соответствии с конечным T_1/2 наблюдается примерно двукратная кумуляция до C_ss, которые достигаются после одной недели приема 1 раз в день. Линейная пропорциональная дозе фармакокинетика была продемонстрирована в исследовании однократной дозы, в котором C_max и AUC сертралина были пропорциональны дозе в диапазоне от 50 до 200 мг. Биодоступность однократной дозы сертралина в виде таблеток примерно равна эквивалентной дозе сертралина в виде перорального раствора. Применение с пищей вызывает небольшое увеличение C_max и AUC.

Метаболизм

Сертралин подвергается экстенсивному метаболизму при первом прохождении. Основным начальным путем метаболизма сертралина является N-деметилирование. T_1/2 N-десметилсертралина из плазмы составляет от 62 до 104 ч. Как биохимические in vitro, так и фармакологические in vivo испытания показали, что N-десметилсертралин значительно менее активен, чем сертралин. Как сертралин, так и N-десметилсертралин подвергаются окислительному дезаминированию и последующему восстановлению, гидроксилированию и конъюгации с глюкуронидом. В исследовании сертралина с радиоактивной меткой, в котором участвовали двое здоровых мужчин, сертралин составлял менее 5% радиоактивности плазмы. Около 40–45% введенной радиоактивности выводилось с мочой за 9 дней. Неизмененный сертралин в моче не обнаруживался. За тот же период около 40–45% введенной радиоактивности обнаруживалось в фекалиях, в т.ч. 12–14% неизмененного сертралина.

N-десметилсертралин демонстрирует зависящее от времени, дозозависимое увеличение AUC_0–24, C_max и C_min с примерно 5–9-кратным увеличением этих фармакокинетических параметров между 1-м и 14-м днем приема.

Связывание с белками

Исследования связывания белков in vitro, проведенные с радиоактивно меченным ³H-сертралином, показали, что сертралин прочно связывается с белками сыворотки (98%) в диапазоне от 20 до 500 нг/мл. Однако при концентрациях до 300 и 200 нг/мл соответственно сертралин и N-десметилсертралин не влияли на связывание с белками плазмы двух других ЛС с высокой степенью связывания, варфарина и пропранолола.

Особые группы пациентов

Педиатрические пациенты. Фармакокинетика сертралина оценивалась в группе из 61 педиатрического пациента (29 человек 6–12 лет, 32 человека 13–17 лет), включая пациентов мужcкого (n=28) и женского пола (n=33). По сравнению со взрослыми, педиатрические пациенты 6–12 и 13–17 лет показали примерно на 22% более низкие значения AUC_0–24 и C_max, когда концентрация в плазме была скорректирована с учетом массы тела. T_1/2 был аналогичным таковому у взрослых, и никаких гендерных различий не наблюдалось (см. «Меры предосторожности»).

Гериатрические пациенты. Клиренс сертралина в плазме крови в группе из 16 пожилых пациентов (8 мужчин, 8 женщин), получавших сертралин в дозе 100 мг/сут в течение 14 дней, был примерно на 40% ниже, чем в аналогичной исследуемой группе более молодых (от 25 до 32 лет) людей. Таким образом, у пожилых пациентов равновесное состояние достигается через 2–3 нед. То же исследование показало снижение клиренса N-десметилсертралина у пожилых мужчин, но не у пожилых женщин (см. «Меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность. У пациентов с хроническим нарушением функции печени легкой степени (n=10: 8 пациентов с оценкой 5–6 по шкале Чайлд-Пью и 2 пациента с оценкой 7–8 по шкале Чайлд-Пью), которые получали 50 мг сертралина в день в течение 21 дня, клиренс сертралина был снижен, что привело к примерно в 3 раза большей экспозиции по сравнению с добровольцами того же возраста с нормальной функцией печени (n=10). Экспозиция N-десметилсертралина была примерно в 2 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени по сравнению с таковой у добровольцев того же возраста с нормальной функцией печени. Между двумя группами не наблюдалось значительных различий в связывании с белками плазмы. Эффекты сертралина у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью не изучались (см. «Меры предосторожности»).

Почечная недостаточность. Сертралин экстенсивно метаболизируется, и выведение неизмененного препарата с мочой является второстепенным путем выведения. У добровольцев с нарушением функции почек от легкой до средней (Cl креатинина 30–60 мл/мин), от умеренной до тяжелой (Cl креатинина 10–29 мл/мин) или тяжелой степени (получающих гемодиализ) (n=10 в каждой группе) фармакокинетика и связывание с белками при приеме 200 мг сертралина в день в течение 21 дня не изменялись по сравнению с таковыми у добровольцев того же возраста (n=12) без почечной недостаточности. Таким образом, на фармакокинетику многократных доз сертралина не влияет почечная недостаточность (см. «Меры предосторожности»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Исследования канцерогенности на протяжении жизни были проведены на мышах линии CD-1 и крысах линии Long-Evans в дозах до 40 мг/кг/сут. Эти дозы соответствуют однократной (мыши) и двукратной (крысы) МРДЧ 200 мг/сут из расчета на мг/м². Был отмечен дозозависимый рост числа случаев развития аденом печени у мышей-самцов, получавших сертралин в дозах 10–40 мг/кг (0,25–1 МРДЧ из расчета на мг/м²). Этого не наблюдалось ни у самок мышей, ни у крыс обоих полов, получавших те же дозы, а также не было роста числа случаев развития гепатоцеллюлярных карцином. Аденомы печени имеют вариабельную частоту спонтанного возникновения у мышей линии CD-1, значимость для человека неизвестна. Наблюдалось увеличение количества фолликулярных аденом щитовидной железы у самок крыс, получавших сертралин в дозе 40 мг/кг (в 2 раза больше МРДЧ из расчета на мг/м²), это не сопровождалось гиперплазией щитовидной железы. Хотя наблюдалось увеличение случаев развития аденокарциномы матки у крыс, получавших сертралин в дозах 10–40 мг/кг (в 0,5–2 раза больше МРДЧ из расчета на мг/м²) по сравнению с контрольной группой плацебо, этот эффект явно не был связан с ЛС.

Мутагенность. Сертралин не проявлял генотоксических эффектов, с метаболической активацией или без нее, в следующих тестах: тест на мутации у бактерий, тест на мутации на клетках лимфомы мыши, тесты на цитогенетические аберрации in vivo в костном мозге мыши и in vitro на лимфоцитах человека.

Влияние на фертильность. Снижение фертильности было отмечено в одном из двух исследований на крысах при дозе 80 мг/кг (в 3,1 раза превышающей МРДЧ для подростков из расчета на мг/м²).

Клинические исследования

Эффективность сертралина была установлена в следующих исследованиях.

Большое депрессивное расстройство (БДР): два краткосрочных испытания и одно испытание поддерживающей дозы у взрослых.

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР): три краткосрочных испытания у взрослых и одно краткосрочное испытание у педиатрических пациентов.

Паническое расстройство (ПР): три краткосрочных испытания и одно испытание поддерживающей дозы у взрослых.

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР): два краткосрочных испытания и одно испытание поддерживающей дозы у взрослых.

Социальное тревожное расстройство (СТР): два краткосрочных испытания и одно испытание поддерживающей дозы у взрослых.

Предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР): два краткосрочных испытания у взрослых пациентов женского пола.

БДР

Эффективность сертралина для лечения БДР была установлена в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях и одном двойном слепом рандомизированном исследовании с отменой после открытого исследования у взрослых (от 18 до 65 лет) амбулаторных пациентов, которые соответствовали диагностическим критериям БДР по Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-III (исследования БДР-1 и БДР-2).

Исследование БДР-1 — 8-недельное исследование в трех группах с гибким подбором доз сертралина, амитриптилина и плацебо. Взрослые пациенты получали сертралин (n=126, в суточной дозе, еженедельно титруемой до 50, 100 или 200 мг), амитриптилин (n=123, в суточной дозе, еженедельно титруемой до 50, 100 или 150 мг) или плацебо (n=130).

