Состав
Активное вещество: тиболон 2.5 мг.
Вспомогательные вещества: крахмал картофельный — 10 мг, магния стеарат — 0.5 мг, аскорбил пальмитат — 0.2 мг, лактоза — до 100 мг, вода очищенная — следы (удаляется в процессе производства).
Фармакокинетика
После перорального приёма тиболон быстро и интенсивно всасывается. В результате быстрого метаболизма тиболона, его концентрации в плазме очень низкие. Концентрация Δ4-изомера в плазме так же очень низкая. Поэтому ряд фармакокинетических параметров невозможно определить. Максимальные концентрации в плазме метаболитов 3α-гидрокситиболона и 3β-гидрокситиболона выше, но кумуляции не происходит.
Таблица 1: Фармакокинетические параметры препарата Ливиал® (2.5 мг)
|
Тиболон |
За-гидрокситиболон |
3 3-гидрокситиболон |
Д4-изомер |
|||||
|
ОД |
МД |
ОД |
МД |
ОД |
МД |
ОД |
МД |
|
|
Максимальная концентрация Сmах (нг/мл) |
1,37 |
1,72 |
14,23 |
14,15 |
3,43 |
3,75 |
0,47 |
0,43 |
|
Средняя концентрация Cсредняя |
— |
— |
— |
1,88 |
— |
— |
— |
|
|
Время достижения максимальной концентрации Тmах (ч) |
1,08 |
1,19 |
1,21 |
1,15 |
1,37 |
1,35 |
1,64 |
1,65 |
|
Период полувыведения T1/2 (ч) |
— |
— |
5,78 |
7,71 |
5,87 |
— |
— |
— |
|
Минимальная концентрация Cmin (нг/мл) |
— |
— |
— |
0,23 |
— |
— |
— |
— |
|
Площадь под кривой AUC0-24 (нг/млхч) |
— |
53,23 |
44,73 |
16,23 |
9,20 |
— |
— |
Примечание: ОД — однократная доза; МД — многократная доза.
Выведение тиболона в основном происходит в форме конъюгированных метаболитов (в основном сульфатированных). Часть принятого препарата выводится почками, но большая часть выводится через кишечник.
Приём пищи не оказывает заметных эффектов на степень всасывания. Фармакокинетические параметры тиболона и его метаболитов не зависят от функции почек.
Показания к применению
-
Лечение симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в постменопаузе.
-
Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе, имеющих высокий риск возникновения переломов, и при непереносимости других групп препаратов, применяемых для профилактики остеопороза.
Противопоказания
-
Беременность и период грудного вскармливания.
-
Период менее года после последней менструации.
-
Диагностированный (в том числе в анамнезе) рак молочной железы или подозрение на него.
-
Диагностированные (в том числе в анамнезе) злокачественные эстрогенозависимые опухоли (например, рак эндометрия) или подозрение на них.
-
Кровотечение из влагалища неясной этиологии.
-
Нелеченная гиперплазия эндометрия.
-
Тромбозы (венозные или артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения).
-
Диагностированные тромбофилические состояния (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина III) (см. раздел «Особые указания»).
-
Состояния, предшествующие тромбозу (в том числе, транзиторные ишемические атаки, стенокардия), в настоящее время или в анамнезе.
-
Выраженные или многочисленные факторы риска развития венозного или артериального тромбоза (в том числе фибрилляция предсердий, осложненные поражения клапанного аппарата сердца и подострый бактериальный эндокардит; неконтролируемая артериальная гипертензия; расширенное оперативное вмешательство, сопровождающееся длительной иммобилизацией; обширная травма; ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2)).
-
Сердечно-сосудистая недостаточность в стадии декомпенсации.
-
Острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функции печени не вернулись к норме.
-
Печеночная недостаточность.
-
Злокачественные или доброкачественные опухоли печени (в том числе, аденома печени) в настоящее время или в анамнезе.
-
Порфирия.
-
Отосклероз, возникший во время предыдущей беременности или при применении гормональных контрацептивных препаратов в анамнезе.
-
Установленная гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.
-
Редкие наследственные заболевания: непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Если какое-либо из приведенных ниже состояний/заболеваний имеется в настоящее время, наблюдалось ранее и/или обострялось во время беременности или предыдущей гормонотерапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением врача. Следует принять во внимание, что эти состояиия/заболевания могут рецидивировать или обостряться во время лечения препаратом Ливиал®, в частности:
-
лейомиома (фиброма матки) и/или эндометриоз;
-
сердечно-сосудистая недостаточность без признаков декомпенсации;
-
наличие факторов риска эстрогензависимых опухолей (например, наличие рака молочной железы у ближайших родственников (мать, сестры));
-
контролируемая артериальная гипертензия;
-
повышение концентрации холестерина в крови;
-
нарушения углеводного обмена, сахарный диабет как при наличии, так и при отсутствии осложнений;
-
желчнокаменная болезнь;
-
мигрень или сильная головная боль;
-
системная красная волчанка;
-
гиперплазия эндометрия в анамнезе;
-
эпилепсия;
-
бронхиальная астма;
-
почечная недостаточность;
-
отосклероз, не связанный с беременностью или предшествующим применением гормональных контрацептивных препаратов.
Способ применения и дозы
Препарат Ливиал® не следует принимать в период до истечения 12 месяцев после последней естественной менструации. Если препарат Ливиал® начать принимать раньше указанного срока, то увеличивается вероятность нерегулярных кровянистых выделений/кровотечений из влагалища.
Перед началом приема препарата Ливиал® в случае появления кровянистых выделений из половых путей у женщины, которая принимает другой препарат ЗГТ или не принимает ЗГТ, следует исключить злокачественные новообразования органов репродуктивной системы.
Доза — одна таблетка в сутки. Коррекции дозы с учетом возраста не требуется.