Исследование БДР-2 — 6-недельное многоцентровое параллельное исследование трех фиксированных доз сертралина, применяемого 1 раз в день в дозах 50 мг (n=82), 100 мг (n=75) и 200 мг (n=56), и плацебо (n=76) при лечении взрослых амбулаторных больных с БДР.

В целом эти исследования продемонстрировали, что сертралин превосходит плацебо по Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD-17, шкала Гамильтона для оценки депрессии), Clinical Global Impression Severity (CGI-S, шкала общего клинического впечатления, оценка тяжести состояния) и Global Improvement (CGI-I, шкала общего клинического впечатления). Исследование БДР-2 не являлось легко интерпретируемым в отношении зависимости эффективности от дозы.

В третье исследование (БДР-3) были включены взрослые амбулаторные пациенты, соответствующие критериям DSM-III для БДР, которые к концу начальной 8-недельной открытой фазы лечения ответили на лечение сертралином в дозах 50–200 мг/сут. Эти пациенты (n=295) были рандомизированы для продолжения приема сертралина 50–200 мг/сут или плацебо в течение 44 нед в двойном слепом исследовании. Статистически значимо меньшая частота рецидивов наблюдалась у пациентов, принимавших сертралин (n=11 (8%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (n=31 (39%). Средняя доза сертралина для пациентов, завершивших курс лечения, составляла 70 мг/сут.

Анализ влияния гендерных различий на результат не показал каких-либо отличий в зависимости от пола.

ОКР

Взрослые с ОКР

Эффективность сертралина в лечении ОКР была продемонстрирована в трех многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых (18–65 лет) амбулаторных пациентов без депрессии (исследования ОКР-1, ОКР-2 и ОКР-3). Пациенты во всех трех исследованиях имели ОКР от умеренной до тяжелой степени (DSM-III или DSM-III-R) со средними исходными оценками по Yale Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS, шкала обсессивно-компульсивных расстройств Йеля-Брауна) в диапазоне от 23 до 25.

Исследование ОКР-1 — 8-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с гибким подбором доз сертралина в диапазоне от 50 до 200 мг/сут, титруемых с шагом 50 мг каждые 4 дня до максимально переносимой дозы, средняя доза для пациентов, завершивших курс лечения, составила 186 мг/сут. У пациентов, получавших сертралин (n=43), отмечалось среднее снижение примерно на 4 балла по общему баллу Y-BOCS, что было статистически значимо больше, чем среднее снижение на 2 балла у пациентов, получавших плацебо (n=44). Среднее изменение по шкале Y-BOCS от исходного уровня до последнего визита (первичная конечная точка эффективности) составило −3,79 (сертралин) и −1,48 (плацебо).

Исследование ОКР-2 — 12-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с фиксированными дозами, включая дозы сертралина 50, 100 и 200 мг/сут. Сертралин (n=240) титровали до заданной дозы в течение 2 нед с шагом 50 мг каждые 4 дня. У пациентов, получавших сертралин в дозах 50 и 200 мг/сут, фиксировалось среднее снижение общего балла Y-BOCS примерно на 6 баллов, что было статистически значимо выше, чем снижение примерно на 3 балла у пациентов, получавших плацебо (n=84). Среднее изменение по шкале Y-BOCS от исходного уровня до последнего посещения (первичная конечная точка эффективности) составило −5,7 (объединенные результаты для сертралина 50, 100 и 150 мг) и −2,85 (плацебо).

Исследование ОКР-3 — 12-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с гибким подбором доз сертралина в диапазоне от 50 до 200 мг/сут, средняя доза для пациентов, завершивших курс лечения, составила 185 мг/сут. Сертралин (n=241) титровали до заданной дозы в течение 2 нед с шагом 50 мг каждые 4 дня. У пациентов, получавших сертралин, фиксировалось среднее снижение общего балла Y-BOCS примерно на 7 баллов, что было статистически значимо больше, чем среднее снижение примерно на 4 балла у пациентов, получавших плацебо (n=84). Среднее изменение по шкале Y-BOCS от исходного уровня до последнего посещения (первичная конечная точка эффективности) составило −6,5 (сертралин) и −3,6 (плацебо).

Анализ влияния возраста и пола на результат не показал каких-либо отличительных различий в зависимости от возраста или пола.

Эффективность сертралина изучали в отношении снижения риска развития рецидива ОКР. В исследовании ОКР-4 были рандомизированы пациенты от 18 до 79 лет, соответствующие критериям DSM-III-R для ОКР и ответившие на лечение в 52-недельном слепом исследовании сертралина в дозах 50–200 мг/сут (n=224), для продолжения приема сертралина или замены его на плацебо. Исследование длительностью до 28 нед наблюдения было проведено для анализа отмены ЛС из-за рецидива или недостаточного клинического ответа. Ответ на лечение во время односторонней слепой фазы был определен как снижение показателя по Y-BOCS на ≥25% по сравнению с исходным уровнем, и показатель CGI-I равный 1 (очень значительное улучшение), 2 (значительное улучшение) или 3 (минимальное улучшение). Недостаточный клинический ответ во время двойной слепой фазы указывал на ухудшение состояния пациента, которое, по оценке исследователя, привело к прекращению исследования. Рецидив во время двойной слепой фазы определялся при выполнении следующих условий (при трех последовательных визитах для 1-го и 2-го, при третьем визите — для 3-го условия):

1) оценка по Y-BOCS увеличилась на ≥5 баллов до минимум 20 по сравнению с исходным уровнем;

2) оценка по CGI-I увеличилась на ≥1 пункт;

3) ухудшение состояния пациента по мнению исследователя, для оправдания альтернативного лечения.

У пациентов, продолжавших лечение сертралином, фиксировалась статистически значимо меньшая частота прекращения лечения из-за рецидива или недостаточного клинического ответа в течение последующих 28 нед по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Это было продемонстрировано у мужчин и женщин.

Педиатрические пациенты с ОКР

Эффективность сертралина для лечения ОКР была продемонстрирована в 12-недельном многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах в популяции педиатрических амбулаторных пациентов (6–17 лет) (исследование ОКР-5). Начальная доза сертралина (n=92) составляла 25 мг/сут (педиатрические пациенты 6–12 лет) или 50 мг/сут (подростки 13–17 лет), а затем ее титровали с интервалом в 3 и 4 дня (возрастающая доза 25 мг для педиатрических пациентов 6–12 лет) или с интервалом в 1 нед (возрастающая доза 50 мг для подростков 13–17 лет) в течение следующих 4 нед до максимальной дозы 200 мг/сут, в зависимости от переносимости. Средняя доза для завершивших курс лечения составила 178 мг/сут. Дозирование проводилось 1 раз в день утром или вечером. Пациенты в этом исследовании имели ОКР от умеренного до тяжелого (DSM-III-R) со средней исходной оценкой по Children’s Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (CY-BOCS, детская шкала обсессивно-компульсивных расстройств Йеля-Брауна), равной 22. У пациентов, получавших сертралин, среднее снижение было примерно на 7 единиц по общему баллу CY-BOCS, что было статистически значимо больше, чем снижение на 3 единицы у пациентов, получавших плацебо (n=95). Анализ влияния возраста и пола на результат не показал каких-либо отличительных различий в зависимости от возраста или пола.

ПР

Эффективность сертралина в лечении ПР была продемонстрирована в трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (исследования ПР-1, ПР-2 и ПР-3) у взрослых амбулаторных пациентов, имевших первичный диагноз ПР (DSM-III-R) с агорафобией или без нее.

Исследования ПР-1 и ПР-2 представляли собой 10-недельные исследования с гибким подбором дозы сертралина (n=80 в исследовании ПР-1 и n=88 в исследовании ПР-2) по сравнению с плацебо (n=176 исследование ПР-1 и ПР-2). В обоих исследованиях начальная доза сертралина составляла 25 мг/сут в течение первой недели, затем ее титровали с еженедельными приращениями от 50 мг/сут до максимальной дозы 200 мг/сут, в зависимости от клинического ответа и переносимости. Средние дозы сертралина для завершивших курс до 10 нед составляли 131 и 144 мг/сут соответственно в исследованиях ПР-1 и ПР-2. В этих исследованиях было показано, что сертралин статистически значимо более эффективен, чем плацебо, по изменению в сравнении с исходным уровнем частоты панических атак, и изменению показателей по шкале CGI-S и CGI-I. Разница сертралина и плацебо в снижении от исходного уровня количества полных панических атак составляла примерно 2 панические атаки в неделю в обоих исследованиях.

Исследование ПР-3 — 12-недельное рандомизированное двойное слепое исследование с фиксированными дозами, включало дозы сертралина 50, 100 и 200 мг/сут. У пациентов, получавших сертралин (50 мг, n=43; 100 мг, n=44; 200 мг, n=45) было зафиксировано статистически значимо большее снижение частоты панических атак, чем у пациентов, получавших плацебо (n=45). Исследование ПР-3 было нелегко интерпретировать в отношении зависимости эффективности от дозы.

Анализ подгрупп не показал каких-либо различий в результатах лечения в зависимости от возраста, расы или пола.

В исследовании ПР-4 пациенты, соответствующие критериям DSM-III-R для ПР, которые ответили на лечение сертралином в дозах 50–200 мг/сут (n=183) в течение 52-недельного открытого исследования, были рандомизированы для продолжения приема сертралина или замены его на плацебо. В течение до 28 нед обе группы наблюдали на предмет отмены лечения из-за рецидива или недостаточного клинического ответа. Ответ во время открытой фазы был определен как оценка по шкале CGI-I, равная 1 (очень значительное улучшение) или 2 (значительное улучшение). Недостаточный клинический ответ в двойной слепой фазе исследования указывал на ухудшение состояния пациента, которое, по оценке исследователя, привело к прекращению исследования. Рецидив во время двойной слепой фазы определялся при выполнении следующих условий во время трех последовательных визитов:

1) CGI-I ≥3;

2) соответствие критериям DSM-III-R для ПР;

3) число панических атак больше, чем на исходном уровне.

У пациентов, продолжавших лечение сертралином, была зафиксирована статистически значимо меньшая частота прекращения лечения из-за рецидива или недостаточного клинического ответа в течение последующих 28 нед по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Это было продемонстрировано у мужчин и женщин.

ПТСР

Эффективность сертралина в лечении ПТСР была установлена в двух многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях (исследования ПТСР-1 и ПТСР-2) у взрослых амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям DSM-III-R для ПТСР. Средняя продолжительность ПТСР у этих пациентов составляла 12 лет (объединенные исследования ПТСР-1 и ПТСР-2), а у 44% пациентов (169 из 385 пролеченных пациентов) было диагностировано вторичное депрессивное расстройство.

Исследования ПТСР-1 и ПТСР-2 представляли собой 12-недельные исследования с гибким подбором дозы. Начальная доза сертралина составляла 25 мг/сут в течение первой недели и титровалась еженедельно на 50 мг/сут до максимальной дозы 200 мг/сут, на основе клинического ответа и переносимости. Средние дозы сертралина для завершивших курс лечения составляли 146 и 151 мг/сут соответственно в исследованиях ПТСР-1 и ПТСР-2. Результаты ответа на лечение оценивали с помощью шкалы Clinician-Administered PTSD Scale Part 2 (CAPS, шкала ПТСР, управляемая врачом, часть 2), которая представляет собой многопозиционный инструмент, позволяющий оценить три группы диагностических симптомов ПТСР (повторное переживание симптомов/навязчивые мысли, избегание/беспомощность и гипервозбуждение), и шкалы Impact of Event Scale (IES, шкала влияния события), с помощью которой пациент оценивает симптомы навязчивости и избегания. Пациенты, получавшие сертралин (n=99 и n=94 соответственно), показали статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо (n=83 и n=92) при переходе от исходного уровня к конечной точке по шкалам CAPS, IES, CGI-S и CGI-I.

В двух дополнительных плацебо-контролируемых исследованиях ПТСР (исследования ПТСР-3 и ПТСР-4) разница в ответе на лечение у пациентов, получавших сертралин, и пациентов, получавших плацебо, не была статистически значимой. Одно из этих дополнительных исследований было проведено с участием пациентов, сходных с теми, которые были отобраны для исследований ПТСР-1 и ПТСР-2, в то время как второе дополнительное исследование проводилось преимущественно с участием мужчин-ветеранов.

Поскольку ПТСР является более распространенным заболеванием у женщин, чем у мужчин, большинство (76%) пациентов в исследованиях ПТСР-1 и ПТСР-2, описанных выше, составляли женщины. Исследовательский анализ выявил постфактум статистически значимую разницу эффекта сертралина и плацебо при оценке по шкалам CAPS, IES и CGI у женщин, независимо от исходного диагноза коморбидного БДР, но не было практически никакого эффекта у относительно небольшого числа мужчин в этих исследованиях. Клиническое значение этого видимого гендерного эффекта в настоящее время неизвестно. Информации для определения влияния расы или возраста на результат лечения было недостаточно.

В исследовании ПТСР-5 пациенты, соответствующие критериям DSM-III-R для ПТСР, которые ответили на лечение сертралином в дозе 50–200 мг/сут (n=96) в течение 24-недельного открытого исследования, были рандомизированы для продолжения приема сертралина или замены его на плацебо, в течение до 28 нед наблюдения на предмет рецидива. Ответ во время открытой фазы исследования был определен как показатель CGI-I, равный 1 (очень значительное улучшение) или 2 (значительное улучшение), и снижение показателя CAPS-2 на >30% по сравнению с исходным уровнем. Рецидив во время двойной слепой фазы определялся при выполнении следующих условий во время двух последовательных визитов:

1) CGI-I ≥3;

2) оценка CAPS-2 увеличилась на ≥30% и на ≥15 баллов по сравнению с исходным уровнем;

3) ухудшение состояния пациента по мнению исследователя.

У пациентов, продолжавших лечение сертралином, была зафиксирована статистически значимо меньшая частота рецидивов в течение последующих 28 нед по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эта закономерность была продемонстрирована у мужчин и женщин.

СТР

Эффективность сертралина в лечении СТР (также известно как социальная фобия) была установлена в двух многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (исследование СТР-1 и СТР-2) у взрослых амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для СТР.

Исследование СТР-1 — 12-недельное исследование с гибким подбором дозы, в котором сравнивали сертралин (50–200 мг/сут, n=211), с плацебо (n=204); начальная доза сертралина составляла 25 мг/сут в течение первой недели, затем ее титровали до максимально переносимой дозы с шагом 50 мг каждые 2 нед. Результаты лечения оценивали следующими методами:

1. Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS, шкала социальной тревоги Лейбовица) — инструмент, состоящий из 24 пунктов, контролируемый врачом, позволяет оценить интенсивность страха, тревоги и частоту избегания социальных и производственных ситуаций;

2. Доля респондеров, которая определялась по критериям шкалы CGI-I ≤2 (очень или значительно улучшилось).

Сертралин был статистически значимо более эффективен, чем плацебо, при оценке по шкале LSAS и проценту респондеров.

Исследование СТР-2 — 20-недельное исследование с гибким подбором дозы в котором сравнивали сертралин (50–200 мг/сут, n=135), с плацебо (n=69). Сертралин титровали до максимально переносимой дозы с шагом 50 мг каждые 3 нед. Результаты оценивали следующими методами:

1. Duke Brief Social Phobia Scale (BSPS, краткая шкала социальной фобии Duke) — инструмент с множеством пунктов, позволяет клиницистам оценить выраженность страха, избегания и физиологическую реакцию на социальные или производственные ситуации;

2. Marks Fear Questionnaire Social Phobia Subscale (FQ-SPS, опросник страха Маркса подшкалы социальной фобии) — инструмент, состоящий из 5 пунктов, позволяет пациенту оценить изменение степени фобического избегания и дистресса;

3. CGI-I критерий респондеров ≤2.

Было показано, что сертралин статистически значимо более эффективен, чем плацебо, что оценено с помощью общего балла по шкале BSPS и баллов оценки страха, избегания и физиологических факторов, а также общего балла по опроснику FQ-SPS, и имеет статистически значимо больше респондеров, чем плацебо, как определено по CGI-I. Анализ подгрупп не показал различий в результатах лечения в зависимости от пола. Информации для определения влияния расы или возраста на результат было недостаточно.