Таблетки необходимо проглатывать, запивая водой, предпочтительно в одно и то же время каждый день.
Блистеры с препаратом Ливиал® маркированы днями недели. Начните приём препарата с приёма таблетки, отмеченной текущим днём. Например, если день приема совпадает с понедельником, то необходимо принять таблетку, отмеченную понедельником, из верхнего ряда блистера. Далее принимайте таблетки, согласно дням недели. Из следующего блистера таблетки принимаются без пропусков и перерывов. Не допускайте пропуска в приёме препарата при смене блистера или упаковки.
При лечении препаратом Ливиал® не следует отдельно назначать гестаген.
При пропуске препарата
Пропущенную таблетку следует принимать сразу, как только вспомнят об этом, но не позже, чем через 12 часов. Если приём таблетки пропущен более чем на 12 часов, следует пропустить его, и принять следующую таблетку в обычное время.
Не принимайте удвоенную дозу для восполнения пропущенной дозы.
Переход с циклического режима приема препарата для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) или с непрерывного режима приёма комбинированного препарата для ЗГТ
При переходе с циклического режима приема препарата для ЗГТ лечение препаратом Ливиал® необходимо начинать на следующий день после завершения предыдущей схемы лечения. В случае перехода с непрерывного режима приёма комбинированного препарата для ЗГТ лечение можно начинать в любое время.
Условия хранения
При температуре 2-25° С в защищенном от света. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Особые указания
Препарат Ливиал® не предназначен для применения в качестве контрацептивного средства и не защищает от нежелательной беременности.
Решение о начале приёма препарата Ливиал® должно быть основано на оценке соотношения «польза/риск» с учетом всех индивидуальных факторов риска, а у женщин старше 60 лет следует также принять во внимание повышение риска развития инсультов.
Для лечения постменопаузальных симптомов препарат Ливиал необходимо назначать только в отношении симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо не менее одного раза в год проводить тщательную оценку риска и пользы терапии, и следует продолжать терапию препаратом Ливиал® лишь в период времени, когда польза от терапии превышает риск.
Необходимо тщательно оценить риск развития инсульта, риск развития рака молочной железы и рака эндометрия у каждой женщины с интактной маткой (см. раздел «Побочное действие»), учитывая все индивидуальные факторы риска, частоту возникновения и особенности обоих видов рака и инсульта с точки зрения излечиваемости, заболеваемости и смертности.
Доказательства относительного риска, связанного с заместительной гормонотерапией (ЗГТ) или применением тиболона для лечения преждевременной менопаузы, ограничены. Вместе с тем, соотношение польза/риск у женщин с преждевременной менопаузой может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста, из-за низкого уровня абсолютного риска у более молодых женщин.
Медицинское обследование/наблюдение
До начала или возобновления терапии индивидуальный и семейный медицинский анамнез.
Физикальное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желёз) должно проводиться с учетом данных анамнеза, абсолютных и относительных противопоказаний. Во время терапии рекомендованы профилактические повторные осмотры, частота и характер которых определяются индивидуальными особенностями пациентки, но не реже 1 раза в 6 месяцев. В частности, женщина должна быть информирована о необходимости сообщения врачу об изменениях в молочных железах.
Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятой в настоящее время схемой обследования, адаптированной к клиническим потребностям каждой пациентки, но не реже 1 раза в 6 месяцев.
Причины для немедленной отмены терапии и незамедлительного обращения к врачу
Терапию следует прекратить в случае выявления противопоказания и/или при следующих состояниях/заболеваниях:
- желтуха или ухудшение функции печени;
- внезапное повышение артериального давления, отличающееся от обычных показателей артериального давления, характерных для пациентки;
- возникновение головной боли типа мигрени.
Гиперплазия и рак эндометрия
Данные рандомизированных контролируемых клинических исследований противоречивы, однако данные наблюдательных исследований показали увеличение риска развития гиперплазии или рака эндометрия у женщин, принимающих препарат Ливиал® (см. также раздел «Побочное действие»). Эти исследования показали, что риск развития рака эндометрия повышается с увеличением продолжительности применения препарата.
Тиболон может увеличивать толщину эндометрия, измеряемую с помощью трансвагинального ультразвукового исследования.
В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться «прорывные» кровотечения и кровянистые выделения.
При появлении кровянистых выделений/кровотечения на фоне применения препарата Ливиал®, которые
- продолжаются более 6 месяцев от начала приёма препарата,
- начинаются через 6 месяцев после начала применения препарата Ливиал и продолжаются даже после того, как пациентка прекратила применение препарата Ливиал®, необходимо обратиться к врачу — это может быть признаком гиперплазии эндометрия.
Рак молочной железы
Данные разных клинических исследований с точки зрения доказательной медицины в отношении риска развития рака молочной железы при приёме тиболона противоречивы, и требуется проведение дальнейших исследований.
По данным «Исследования миллиона женщин» было выявлено значимое увеличение риска развития рака молочной железы при применении дозы 2,5 мг (см. раздел «Побочное действие»). Этот риск становился явным через несколько лет применения препарата и возрастал с увеличением продолжительности применения, возвращаясь к исходному уровню через несколько лет (чаще через пять лет) после прекращения применения препарата.
Эти результаты не были подтверждены в ходе исследования с использованием Базы Данных Общей (врачебной) Практики (GPRD) [General Practice Research Database],
Рак яичников
Рак яичников распространен значительно меньше, чем рак молочной железы. Длительная (не менее 5-10 лет) заместительная монотерапия эстрогенами связывалась с незначительным повышением риска развития рака яичников.
Некоторые исследования, включая исследование «Инициатива здоровья женщин» (WHI) [Women’s Health Initiative], свидетельствуют о том, что длительная терапия комбинированными препаратами для ЗГТ может обладать аналогичным или несколько более низким риском.
В «Исследовании миллиона женщин» было показано, что относительный риск развития рака яичников при применении тиболона был аналогичен риску, связанному с применением других видов ЗГТ.
Венозная тромбоэмболия
Препараты для ЗГТ, содержащие только эстрогены, или комбинированные препараты для ЗГТ, содержащие эстроген и гестаген, могут увеличивать риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии) в 1,3-3 раза, в особенности в течение первого года применения препаратов для ЗГТ (см. раздел «Побочное действие»).
По данным эпидемиологического исследования с использованием баз данных Великобритании риск развития ВТЭ, связанный с приёмом тиболона, был ниже, чем риск, связанный с обычной ЗГТ, но в связи с тем, что в тот момент времени лишь небольшая часть женщин принимала тиболон, нельзя исключить незначительное увеличение риска по сравнению с женщинами, не принимавшими тиболон. Пациентки с известными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск развития ВТЭ, и приём препарата Ливиал® может увеличить этот риск, поэтому применение препарата данной популяцией пациенток противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Факторами риска развития ВТЭ являются применение эстрогенов, пожилой возраст, обширное оперативное вмешательство, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2), беременность и послеродовой период, системная красная волчанка и рак.
У пациенток после проведенных хирургических вмешательств необходимо особое внимание уделять профилактическим мероприятиям для предупреждения ВТЭ в послеоперационном периоде. При необходимости продолжительной иммобилизации после операции рекомендовано временное прекращение приёма препарата Ливиал® за 4-6 недель до проведения операции. Лечение не следует возобновлять до тех пор, пока у женщины не восстановится двигательная активность. Женщинам, у которых ВТЭ в анамнезе отсутствует, но которые имеют родственников первой степени родства, имеющих в анамнезе тромбоз в молодом возрасте, может быть предложен скрининг (следует информировать женщину, что при скрининге выявляется лишь часть тромбофилических состояний). Если выявлено тромбофилическое состояние, которое обособлено от тромбоза у родственников, или серьезное нарушение (например, дефицит антитромбина III, протеина S, протеина С или комбинация нарушений), приём препарата Ливиал® противопоказан.
В отношении женщин, которые уже получают лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения польза/риск применения ЗГТ или тиболона.
Если после начала лечения развивается ВТЭ, приём препарата необходимо прекратить.
Пациентки должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу, если появятся симптомы потенциальной тромбоэмболии (например, боль и односторонний отек нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка).
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с наличием или отсутствием ИБС, которые получали ЗГТ комбинированньми препаратами (эстроген/гестаген) или препаратами для ЗГТ, содержащими только эстроген.
В эпидемиологических исследованиях с использованием базы GPRD не было получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин в постменопаузе, которые получали тиболон.
Ишемический инсульт
Терапия препаратом Ливиал® увеличивает риск возникновения ишемического инсульта, начиная с первого года применения (см. раздел «Побочное действие»). Абсолютный риск возникновения инсульта строго зависит от возраста, и, следовательно, данный эффект тиболона тем больше, чем больше возраст.
При возникновении необъяснимых мигренеподобных головных болей с или без нарушения зрения необходимо как можно быстрее обратиться к врачу. В этом случае нельзя принимать препарат до тех пор, пока врач не подтвердит безопасность продолжения ЗГТ, поскольку такие головные боли могут быть ранним диагностическим признаком возможного инсульта.
Другие состояния
- По имеющимся данным лечение препаратом Ливиал® приводило к значительному дозозависимому снижению холестерина ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) (с — 16,7% при дозе 1,25 мг до-21,8% при дозе 2,5 мг после 2 лет применения).
- Также снижалась общая концентрация триглицеридов и липопротеина.
Снижение концентрации общего холестерина и холестерина ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности) не являлось дозозависимым.
Концентрации холестерина ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) не изменялись. Клиническое значение этих данных пока неизвестно.
- Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, поэтому пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением врача.
- Женщины с уже имеющейся гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением врача во время терапии препаратом Ливиал®, так как редкие случаи значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, способствующие развитию панкреатита, отмечались во время терапии эстрогенами при данном состоянии.
- Лечение препаратом Ливиал® приводит к очень небольшому снижению тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) и общего Т4. Концентрация общего ТЗ не изменяется. Ливиал® снижает концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), тогда как концентрации кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ) и циркулирующего кортизола не изменяются.
- Применение препаратов для ЗГТ не улучшает когнитивную функцию.
Имеются данные о повышенном риске возможного развития деменции у женщин, при начале непрерывной терапии комбинированными препаратами для ЗГТ или препаратами для ЗГТ, содержащими только эстрогены, в возрасте после 65 лет (см. раздел «Побочное действие»).
Описание
Прочие эстрогены.
Фармакодинамика
При пероральном приёме тиболон быстро метаболизируется с образованием трёх соединений, которые определяют фармакодинамические характеристики препарата Ливиал®. Два метаболита тиболона (3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон) обладают эстрогеноподобной активностью, в то время как третий метаболит — Δ4-изомер тиболона обладает гестагеноподобной и андрогеноподобной активностью.
Препарат Ливиал® восполняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузе, облегчая с вязанные с их недостатком симптомы (приливы, ночная потливость, изменение настроения, депрессия, раздражительность, сухость и дискомфорт во влагалище, снижение либидо и др.). Ливиал® предотвращает потерю костной массы после наступления менопаузы или удаления яичников.
Побочные действия
В данном разделе описываются нежелательные эффекты, которые были зарегистрированы в ходе 21 плацебо- контролируемого исследования (включая исследование «Оценка влияния тиболона на частоту возникновения новых переломов позвонков у женщин в постменопаузе с остеопорозом» (LIFT) [Long Term Intervention on Fractures with Tibolone]) c участием 4079 женщин, получавших терапевтические дозы (1,25 или 2,5 мг) препарата Ливиал®, и 3476 женщин, получавших плацебо. Длительность лечения в данных исследованиях составляла от 2 месяцев до 4,5 лет. Ниже приведены нежелательные эффекты, которые статистически достоверно чаще имели место при лечении тиболоном, чем при применении плацебо.