В исследовании СТР-3 пациенты, соответствующие критериям DSM-IV для СТР, которые ответили на лечение сертралином в дозе 50–200 мг/сут (CGI-I 1 или 2) в течение 20-недельного плацебо-контролируемого исследования, были рандомизированы для продолжения приема сертралина или замены его на плацебо на срок до 24 нед наблюдения на предмет рецидива. Рецидив определялся как увеличение на ≥2 балла показателя CGI-S по сравнению с исходным уровнем или прекращение исследования из-за недостаточной эффективности. У пациентов, получавших продолжающееся лечение сертралином, была зафиксирована статистически значимо более низкая частота рецидивов в течение этого 24-недельного периода, чем у пациентов, рандомизированных для получения плацебо.

ПМДР

Эффективность сертралина для лечения ПМДР была установлена в двух двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях в параллельных группах с гибким подбором доз (исследования ПМДР-1 и ПМДР-2), проведенных в течение 3 менструальных циклов у взрослых женщин. Эффективность сертралина при ПМДР в течение более 3 менструальных циклов систематически не оценивалась в контролируемых исследованиях.

Пациенты в исследовании ПМДР-1 соответствовали критериям DSM-III-R для Late Luteal Phase Dysphoric Disorder (LLPDD, позднее дисфорическое расстройство лютеиновой фазы), по клинической сущности соответствует ПМДР в DSM-IV. Пациенты в исследовании ПМДР-2 соответствовали критериям DSM-IV для ПМДР. В исследовании ПМДР-1 использовалось непрерывное ежедневное дозирование на протяжении всего исследования, в то время как в исследовании ПМДР-2 использовалось дозирование в лютеиновой фазе (прерывистое дозирование) в течение 2 нед до начала менструации. Средняя продолжительность симптомов ПМДР в обоих исследованиях составляла примерно 10,5 лет. Пациенты, принимавшие пероральные контрацептивы, были исключены из этих испытаний, поэтому эффективность сертралина в комбинации с пероральными контрацептивами для лечения ПМДР неизвестна.

Эффективность оценивали с помощью Daily Record of Severity of Problems (DRSP, ежедневные записи о степени тяжести проблем) — инструмента, который отражает диагностические критерии ПМДР, определенные в DSM-IV, и включает оценки пациентом настроения, физических и других симптомов. Другие оценки эффективности включали шкалу HAMD-17, а также баллы по CGI-S и CGI-I.

В исследовании ПМДР-1 с участием 251 рандомизированной пациентки (n=125 в группе сертралина и n=126 в группе плацебо) лечение сертралином было начато в дозе 50 мг/сут и прием осуществлялся ежедневно в течение менструального цикла. В последующих циклах дозу сертралина титровали с шагом 50 мг в начале каждого менструального цикла до максимальной дозы 150 мг/сут, на основе клинического ответа и переносимости. Средняя доза для лиц, завершивших курс лечения, составила 102 мг/сут. Сертралин, применяемый ежедневно в течение менструального цикла, был статистически значимо более эффективным, чем плацебо, по изменению от исходного уровня общего балла DRSP, общего балла HAMD-17 и балла CGI-S, а также балла CGI-I в конечной точке.

В исследовании ПМДР-2 с участием 281 рандомизированной пациентки (n=142 в группе сертралина и n=139 в группе плацебо) лечение сертралином было начато в дозе 50 мг/сут в поздней лютеиновой фазе (последние 2 нед) каждого менструального цикла, а затем прекращено с началом менструации (прерывистое дозирование). В последующих циклах пациентки получали сертралин в дозе 50–100 мг/сут в лютеиновой фазе каждого цикла, на основе клинического ответа и переносимости. Пациентки, которые получали 100 мг/сут, начинали прием сертралина с 50 мг/сут в течение первых 3 дней цикла, затем — 100 мг/сут в течение оставшейся части цикла. Средняя доза сертралина для завершивших курс лечения составила 74 мг/сут. Сертралин, применяемый в позднюю лютеиновую фазу менструального цикла, был статистически значимо более эффективным, чем плацебо, по изменению от исходного уровня к конечной точке (12-я неделя) общего балла DRSP и показателя CGI-S, а также показателя CGI-I.

Для определения влияния расы или возраста на результат лечения в этих исследованиях было недостаточно информации.

Одновременное применение или применение в течение 14 дней после прекращения приема ингибиторов МАО (включая линезолид и метилтиониния хлорид в/в) из-за повышенного риска развития серотонинового синдрома (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие»).

Прием пимозида (см. «Взаимодействие»).

Известная гиперчувствительность к сертралину (например, анафилаксия, ангионевротический отек) (см. «Побочные действия»).

Беременность

Резюме рисков

В целом доступные опубликованные эпидемиологические исследования у беременных женщин, получавших сертралин в I триместре, не предполагают разницы в риске развития серьезных врожденных дефектов по сравнению с фоновым риском развития серьезных врожденных дефектов в группах сравнения. Некоторые исследования сообщали об увеличении числа специфических серьезных врожденных дефектов, однако результаты этих исследований неубедительны (см. Данные). Существуют клинические соображения относительно новорожденных, подвергшихся экспозиции СИОЗСН и СИОЗС, включая сертралин, в течение III триместра беременности (см. Клинические соображения).

Хотя в исследованиях репродукции на животных не отмечалось тератогенности, наблюдалась отсроченная оссификация плода при применении сертралина в период органогенеза у крыс, в дозах, меньших МРДЧ, у кроликов в дозах, в 3,1 раза выше МРДЧ для подростков (из расчета на мг/м²). Когда сертралин применяли у самок крыс в течение последней трети беременности, наблюдалось увеличение числа мертворожденных детенышей и смертей детенышей в течение первых четырех дней после рождения при МРДЧ (см. Данные).

Фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США оценочный фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2–4 и 15–20% соответственно. Необходимо сообщить беременной женщине о возможных рисках для плода при назначении сертралина.

Пероральный раствор сертралина содержит 12% алкоголя и не рекомендуется во время беременности, т.к. безопасный уровень воздействия алкоголя во время беременности неизвестен.

Клинические соображения

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода

В проспективном продленном исследовании приняли участие беременные женщины (n=201) с большой депрессией в анамнезе, у которых была эутимия и которые принимали антидепрессанты в начале беременности. Женщины, которые прекратили прием антидепрессантов во время беременности, чаще испытывали рецидив большой депрессии, чем женщины, которые продолжали прием антидепрессантов. Необходимо учитывать риски невылеченной депрессии при прекращении или изменении лечения антидепрессантами во время беременности и в послеродовом периоде.

Побочные реакции у плода/новорожденного

Экспозиция СИОЗСН и СИОЗС, включая сертралин, на поздних сроках беременности может привести к повышенному риску развития неонатальных осложнений, требующих длительной госпитализации, респираторной поддержки и кормления через зонд, и/или персистирующей легочной гипертензии новорожденного (ПЛГН).

При лечении беременной женщины сертралином в III триместре необходимо тщательно учитывать как потенциальные риски, так и пользу лечения. Необходим мониторинг состояния здоровья новорожденных, которые подвергались экспозиции сертралина в III триместре беременности, на предмет развития ПЛГН и синдрома отмены (см. Данные).

Данные

Данные у человека

Экспозиция в III триместре. У новорожденных, подвергшихся экспозиции сертралина и других СИОЗС или СИОЗСН в конце III триместра беременности, развивались осложнения, требующие длительной госпитализации, респираторной поддержки и кормления через зонд. Эти выводы основаны на постмаркетинговых отчетах. Такие осложнения могут возникнуть сразу после родов. Сообщенные клинические данные включали респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильную температуру тела, трудности с кормлением, рвоту, гипогликемию, гипотензию, гипертензию, гиперрефлексию, тремор, нервозность, раздражительность и постоянный плач. Эти проявления согласуются либо с прямым токсическим действием СИОЗС и СИОЗСН, либо, возможно, с синдромом отмены ЛС. В некоторых случаях клиническая картина соответствовала серотониновому синдрому (см. «Меры предосторожности»).