Таблица 2. Побочные эффекты препарата Ливиал® (2,5 мг).
|
Системноорганный класс |
Часто(≥ 1% и < 10%) |
Нечасто (≥0,1% и < 1%) |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Боль внизу живота |
|
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Усиление роста волос, в том числе на лице |
Акне |
|
Нарушения со |
Выделения из |
Микоз, |
|
стороны |
влагалища, |
нагрубание |
|
репродуктивной системы и молочных желез |
утолщение эндометрия, кровянистые выделения или кровотечение из влагалища, боль в молочных железах, генитальный зуд, кандидозный вульвовагинит, боли в области таза, дисплазия шейки матки, вульвовагинит |
молочных желез, болезненность сосков |
|
Лабораторные и инструментальные данные |
Увеличение массы тела, отклонения результатов мазка из шейки матки |
|
Отклонение от нормальных значений цитологических характеристик цервикального эпителия.
Большинство побочных эффектов носило слабовыраженный характер. Число случаев патологии шейки матки (рак шейки матки) не увеличивалось при приёме препарата Ливиал® по сравнению с плацебо.
Другими возможными побочными эффектами могут быть (частота не установлена):
-
головокружение, головная боль, мигрень;
-
депрессия;
-
кожные высыпания, зуд кожи, себорейный дерматит;
-
нарушения зрения (включая нечеткость зрения);
-
желудочно-кишечные расстройства (диарея, метеоризм);
-
задержка жидкости в организме, периферические отеки;
-
боль в суставах и в мышцах;
-
нарушения функции печени (включая повышение активности трансаминаз).
Риск развития рака молочной железы
У женщин, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами более 5 лет, отмечалось двукратное увеличение частоты диагностирования рака молочной железы.
Любой повышенный риск у пациенток, получающих только эстроген или тиболон, существенно ниже, чем риск, наблюдаемый у пациенток, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами.
Уровень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел «Особые указания»).
Таблица 3. Предполагаемый дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет применения (по данным «Исследования миллиона женщин»).
|
Возрастная группа (годы) |
Дополнительные случаи на 1000 пациенток, ранее не получавших ЗГТ, за период 5 лет |
Отношение риска* (95% ДИ) |
Дополнительные случаи на 1000 пациенток, получавших ЗГТ свыше 5 лет (95% ДИ) |
|
ЗГТ только эстрогеном |
|||
|
50-65 |
9-12 |
1,2 |
1-2 (0-3) |
|
Терапия комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами |
|||
|
50-65 |
9-12 |
1,7 |
6 (5-7) |
|
Тиболон |
|||
|
50-65 |
9-12 |
1,3 |
3(0-6) |
|
ДИ — доверительный интервал; * — суммарное отношение рисков. Отношение рисков не является постоянным, оно возрастает с увеличением продолжительности применения. |
Риск развития рака эндометрия
Риск развития рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с неудаленной маткой, не получающих ЗГТ или тиболон.Самый высокий риск развития рака эндометрия наблюдался в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем женщин, которые на начальном этапе не были обследованы на наличие патологии эндометрия, таким образом, дизайн исследования был приближен к условиям клинической практики (исследование LIFT, средний возраст 68 лет). В данном исследовании не было случаев рака эндометрия, диагностированного в группе плацебо (n= 1773) после наблюдения в течение 2,9 лет, по сравнению с 4 случаями рака эндометрия в группе, получавшей препарат Ливиал® (n= 1746), что соответствует диагностике 0,8 дополнительного случая рака эндометрия на 1000 женщин, получавших препарат Ливиал® в течение 1 года в данном исследовании (см. раздел «Особые указания»).
Риск развития ишемического инсульта
Относительный риск развития ишемического инсульта не зависит от возраста или длительности приёма препарата, но абсолютный риск сильно зависит от возраста. Общий риск развития ишемического инсульта у женщин, принимающих препарат Ливиал®, будет увеличиваться с возрастом (см. раздел » Особые уазания»).
Рандомизированное контролируемое исследование в течение 2,9 лет установило 2,2-кратное увеличение риска развития инсульта у женщин (средний возраст 68 лет), принимавших 1,25 мг препарата Ливиал® (28/2249) по сравнению с плацебо (13/2257). Большинство (80%) инсультов были ишемическими.
Абсолютный риск развития инсульта сильно зависит от возраста. Так, абсолютный риск за период 5 лет составляет 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60-69 лет.
Для женщин, принимающих препарат Ливиал® в течение 5 лет, можно ожидать около 4 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 50-59 лет и 13 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 60-69 лет.
Были отмечены и другие нежелательные явления, связанные с применением препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и ЗГТ комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами:
-
Продолжительное применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и ЗГТ комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами было связано с незначительным повышением риска развития рака яичников. По данным «Исследования миллиона женщин» [Million Women Study] ЗГТ в течение 5 лет приводила к 1 дополнительному случаю рака на 2500 пациенток. Это исследование показало, что относительный риск возникновения рака яичников при приёме тиболона аналогичен риску при применении других препаратов для ЗГТ.
-
Приём препарата Ливиал® связан с увеличением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, в 1,3-3 раза. Подобное явление чаще происходит во время первого года применения препарата (см. раздел «Особые указания»).
Таблица 4. Дополнительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при применении свыше 5 лет по результатам исследования «Инициатива здоровья женщин».
|
Возрастная группа (годы) |
Частота заболеваний на 1000 женщин в группе плацебо свыше 5 лет |
Отношение рисков (95% ДИ) |
Дополнительные случаи на 1000 пациенток, получающих ЗГТ |
|
Только эстроген перорально* |
|||
|
50-59 |
7 |
1,2 (0,6- 2,4) |
1 (-3-10) |
|
Комбинация эстроген-прогестин перорально |
|||
|
50-59 |
4 |
2,3 (1,2- 4,3) |
5(1-13) |
-
Отмечается незначительное увеличение риска развития ишемической болезни сердца у пациенток старше 60 лет, получающих ЗГТ комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами. Нет никаких оснований полагать, что риск развития инфаркта миокарда при приёме тиболона отличается от риска при применении других видов ЗГТ.
-
Заболевания желчного пузыря (желчнокаменная болезнь, холецистит).
-
Кожные заболевания: хлоазма, мультиформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура.
-
Деменция при начале терапии в возрасте старше 65 лет (см. раздел «Особые указания»).
-
Панкреатит.
-
Повышение артериального давления.
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат Ливиал противопоказан во время беременности и в период кормления грудью.
Взаимодействие
Ливиал® усиливает фибринолитическую активность крови, что может привести к усилению противосвертывающего действия антикоагулянтов, в частности варфарина, поэтому доза варфарина должна быть соответствующим образом откорректирована по МНО (международное нормализованное отношение). Одновременное применение препарата Ливиал® и антикоагулянтов необходимо контролировать, особенно в начале и в конце лечения препаратом Ливиал®. Существует лишь ограниченная информация относительно фармакокинетического взаимодействия при лечении тиболоном. Исследование in vivo продемонстрировало, что совместное применение с тиболоном в небольшой степени влияет на фармакокинетику субстрата цитохрома Р450 ЗА4 мидазолама.
Исходя из этого, возможно наличие лекарственного взаимодействия с другими субстратами CYP3A4. Лекарственные препараты-индукторы CYP3A4, такие как барбитураты, карбамазепин, гидантоины и рифампицин, могут повысить метаболизм тиболона и таким образом повлиять на его терапевтический эффект. Препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестинов посредством индукции изофермента CYP3A4. Повышенный метаболизм эстрогенов и прогестинов может привести к снижению их клинического эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.
Передозировка
Если Вы приняли слишком много таблеток, Вам необходимо обратиться к врачу. Признаки передозировки могут включать чувство недомогания, тошнота или вагинальное кровотечение.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не отмечено какого-либо действия Ливиала на концентрацию внимания и реакцию, способность управлять автомобилем и другими механизмами.
Список литературы (источники):
- Государственный реестр лекарственных средств
- Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX)
- Международная классификация болезней (МКБ-10)
- Официальная инструкция от производителя
Способ применения и дозировка
Режим дозирования
В
случае естественной менопаузы терапию препаратом Ливиал® следует
начинать не ранее, чем через 1 год после последней менструации. В случае
хирургической менопаузы (после двухсторонней овариоэктомии) терапию можно
начинать сразу. Если прием препарата Ливиал® начинается ранее
рекомендованного интервала, то вероятность нерегулярных кровянистых выделений /
кровотечений из влагалища может увеличиться.
Перед
началом приема препарата Ливиал® в случае появления кровянистых
выделений из половых путей у женщины, которая принимает другой препарат для
заместительной гормональной терапии (ЗГТ) или не получает ЗГТ, следует
исключить злокачественные новообразования органов репродуктивной системы.
Блистеры
с препаратом Ливиал® маркированы днями недели. Начните прием
препарата с приема таблетки, отмеченной текущим днем. Например, если день
приема совпадает с понедельником, то необходимо принять таблетку, отмеченную
понедельником, из верхнего ряда блистера. Далее принимайте таблетки согласно
дням недели. Из следующего блистера таблетки принимаются без пропусков и
перерывов. Не допускайте пропуска в приеме препарата при смене блистера или
упаковки.
При
терапии тиболоном не следует дополнительно назначать гестагенсодержащие
лекарственные препараты.
При пропуске препарата
Пропущенную
таблетку, если с момента пропуска прошло не более 12 часов, следует
принять сразу же, как только пациентка вспомнит об этом. Следующая таблетка
препарата принимается в обычное время.
Если
опоздание в приеме таблетки составило более 12 часов (интервал с момента
приема последней таблетки более 36 часов), пропущенную таблетку принимать
не нужно. Следующая таблетка препарата принимается в обычное время.
Пропуск
приема препарата может увеличить вероятность «прорывного» кровотечения.
Нельзя
принимать 2 таблетки препарата для восполнения пропуска приема препарата!
Переход на прием препарата Ливиал® после
применения другого препарата для ЗГТ
При
переходе с препарата для ЗГТ с циклическим
режимом приема (прием прогестагена) терапию препаратом Ливиал®
необходимо начинать на следующий день после завершения предыдущего цикла
терапии.
В
случае перехода с комбинированного препарата
для ЗГТ с непрерывным режимом приема терапию препаратом Ливиал®
можно начинать в любой день.
Способ применения
Внутрь.
По
1 таблетке в сутки, предпочтительно в одно и то же время каждый день.
Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Коррекции дозы с учетом
возраста не требуется.
Описание
Показан при климаксе, остеопорозе климактерическом (профилактика).
Состав
Активное вещество:
Тиболон
2,5 мг.
Вспомогательные вещества:
Крахмал
картофельный 10,0 мг, магния стеарат 0,5 мг, аскорбил пальмитат
0,2 мг, лактоза до 100 мг.
Фармакотерапевтическая группа
Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты
Фармакодинамика
После
перорального приема тиболон быстро метаболизируется с образованием
3 фармакологически активных метаболитов, определяющих его
фармакодинамические свойства: 2 метаболита тиболона (3‑α‑гидрокситиболон
и 3‑β‑гидрокситиболон) обладают эстрогеноподобной активностью;
и 3‑й метаболит (дельта‑4‑изомер тиболона) обладает
прогестагеноподобной и андрогеноподобной активностью.