Экспозиция СИОЗС на поздних сроках беременности может вызывать повышенный риск развития ПЛГН. ПЛГН встречается в 1–2 случаях на 1000 живорождений в популяции в целом и ассоциирована со значительной неонатальной заболеваемостью и смертностью. В ретроспективном исследовании «случай-контроль» с участием 377 женщин, чьи дети родились с ПЛГН, и 836 женщин, чьи дети родились здоровыми, риск развития ПЛГН был примерно в 6 раз выше для младенцев, подвергшихся экспозиции СИОЗС после 20-й нед беременности матери, по сравнению с младенцами, которые не подвергались экспозиции антидепрессантами во время беременности матери. Исследование 831324 новорожденных, родившихся в Швеции в 1997–2005 гг., показало, что отношение рисков развития ПЛГН 2,4 (95% ДИ: 1,2–4,3) было ассоциировано с применением матерью СИОЗС на ранних сроках беременности, а отношение рисков развития ПЛГН равное 3,6 (95% ДИ: 1,2–8,3), — с комбинированным использованием матерью СИОЗС, по сообщениям пациенток, на ранних сроках беременности и антенатальным назначением СИОЗС на поздних сроках беременности.

Экспозиция в I триместре. Множество доказательств в эпидемиологических исследованиях у беременных женщин, получавших сертралин в I триместре, указывают на отсутствие разницы в риске развития серьезных врожденных дефектов по сравнению с фоновыми показателями развития серьезных врожденных дефектов у беременных женщин, которые не получали сертралин. Метаанализ исследований говорит об отсутствии увеличения риска общих пороков развития (суммарное отношение шансов — 1,01, 95% ДИ: 0,88–1,17) или пороков развития сердца (суммарное отношение шансов — 0,93, 95% ДИ: 0,70–1,23) среди детей женщин, получавших сертралин в I триместре. Повышенный риск развития врожденных пороков сердца, в частности дефектов перегородки, наиболее распространенного типа врожденных пороков сердца, отмечался в некоторых опубликованных эпидемиологических исследованиях с применением сертралина в I триместре, однако большинство этих исследований было ограничено использованием сравнительных популяций, которые не учитывали такие факторы, как имеющаяся депрессия и связанные с ней состояния и поведение, которые могут способствовать повышению риска возникновения этих пороков развития.

Данные у животных

Исследования репродукции были выполнены на крысах и кроликах при дозах до 80 и 40 мг/кг/сут соответственно. Эти дозы примерно в 3,1 раза превышают МРДЧ 200 мг/сут из расчета на мг/м² для подростков. Доказательств тератогенности при любом уровне доз не было. При применении сертралина у беременных крыс и кроликов в период органогенеза замедленное окостенение у плодов наблюдалось при дозах 10 мг/кг (0,4 МРДЧ из расчета на мг/м²) у крыс и 40 мг/кг (в 3,1 раза больше MРДЧ из расчета на мг/м²) у кроликов. Когда самки крыс получали сертралин в течение последней трети беременности и всего периода лактации, наблюдалось увеличение числа мертворожденных детенышей и смертей детенышей в течение первых 4 дней после рождения. Масса тела детенышей также уменьшалась в течение первых 4 дней после рождения. Эти эффекты наблюдались при дозе 20 мг/кг, в 0,8 раза превышающей МРДЧ из расчета на мг/м²). Доза без эффекта на смертность детенышей крыс составляла 10 мг/кг (0,4 раза МРДЧ из расчета на мг/м²). Было показано, что снижение выживаемости детенышей связано с внутриутробной экспозицией сертралина. Клиническое значение этих эффектов неизвестно.

Грудное вскармливание

Резюме рисков

Данные, опубликованные в доступных источниках литературы, демонстрируют низкие уровни сертралина и его метаболитов в грудном молоке (см. Данные). Нет данных о влиянии сертралина на продукцию молока. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка наряду с клинической потребностью матери в сертралине и любыми возможными побочными эффектами сертралина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или основного состояния матери.

Данные

Согласно опубликованному объединенному анализу 53 пар мать–младенец, у младенцев, вскармливаемых исключительно грудным молоком, выявлялось в среднем 2% (диапазон от 0 до 15%) от уровней сертралина в сыворотке крови, измеренных у их матерей. У этих младенцев не наблюдалось никаких побочных реакций.

Следующие побочные реакции более подробно описаны в других разделах.

— Реакции гиперчувствительности к сертралину (см. «Противопоказания»).

— Удлинение интервала QTc и желудочковые аритмии при приеме с пимозидом (см. «Противопоказания», Фармакодинамика).

— Суицидальные мысли и поведение (см. «Меры предосторожности»).

— Серотониновый синдром (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности», «Взаимодействие»).

— Повышение риска развития кровотечения (см. «Меры предосторожности»).

— Активация мании/гипомании (см. «Меры предосторожности»).

— Синдром отмены (см. «Меры предосторожности»).

— Судороги (см. «Меры предосторожности»).

— Закрытоугольная глаукома (см. «Меры предосторожности»).

— Гипонатриемия (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Представленные ниже данные получены в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях сертралина (в основном от 50 до 200 мг в день) с участием 3066 взрослых с диагнозами БДР, OКР, ПР, ПТСР, СТР и ПМДР, которые принимали сертралин в течение 8–12 нед, что отражает экспозицию 568 пациенто-лет. Средний возраст составлял 40 лет; 57% — женщины и 43% — мужчины.

Наиболее частыми побочными реакциями (> 5% и в 2 раза чаще, чем при приеме плацебо) во всех объединенных плацебо-контролируемых клинических испытаниях всех пациентов с БДР, ОКР, ПР, ПТСР, СТР и ПМДР, принимавших сертралин, были тошнота, диарея/жидкий стул, тремор, диспепсия, снижение аппетита, гипергидроз, нарушение эякуляции и снижение либидо (см. таблицу 1). Ниже приведены наиболее частые побочные реакции в испытаниях сертралина (> 5% и в 2 раза чаще, чем при приеме плацебо), которые не были упомянуты ранее, по показаниям:

— БДР: сонливость;

— ОКР: инсомния, ажитация;

— ПР: запор, ажитация;

— ПТСР: утомляемость;

— ПМДР: сонливость, сухость во рту, головокружение, усталость и боль в животе;

— СТР: инсомния, головокружение, утомляемость, сухость во рту, недомогание.

Таблица 1

Общие нежелательные реакции в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых с БДР, ОКР, ПР, ПТСР, СТР и ПМДР¹

¹ Побочные реакции, которые возникали более чем у 2% у пациентов, получавших сертралин, и как минимум на 2% чаще у пациентов, получавших сертралин, чем у пациентов, получавших плацебо.

² Только для пациентов мужского пола (n=1316 в группе сертралина; n=973 в группе плацебо).

Побочные реакции, приведшие к прекращению участия в плацебо-контролируемых клинических исследованиях

Во всех плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с БДР, ОКР, ПР, ПТСР, СТР и ПМДР 368 (12%) из 3066 пациентов, получавших сертралин, прекратили лечение из-за побочной реакции, по сравнению с 93 (4%) пациентами из 2293 пациентов, получавших плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к прекращению приема сертралина, были следующие:

БДР, ОКР, ПР, ПТСР, СТР и ПМДР: тошнота (3%), диарея (2%), ажитация (2%) и инсомния (2%);

БДР (>2% и в 2 раза чаще, чем при приеме плацебо): снижение аппетита, головокружение, утомляемость, головная боль, сонливость, тремор и рвота;

ОКР: сонливость;

ПР: нервозность и сонливость.

Мужская и женская сексуальная дисфункция

Несмотря на то, что изменения полового влечения, сексуальной активности и сексуального удовлетворения, часто возникают как проявления психического расстройства, они также могут быть следствием лечения СИОЗС. Однако надежные оценки частоты и тяжести неблагоприятных событий, связанных с сексуальным желанием, активностью и удовлетворением, получить трудно, отчасти потому, что пациенты могут неохотно их обсуждать с медицинскими работниками. Соответственно, оценки частоты неудачного сексуального опыта и активности, указанные в описании, могут не соответствовать их фактической частоте.