Тиболон
восполняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузе, облегчая связанные с их
недостатком симптомы («приливы», ночная потливость, изменение настроения,
депрессия, раздражительность, сухость и дискомфорт во влагалище, снижение
либидо и др.). Уменьшение выраженности постменопаузальных симптомов,
наблюдается, как правило, в первые недели терапии.
Тиболон
предотвращает потерю костной массы после наступления менопаузы или удаления
яичников.
Фармакокинетика
Абсорбция и распределение
После
перорального приема тиболон быстро и интенсивно всасывается.
Таблица 4. Фармакокинетические параметры препарата Ливиал®
(2,5 мг).
|
Тиболон |
3‑α‑гидрокситиболон |
3‑β‑гидрокситиболон |
Дельта‑4‑изомер |
|||||
|
ОД |
МД |
ОД |
МД |
ОД |
МД |
ОД |
МД |
|
|
Максимальная концентрация Сmах |
1,37 |
1,72 |
14,23 |
14,15 |
3,43 |
3,75 |
0,47 |
0,43 |
|
Средняя концентрация Ссредняя |
— |
— |
— |
1,88 |
— |
— |
— |
— |
|
Время достижения максимальной |
1,08 |
1,19 |
1,21 |
1,15 |
1,37 |
1,35 |
1,64 |
1,65 |
|
Период полувыведения Т1/2 |
— |
— |
5,78 |
7,71 |
5,87 |
— |
— |
— |
|
Минимальная концентрация Cmin |
— |
— |
— |
0,23 |
— |
— |
— |
— |
|
Площадь под кривой AUC0–24 |
— |
— |
53,23 |
44,73 |
16,23 |
9,20 |
— |
— |
Примечание:
ОД — однократная доза; МД — многократная доза.
Прием
пищи не оказывает существенного влияния на степень всасывания тиболона.
Биотрансформация и элиминация
В
результате быстрого метаболизма тиболона его концентрации в плазме очень
низкие. Концентрация дельта‑4‑изомера в плазме также очень низкая.
Поэтому ряд фармакокинетических параметров невозможно определить. Максимальные
концентрации в плазме метаболитов 3‑α‑гидрокситиболона и 3‑β‑гидрокситиболона
выше, но кумуляции не происходит.
Выведение
тиболона в основном происходит в форме конъюгированных метаболитов (в основном
сульфатированных). Часть тиболона выводится почками, но большая часть выводится
через кишечник.
Фармакокинетические
параметры тиболона и его метаболитов не зависят от функции почек.
Почечная недостаточность
Фармакокинетические
параметры тиболона и его метаболитов не зависят от функции почек.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика
тиболона у пациенток с печеночной недостаточностью тяжелой степени не
изучалась.
Показания
Лекарственный
препарат Ливиал® показан к применению у взрослых:
—
Лечение
симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в постменопаузальном периоде (не
ранее чем через 1 год после последней менструации при наступлении
естественной менопаузы или сразу после хирургической менопаузы (двухсторонняя
овариоэктомия)).
—
Профилактика
постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при
непереносимости или противопоказании к применению других лекарственных
препаратов, применяемых для профилактики остеопороза.
Противопоказания
—
Беременность и
период грудного вскармливания.
—
Период менее 1
года после последней менструации.
—
Диагностированный
(в том числе в анамнезе) рак молочной железы или подозрение на него.
—
Диагностированные
(в том числе в анамнезе) злокачественные эстрогенозависимые опухоли (например,
рак эндометрия) или подозрение на них.
—
Кровотечение из
влагалища неясной этиологии.
—
Нелеченная
гиперплазия эндометрия.
—
Тромбозы
(венозные или артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в
том числе тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии,
инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные
нарушения).
—
Диагностированные
тромбофилические состояния (например, дефицит протеина С, протеина S
или антитромбина III) (см. раздел «Особые указания»).
—
Состояния,
предшествующие тромбозу (в том числе, транзиторные ишемические атаки,
стенокардия), в настоящее время или в анамнезе.
—
Выраженные или
многочисленные факторы риска развития венозного или артериального тромбоза (в
том числе фибрилляция предсердий, осложненные поражения клапанного аппарата
сердца и подострый бактериальный эндокардит; неконтролируемая артериальная гипертензия;
расширенное оперативное вмешательство, сопровождающееся длительной
иммобилизацией; обширная травма; ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2)).
—
Сердечно-сосудистая
недостаточность в стадии декомпенсации.
—
Острое
заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели
функции печени не вернулись к норме.
—
Печеночная
недостаточность.
—
Злокачественные
или доброкачественные опухоли печени (в том числе, аденома печени) в настоящее
время или в анамнезе.
—
Порфирия.
—
Отосклероз,
возникший во время предыдущей беременности или при применении гормональных
контрацептивных препаратов в анамнезе.
—
Установленная
гиперчувствительность к тиболону и/или к любому вспомогательному веществу в
составе препарата.
—
Непереносимость
лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (так как
лекарственный препарат содержит лактозу).
С осторожностью
При
наличии в настоящее время или в анамнезе каких-либо из приведенных ниже
заболеваний/состояний или факторов риска:
—
лейомиома
(фиброма матки) и/или эндометриоз;
—
сердечно-сосудистая
недостаточность без признаков декомпенсации;
—
наличие факторов
риска эстрогенозависимых опухолей (например, наличие рака молочной железы у
ближайших родственников (мать, сестры));
—
контролируемая
артериальная гипертензия;
—
повышение
концентрации холестерина в крови;
—
сахарный диабет
как при наличии, так и при отсутствии осложнений;
—
желчнокаменная
болезнь;
—
мигрень или
сильная головная боль;
—
системная
красная волчанка;
—
гиперплазия
эндометрия в анамнезе;
—
эпилепсия;
—
бронхиальная
астма;
—
почечная
недостаточность;
—
отосклероз, не
связанный с беременностью или предшествующим применением гормональных
контрацептивных препаратов.
Применение при беременности и лактации
Беременность
Препарат
Ливиал® противопоказан во время беременности.
Лактация
Препарат
Ливиал® противопоказан в период грудного вскармливания.
Побочное действие
В
данном разделе описываются нежелательные реакции, которые были зарегистрированы
в ходе 21 плацебо-контролируемого исследования (включая исследование
«Оценка влияния тиболона на частоту возникновения новых переломов позвонков у
женщин в постменопаузе с остеопорозом» (LIFT) [Long Term Intervention on Fractures with Tibolone])
с участием 4079 женщин, получавших терапевтические дозы (1,25 или
2,5 мг) препарата Ливиал®, и 3476 женщин, получавших
плацебо. Длительность лечения в данных исследованиях составляла от
2 месяцев до 4,5 лет. Ниже приведены нежелательные реакции, которые
статистически достоверно чаще имели место при лечении тиболоном, чем при
применении плацебо.
Таблица 1. Нежелательные реакции препарата Ливиал®
(2,5 мг).
|
Системно-органный класс |
Часто |
Нечасто |
|
Желудочно-кишечные |
Боль внизу живота |
|
|
Нарушения со стороны |
Усиление роста волос, в том числе на |
Акне |
|
Нарушения со стороны |
Выделения из влагалища, утолщение |
Вагинальный микоз, нагрубание молочных |
|
Лабораторные и |
Увеличение массы тела, отклонения |
* Отклонение
от нормальных значений цитологических характеристик цервикального эпителия.
Большинство
нежелательных реакций носило слабовыраженный характер. Число случаев патологии
шейки матки (рак шейки матки) не увеличивалось при приеме препарата Ливиал®
по сравнению с плацебо.
Другими
возможными нежелательными реакциями могут быть (частота не установлена):
—
головокружение,
головная боль, мигрень;
—
депрессия;
—
кожные
высыпания, зуд кожи, себорейный дерматит;
—
нарушения зрения
(включая нечеткость зрения);
—
желудочно-кишечные
расстройства (диарея, метеоризм);
—
задержка
жидкости в организме, периферические отеки;
—
боль в суставах
и в мышцах;
—
нарушения
функции печени (включая повышение активности трансаминаз).
Риск развития рака молочной железы
У
женщин, получающих терапию комбинированными (эстроген + гестаген)
препаратами более 5 лет, отмечалось двукратное увеличение частоты
диагностирования рака молочной железы.
Любой
повышенный риск у пациенток, получающих только эстроген или тиболон,
существенно ниже, чем риск, наблюдаемый у пациенток, получающих терапию
комбинированными (эстроген + гестаген) препаратами.
Уровень
риска зависит от продолжительности применения (см. раздел «Особые указания»).
Таблица 2. Предполагаемый дополнительный риск развития рака
молочной железы после 5 лет применения (по данным «Исследования миллиона
женщин»).
|
Возрастная группа (годы) |
Дополнительные случаи на 1000 пациенток, |
Отношение риска* (95% ДИ) |
Дополнительные случаи на |
|
ЗГТ только эстрогеном |
|||
|
50–65 |
9–12 |
1,2 |
1–2 (0–3) |
|
Терапия комбинированными (эстроген + |
|||
|
50–65 |
9–12 |
1,7 |
6 (5–7) |
|
Тиболон |
|||
|
50–65 |
9–12 |
1,3 |
3 (0–6) |
|
ДИ — доверительный интервал; * — суммарное отношение рисков. |
Риск развития рака эндометрия
Риск
развития рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с
неудаленной маткой, не получающих ЗГТ или тиболон.
Самый
высокий риск развития рака эндометрия наблюдался в рандомизированном
плацебо-контролируемом исследовании, включавшем женщин, которые на начальном
этапе не были обследованы на наличие патологии эндометрия, таким образом,
дизайн исследования был приближен к условиям клинической практики (исследование
LIFT, средний возраст 68 лет). В данном исследовании не было случаев рака
эндометрия, диагностированного в группе плацебо (n = 1773)
после наблюдения в течение 2,9 лет,
по сравнению с 4 случаями
рака эндометрия в группе, получавшей препарат Ливиал® (n = 1746),
что соответствует диагностике 0,8 дополнительного
случая рака эндометрия на 1000 женщин,
получавших препарат Ливиал® в течение 1 года в данном
исследовании (см. раздел «Особые указания»).
Риск развития ишемического инсульта
Относительный
риск развития ишемического инсульта не зависит от возраста или длительности
приема препарата, но абсолютный риск сильно зависит от возраста. Общий риск
развития ишемического инсульта у женщин, принимающих препарат Ливиал®,
будет увеличиваться с возрастом (см. раздел «Особые указания»).
Рандомизированное
контролируемое исследование в течение 2,9 лет установило 2,2‑кратное
увеличение риска развития инсульта у женщин (средний возраст 68 лет),
принимавших 1,25 мг препарата Ливиал® (28/2249) по сравнению с
плацебо (13/2257). Большинство (80%) инсультов были ишемическими.
Абсолютный
риск развития инсульта сильно зависит от возраста. Так, абсолютный риск за
период 5 лет составляет 3 случая на 1000 женщин в возрасте
50–59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60–69 лет.
Для
женщин, принимающих препарат Ливиал® в течение 5 лет, можно ожидать
около 4 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте
50–59 лет и 13 дополнительных случаев на 1000 пациенток в
возрасте 60–69 лет.