В таблице 2 показана частота нежелательных сексуальных реакций, о которых сообщали по крайней мере 2% пациентов, получавших сертралин, и в 2 раза чаще, чем при приеме плацебо, в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях. У мужчин и по всем показаниям наиболее частыми побочными реакциями (>2% и в 2 раза чаще, чем при приеме плацебо) были преждевременная эякуляция, снижение либидо, эректильная дисфункция, расстройство эякуляции и мужская сексуальная дисфункция. У женщин наиболее частой побочной реакцией (≥2% и в 2 раза чаще, чем при приеме плацебо) было снижение либидо.

Таблица 2

Наиболее распространенные сексуальные нежелательные реакции (≥2% и в 2 раза чаще, чем при приеме плацебо) в объединенных контролируемых исследованиях сертралина у мужчин или женщин с БДР, ОКР, ПР, ПТСР, СТР и ПМДР

Побочные реакции у педиатрических пациентов

У 281 педиатрического пациента, получавшего сертралин в плацебо-контролируемых исследованиях, общий профиль побочных реакций был в целом аналогичен таковому в исследованиях у взрослых. Побочные реакции, которые не указаны в таблице 1 (наиболее общие побочные реакции у взрослых), но были зарегистрированы как минимум у 2% педиатрических пациентов и по крайней мере в 2 раза чаще, чем при приеме плацебо, включают лихорадку, гиперкинезию, недержание мочи, агрессию, носовые кровотечения, пурпуру, артралгию, снижение массы тела, мышечные подергивания и тревогу.

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся во время премаркетинговой оценки сертралина

Другими нечастыми побочными реакциями, не представленными в других местах описания, встречавшимися с частотой <2% у пациентов, получавших сертралин, были следующие.

Со стороны сердца: тахикардия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: шум в ушах.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз.

Со стороны органа зрения: мидриаз, затуманивание зрения.

Со стороны ЖКТ: гематохезия, мелена, кровотечение из прямой кишки.

Общие нарушения и реакции в месте введения: отек, нарушение походки, раздражительность, пирексия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня ферментов печени.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания: сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипогликемия, повышение аппетита.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, мышечные спазмы, напряженность или подергивание.

Со стороны нервной системы: атаксия, кома, судороги, снижение активности, гипестезия, летаргия, психомоторная гиперактивность, обморок.

Нарушение психики: агрессия, бруксизм, состояние спутанности сознания, эйфорическое настроение, галлюцинации.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: галакторея, приапизм, вагинальное кровотечение.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: бронхоспазм, носовое кровотечение, зевота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, холодный пот, дерматит, буллезный дерматит, зуд, пурпура, эритематозная, фолликулярная или макулопапулезная сыпь, крапивница.

Со стороны сосудов: геморрагия, гипертензия, расширение сосудов.

Постмаркетинговый опыт

В постмаркетинговый период применения сертралина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно и от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием сертралина.

Кровотечение или нарушение свертывания: увеличение времени коагуляции (изменение функции тромбоцитов).

Со стороны сердца: AV-блокада, брадикардия, предсердная аритмия, удлинение интервала QTc, желудочковая тахикардия (включая torsade de pointes) (см. «Фармакология», Фармакодинамика).

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия, гиперпролактинемия, нарушение менструального цикла, синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны органа зрения: слепота, неврит зрительного нерва, катаракта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: тяжелые заболевания печени (включая гепатит, желтуху, печеночную недостаточность с несколькими летальными исходами), панкреатит.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия и панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения, волчаночноподобный синдром, сывороточная болезнь.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ и питания: гипонатриемия, гипергликемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: рабдомиолиз, тризм.

Со стороны нервной системы: серотониновый синдром, экстрапирамидные симптомы (включая акатизию и дистонию), окулогирный криз.

Нарушение психики: психоз, энурез, ночные кошмары.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: легочная гипертензия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожная реакция фоточувствительности и другие тяжелые кожные реакции, которые потенциально могут быть фатальными, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны сосудов: цереброваскулярный спазм (включая синдром обратимой церебральной вазоконстрикции и синдром Калла-Флеминга), васкулит.

Пимозид. В контролируемом исследовании однократной дозы (2 мг) пимозида одновременное применение 200 мг сертралина (1 раз в сутки) до равновесного состояния было ассоциировано со средним увеличением AUC и C_max пимозида примерно на 40%, но не было ассоциировано с какими-либо изменениями ЭКГ. Максимальную рекомендуемую дозу пимозида (10 мг) не оценивали в комбинации с сертралином. Влияние на интервал QTc и параметры PK при дозах пимозида выше 2 мг неизвестны (см. таблицу 3).

ЛС, метаболизируемые CYP2D6. Многие антидепрессанты (например, СИОЗС, включая сертралин и большинство трициклических антидепрессантов) ингибируют биохимическую активность ЛС, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (дебризохин гидроксилаза), и т.о. могут увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых ЛС, которые метаболизируются CYP2D6. ЛС, для которых это потенциальное взаимодействие является наибольшей проблемой, — это те, которые метаболизируются главным образом CYP2D6 и имеют узкий терапевтический индекс (например, трициклические антидепрессанты и антиаритмики IС класса пропафенон и флекаинид). Степень, в которой это взаимодействие является важной клинической проблемой, зависит от степени ингибирования CYP2D6 антидепрессантом и терапевтического индекса одновременно применяемого ЛС. Разные ЛС, эффективные при лечении БДР, различаются по степени клинически важного ингибирования CYP2D6, и сертралин в более низких дозах оказывает менее выраженное ингибирующее действие на CYP2D6, чем некоторые другие ЛС этого класса. Тем не менее даже сертралин имеет потенциал для клинически важного ингибирования CYP2D6 (см. таблицу 3).

Фенитоин. Данные клинических испытаний показали, что сертралин может увеличивать концентрацию фенитоина (см. таблицу 3).

Циметидин. В исследовании, оценивающем распределение сертралина (100 мг) на второй из 8 дней приема циметидина (800 мг в день), наблюдалось увеличение средней AUC сертралина (50%), C_max (24%) и T_1/2 (26%) по сравнению с группой плацебо (см. ниже).

Диазепам. В исследовании по сравнению распределения диазепама, вводимого в/в до и после 21 дня применения либо с сертралином (возрастающая доза от 50 до 200 мг/сут), либо с плацебо, было отмечено 32% снижение по сравнению с исходным уровнем клиренса диазепама в группе получавших сертралин относительно снижения на 19% по сравнению с исходным уровнем для группы плацебо (p <0,03). Отмечено 23% увеличение T_max десметилдиазепама в группе получавших сертралин по сравнению с 20% снижением в группе плацебо (p <0,03) (см. ниже).

Литий. В плацебо-контролируемом исследовании с участием здоровых добровольцев применение двух доз сертралина существенно не повлияло на равновесные уровни или почечный клиренс лития (см. ниже).

Толбутамид. В плацебо-контролируемом исследовании с участием здоровых добровольцев применение сертралина в течение 22 дней (включая 200 мг/сут в течение последних 13 дней) вызывало статистически значимое снижение клиренса толбутамида на 16% по сравнению с исходным уровнем после в/в введения дозы 1000 мг. Прием сертралина не изменял заметно ни связывание с белками плазмы, ни кажущийся V_d толбутамида, что позволяет предположить, что снижение клиренса произошло из-за изменения метаболизма толбутамида (см. ниже).

Атенолол. Сертралин (100 мг) при приеме 10 здоровыми мужчинами не оказывал влияния на бета-адреноблокирующую способность атенолола (см. ниже).

Дигоксин. В плацебо-контролируемом исследовании с участием здоровых добровольцев прием сертралина в течение 17 дней (включая 200 мг/сут в течение последних 10 дней) не изменял сывороточные уровни или почечный клиренс дигоксина (см. ниже).

ЛС, метаболизируемые CYP3A4. В трех отдельных исследованиях взаимодействия in vivo сертралин применяли одновременно с субстратами CYP3A4, терфенадином, карбамазепином или цизапридом в равновесных условиях. Результаты этих исследований показали, что сертралин не увеличивал плазменные концентрации терфенадина, карбамазепина или цизаприда: степень ингибирования активности CYP3A4 сертралином, вероятно, не имеет клинического значения. Результаты исследования взаимодействия с цизапридом показывают, что сертралин в дозе 200 мг (1 раз в день) индуцирует метаболизм цизаприда (AUC и C_max цизаприда были снижены примерно на 35%) (см. ниже).

Индукция микросомальных ферментов. Доклинические исследования показали, что сертралин индуцирует микросомальные ферменты печени. В клинических исследованиях было показано, что сертралин минимально индуцирует печеночные ферменты, что определяется небольшим (5%), но статистически значимым уменьшением T_1/2 феназона после приема 200 мг сертралина в день в течение 21 дня. Это небольшое изменение T_1/2 феназона отражает клинически незначительное изменение его метаболизма в печени.

Клинически значимые взаимодействия

Таблица 3 включает клинически значимые взаимодействия с сертралином.

Таблица 3

Клинически значимые взаимодействия с сертралином

ЛС, не имеющие клинически значимого взаимодействия с сертралином

Согласно фармакокинетическим исследованиям, не требуется корректировка дозы сертралина при применении в комбинации с циметидином. Кроме того, при одновременном применении сертралина не требуется корректировка дозы диазепама, лития, атенолола, толбутамида, дигоксина и ЛС, метаболизируемых CYP3A4.

Ложноположительные скрининговые тесты на бензодиазепины

Сообщалось о ложноположительных результатах скрининга мочи с применением иммуноанализа на бензодиазепины у пациентов, принимавших сертралин. Это связано с недостаточной специфичностью скрининговых тестов. Ложноположительные результаты теста могут ожидаться в течение нескольких дней после отмены сертралина. Подтверждающие тесты, такие как газовая хроматография/масс-спектрометрия, позволят различить сертралин и бензодиазепины.

Злоупотребление и зависимость

Контролируемая субстанция. Сертралин не является контролируемой субстанцией.

Злоупотребление. В плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании сравнительной предрасположенности к злоупотреблению сертралином, алпразоламом и d-амфетамином у людей сертралин не вызывал положительных субъективных эффектов, указывающих на возможность злоупотребления, таких как эйфория или пристрастие к веществу, которые наблюдались с двумя другими веществами.

Симптомы: наиболее частыми признаками и симптомами, связанными с нефатальной передозировкой сертралина, были сонливость, рвота, тахикардия, тошнота, головокружение, ажитация и тремор. О случаях фатальной передозировки только сертралина не сообщалось.

Другие важные побочные эффекты, о которых сообщалось при передозировке сертралина (одно или несколько ЛС), включают брадикардию, блокаду ножек пучка Гиса, кому, судороги, делирий, галлюцинации, гипертензию, гипотензию, маниакальную реакцию, панкреатит, удлинение интервала QTc, torsade de pointes, серотониновый синдром, ступор и обморок.

Специфические антидоты для сертралина неизвестны.

Суицидальные мысли и поведение у педиатрических и молодых взрослых пациентов

В объединенном анализе результатов плацебо-контролируемых испытаний антидепрессантов (СИОЗС и другие классы антидепрессантов), в которых участвовало около 77000 молодых взрослых пациентов и более 4400 педиатрических пациентов, частота суицидальных мыслей и поведения у педиатрических и молодых взрослых пациентов была выше у пациентов, принимавших антидепрессанты, чем у пациентов, получавших плацебо. Различия между ЛС и плацебо в количестве случаев суицидальных мыслей и поведения на 1000 пролеченных пациентов представлены в таблице 4.

Ни в одном исследовании у педиатрических пациентов не было случаев суицида. В испытаниях у взрослых были случаи суицида, но их было недостаточно, чтобы сделать какой-либо вывод о связи ЛС и суицида.

Таблица 4

Разница рисков в количестве случаев суицидальных мыслей и поведения в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях антидепрессантов у педиатрических и взрослых пациентов

Неизвестно, распространяется ли риск суицидальных мыслей и поведения у педиатрических и молодых взрослых пациентов на более длительное использование, то есть более четырех месяцев. Тем не менее есть существенные доказательства плацебо-контролируемых испытаний поддерживающей терапии у взрослых с БДР о том, что антидепрессанты отсрочивают рецидив депрессии.

Необходим мониторинг состояния здоровья всех пациентов, принимающих антидепрессанты, на предмет клинического ухудшения и появления суицидальных мыслей и поведения, особенно в течение первых нескольких месяцев лекарственной терапии и во время изменения дозы. Следует посоветовать членам семьи или лицам, ухаживающим за пациентами, следить за изменениями в поведении и предупреждать врача. Рекомендуется рассмотреть возможность изменения терапевтического режима, включая возможное прекращение приема сертралина, у пациентов, у которых депрессия постоянно усугубляется или возникают суицидальные мысли или поведение.

Серотониновый синдром

СИОЗСН и СИОЗС, включая сертралин, могут вызвать развитие серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния. Риск увеличивается при сочетанном применении с другими серотонинергическими ЛС (включая триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон, амфетамины и зверобой) и ЛС, нарушающими метаболизм серотонина, например ингибиторами MAO (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»). Серотониновый синдром также может возникать, когда эти ЛС используются раздельно.

Признаки и симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического статуса (например, ажитация, галлюцинации, делирий и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное АД, головокружение, диафорез, приливы крови к лицу, гипертермия), нейромышечные симптомы (например, тремор, ригидность, миоклонус, гиперрефлексия, нарушение координации движений), судороги и желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея).

Одновременное применение сертралина с ингибиторами MAO противопоказано. Кроме того, не следует применять сертралин у пациентов, применяющих такие ингибиторы МАО, как линезолид или метилтиониния хлорид для в/в введения. Нет сообщений о применении метилтиониния хлорида другими путями (такими как пероральные таблетки или местная тканевая инъекция). Если необходимо начать лечение ингибитором МАО, например таким как линезолид или метилтиониния хлорид в/в, пациенту следует прекратить прием сертралина (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»).

Необходим мониторинг состояния здоровья всех пациентов, принимающих сертралин, на предмет развития серотонинового синдрома. Следует немедленно прекратить лечение сертралином и любыми сопутствующими серотонинергическими ЛС при появлении вышеуказанных симптомов и начать поддерживающее симптоматическое лечение. Если одновременный прием сертралина с другими серотонинергическими ЛС клинически оправдан, необходимо сообщить пациентам о повышенном риске развития серотонинового синдрома и осуществлять мониторинг симптомов.

Повышение риска развития кровотечения

ЛС, которые ингибируют обратный захват серотонина, включая сертралин, увеличивают риск развития кровотечений. Одновременный прием ацетилсалициловой кислоты, НПВС, других антитромбоцитарных ЛС, варфарина и других антикоагулянтов может увеличить этот риск. Отчеты о случаях и эпидемиологические исследования (случай-контроль и когортное исследование) продемонстрировали связь между применением ЛС, которые препятствуют обратному захвату серотонина, и возникновением желудочно-кишечных кровотечений. Случаи кровотечений, связанных с ЛС, которые препятствуют обратному захвату серотонина, варьировали от экхимоза, гематомы, носовых кровотечений и петехий до опасных для жизни кровоизлияний.

Необходимо информировать пациентов о повышенном риске развития кровотечения, связанном с сочетанным применением сертралина и антитромбоцитарных ЛС или антикоагулянтов. Для пациентов, принимающих варфарин, необходим тщательный мониторинг МНО.

Активация мании или гипомании

У пациентов с биполярным расстройством лечение депрессивного эпизода сертралином или другим антидепрессантом может спровоцировать смешанный/маниакальный эпизод. Из контролируемых клинических испытаний пациенты с биполярным расстройством, как правило, были исключены; однако симптомы мании или гипомании были отмечены у 0,4% пациентов, принимавших сертралин. Перед началом лечения сертралином необходимо проводить скрининг пациентов на наличие в личном или семейном анамнезе биполярного расстройства, мании или гипомании.

Синдром отмены

Побочные реакции после отмены серотонинергических антидепрессантов, особенно после резкого прекращения приема, включают тошноту, повышенное потоотделение, дисфорию, раздражительность, ажитацию, головокружение, сенсорные нарушения (например, парестезия, такая как ощущение электрического тока), тремор, тревогу, спутанность сознания, головную боль, летаргию, эмоциональную лабильность, инсомнию, гипоманию, шум в ушах и судороги. По возможности рекомендуется постепенное снижение дозы, а не резкое прекращение приема.

Судороги

Сертралин систематически не оценивали у пациентов с судорожными расстройствами. Пациенты с судорогами в анамнезе были исключены из клинических исследований. Сертралин следует назначать с осторожностью пациентам с судорожным расстройством.

Закрытоугольная глаукома

Расширение зрачков, которое наблюдается после применения многих антидепрессантов, включая сертралин, может вызвать приступ закрытоугольной глаукомы у пациента с анатомически узкими углами передних камер глаз, у которого не было проведено иридэктомии. Следует избегать применения антидепрессантов, включая сертралин, у пациентов с нелеченными анатомически узкими углами передних камер глаз.

Гипонатриемия

Гипонатриемия может возникнуть в результате лечения СИОЗСН и СИОЗС, включая сертралин. Сообщалось о случаях содержания натрия в сыворотке ниже 110 ммоль/л. Признаки и симптомы гипонатриемии включают головную боль, проблемы с концентрацией внимания, нарушение памяти, спутанность сознания, слабость и неустойчивость, что может привести к падению. Признаки и симптомы, ассоциированные с более тяжелыми или острыми случаями, включали галлюцинации, обморок, судороги, кому, остановку дыхания и смерть. Во многих случаях возникающая гипонатриемия является результатом синдрома неадекватной секреции АДГ.

У пациентов с симптоматической гипонатриемией необходимо прекратить прием сертралина и назначить соответствующее лечение. Пожилые пациенты, пациенты, принимающие диуретики, и пациенты с недостаточным ОЦК могут быть подвержены большему риску развития гипонатриемии при приеме СИОЗС и СИОЗСН.

Ложноположительные эффекты при скрининговых тестах на бензодиазепины

Сообщалось о ложноположительных результатах скринингового исследования мочи с использованием иммуноанализа на бензодиазепины у пациентов, принимавших сертралин. Это связано с недостаточной специфичностью скрининговых тестов. Ложноположительные результаты теста могут ожидаться в течение нескольких дней после отмены сертралина. Подтверждающие тесты, такие как газовая хроматография/масс-спектрометрия, помогут различить сертралин и бензодиазепины (см. «Взаимодействие»).

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность сертралина были установлены при лечении ОКР у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 17 лет (см. «Побочные действия», Фармакокинетика, Клинические исследования). Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов с ОКР в возрасте до 6 лет не установлены. Безопасность и эффективность не были установлены у педиатрических пациентов по показаниям, отличным от ОКР. Два плацебо-контролируемых исследования были проведены у педиатрических пациентов с БДР, но данных было недостаточно для подтверждения показаний к применению у педиатрических пациентов.

Наблюдение за педиатрическими пациентами, применяющими сертралин. Необходимо наблюдать за всеми пациентами, получающими лечение антидепрессантами, на предмет клинического ухудшения, появления суицидальных мыслей и необычных изменений в поведении, особенно в течение первых нескольких месяцев лечения или во время увеличения или уменьшения дозы (см. «Меры предосторожности»). При приеме СИОЗС наблюдались снижение аппетита и потеря массы тела. Необходим мониторинг массы тела и роста у педиатрических пациентов, получающих СИОЗС, такие как сертралин.

Снижение массы тела в исследованиях у педиатрических пациентов с БДР. В объединенном анализе двух 10-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с гибким подбором дозы (50–200 мг) у амбулаторных пациентов с БДР (n=373) разница в изменении массы тела между сертралином и плацебо составила примерно 1 кг для детей (6–11 лет) и подростков (12–17 лет), что в обеих возрастных группах представляет собой небольшое снижение массы тела в группе получавших сертралин. Потерю массы тела >7% имели около 7% детей и около 2% подростков, получавших сертралин, по сравнению с потерей массы тела 0% и примерно 1% в группах, получавших плацебо.

Подгруппа пациентов, завершивших рандомизированные контролируемые испытания у пациентов с БДР (сертралин, n=99; плацебо, n=122), продолжила лечение в 24-недельном открытом расширенном исследовании с подбором гибкой дозы. Те субъекты, которые завершили 34 нед лечения сертралином (10 нед в плацебо-контролируемом исследовании + 24 нед в открытом исследовании, n=68), имели прибавку массы тела, аналогичную ожидаемой при использовании данных от сверстников с поправкой на возраст. Однако нет исследований, которые бы прямо оценивали долгосрочное влияние сертралина на рост, развитие и созревание у педиатрических пациентов.

Содержание алкоголя в пероральном растворе сертралина. Раствор сертралина для приема внутрь содержит 12% спирта.

Данные у молодых животных. Исследование, проведенное у молодых крыс в клинически значимых дозах, показало задержку полового созревания, но не выявило влияния на фертильность ни у самцов, ни у самок.

В этом исследовании, в котором молодые крысы получали сертралин в пероральных дозах 0, 10, 40 или 80 мг/кг/сут с 21-го по 56-й постнатальный день, задержка полового созревания наблюдалась у самцов, получавших 80 мг/кг/сут, и самок, получавших дозы ≥10 мг/кг/сут. Не наблюдалось какого-либо влияния на конечные репродуктивные показатели самцов и самок или нейроповеденческое развитие вплоть до максимальной испытанной дозы (80 мг/кг/сут), за исключением уменьшения слуховой реакции испуга у самок при дозах 40 и 80 мг/кг/сут в конце периода применения сертралина, но не в конце периода без ЛС. Самая высокая доза 80 мг/кг/сут продуцировала уровни сертралина в плазме (AUC) в 5 раз выше, чем у педиатрических пациентов (6–17 лет), получавших максимальную рекомендуемую дозу сертралина (200 мг/сут).

Применение в гериатрии

Из общего числа пациентов, участвовавших в клинических исследованиях сертралина у пациентов с БДР, ОКР, ПР, ПТСР, СТР и ПМДР, 797 (17%) были ≥65 лет, а 197 (4%) были ≥75 лет.

Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими и более молодыми пациентами не наблюдалось, и другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах у пожилых и более молодых пациентов. В целом подбор дозы для пожилого пациента должен быть консервативным, обычно начиная с нижнего предела диапазона доз, что обусловлено бóльшей частотой снижения функции печени, почек или сердца, а также наличием сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии.

У 354 гериатрических пациентов, получавших сертралин в плацебо-контролируемых исследованиях БДР, общий профиль побочных реакций был в целом аналогичен представленному в таблице 1 (см. «Побочные действия»), за исключением шума в ушах, артралгии с частотой не менее 2% и чаще, чем при приеме плацебо.

СИОЗСН и СИОЗС, включая сертралин, были ассоциированы со случаями клинически значимой гипонатриемии у пожилых пациентов, которые могут подвергаться большему риску развития этой побочной реакции (см. «Меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность

Доза для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (оценка 5 или 6 по шкале Чайлд-Пью) составляет половину обычно рекомендуемой дозы из-за повышенной экспозиции у этой популяции пациентов. Применение сертралина у пациентов с умеренным (оценка от 7 до 10 по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым нарушением функции печени (оценка 10–15 по шкале Чайлд-Пью) не рекомендуется, поскольку сертралин экстенсивно метаболизируется, а эффекты сертралина у пациентов с нарушением функции печени от умеренного до тяжелого не изучались.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени коррекции дозы не требуется. Экспозиция сертралина не влияет на почечную недостаточность.