Были
отмечены и другие нежелательные реакции, связанные с применением препаратов для
ЗГТ, содержащих только эстроген, и ЗГТ комбинированными
(эстроген + гестаген) препаратами:
—
Продолжительное
применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и ЗГТ
комбинированными (эстроген + гестаген) препаратами было связано с
незначительным повышением риска развития рака яичников. По данным «Исследования
миллиона женщин» [Million Women Study]
ЗГТ в течение 5 лет приводила к 1 дополнительному случаю рака на
2500 пациенток. Это исследование показало, что относительный риск
возникновения рака яичников при приеме тиболона аналогичен риску при применении
других препаратов для ЗГТ.
—
Прием препарата
Ливиал® связан с увеличением относительного риска развития венозной
тромбоэмболии (ВТЭ), т. е. тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной
артерии, в 1,3–3 раза. Подобное явление чаще происходит во время первого
года применения препарата (см. раздел «Особые указания»).
Таблица 3. Дополнительный риск развития венозной
тромбоэмболии (ВТЭ) при применении свыше 5 лет по результатам исследования
«Инициатива здоровья женщин».
|
Возрастная группа (годы) |
Частота заболеваний на |
Отношение рисков (95% ДИ) |
Дополнительные случаи на |
|
Только эстроген перорально* |
|||
|
50–59 |
7 |
1,2 (0,6–2,4) |
1 (‑3–10) |
|
Комбинация эстроген + прогестин перорально |
|||
|
50–59 |
4 |
2,3 (1,2–4,3) |
5 (1–13) |
* У
женщин с удаленной маткой.
—
Отмечается
незначительное увеличение риска развития ишемической болезни сердца у пациенток
старше 60 лет, получающих ЗГТ комбинированными
(эстроген + гестаген) препаратами. Нет никаких оснований полагать,
что риск развития инфаркта миокарда при приеме тиболона отличается от риска при
применении других видов ЗГТ.
—
Заболевания
желчного пузыря (желчнокаменная болезнь, холецистит).
—
Кожные
заболевания: хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, сосудистая
пурпура.
—
Деменция при
начале терапии в возрасте старше 65 лет (см. раздел «Особые
указания»).
—
Панкреатит.
—
Повышение
артериального давления.
Передозировка
Острая
токсичность тиболона у животных очень низкая, поэтому токсических симптомов
можно не ожидать даже при одновременном приеме нескольких таблеток тиболона.
Симптомы:
в случае острой передозировки могут развиться тошнота, рвота или кровотечение
из половых путей.
Лечение:
симптоматическое. Никакой специальной терапии не требуется.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Тиболон
усиливает фибринолитическую активность крови, что может привести к усилению
противосвертывающего действия антикоагулянтов, в частности варфарина, поэтому
доза варфарина должна быть соответствующим образом откорректирована по МНО
(международное нормализованное отношение). Одновременное применение тиболона и
антикоагулянтов необходимо контролировать, особенно в начале и в конце терапии
препаратом Ливиал®.
Существует
лишь ограниченная информация относительно фармакокинетического взаимодействия
при лечении тиболоном. Исследование in vivo
продемонстрировало, что совместное применение с тиболоном в небольшой степени
влияет на фармакокинетику субстрата цитохрома Р450 3А4
мидазолама.
Исходя
из этого, возможно наличие лекарственного взаимодействия с другими субстратами
CYP3A4. Лекарственные препараты-индукторы CYP3A4, такие как барбитураты,
карбамазепин, гидантоины и рифампицин, могут повысить метаболизм тиболона и
таким образом повлиять на его терапевтический эффект. Препараты, содержащие
зверобой продырявленный (Hypericum
perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогена и прогестагена
посредством индукции изофермента CYP3A4. Повышенный метаболизм эстрогена и
прогестагена может привести к снижению их клинического эффекта и изменению
профиля маточных кровотечений.
Особые указания
Тиболон
не предназначен для применения в качестве контрацептивного средства и не
защищает от нежелательной беременности.
Решение
о начале приема тиболона должно быть основано на оценке соотношения
«пользы-риска» с учетом всех индивидуальных факторов риска, а у женщин старше
60 лет следует также принять во внимание повышение риска развития
инсультов.
Для
лечения постменопаузальных симптомов тиболон необходимо назначать только в
отношении симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Во всех
случаях необходимо не менее 1 раза в год проводить тщательную оценку риска
и пользы терапии тиболоном. Продолжение терапии возможно лишь в случае
благоприятного соотношения «пользы-риска».
Необходимо
тщательно оценить риск развития инсульта, риск развития рака молочной железы и
рака эндометрия у каждой женщины с интактной маткой (см. раздел «Побочное
действие»), учитывая все индивидуальные факторы риска, частоту возникновения и
особенности обоих видов рака и инсульта с точки зрения излечиваемости,
заболеваемости и смертности.
Доказательства
относительного риска, связанного с ЗГТ или применением тиболона для лечения
преждевременной менопаузы, ограничены. Вместе с тем, соотношение «пользы-риска»
у женщин с преждевременной менопаузой может быть более благоприятным, чем у
женщин старшего возраста, из-за низкого уровня абсолютного риска у более
молодых женщин.
Медицинское обследование/наблюдение
До
начала или возобновления терапии препаратом Ливиал® следует собрать
индивидуальный и семейный медицинский анамнез.
Физикальное
обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) должно
проводиться с учетом данных анамнеза, абсолютных и относительных
противопоказаний. Во время терапии рекомендованы профилактические повторные
осмотры, частота и характер которых определяются индивидуальными особенностями
пациентки, но не реже 1 раза в 6 месяцев. В частности, женщина должна
быть информирована о необходимости сообщения врачу об изменениях в молочных
железах.
Обследование
пациентки, например, маммографию, следует проводить в соответствии с принятыми
в настоящее время стандартами обследования и лечения, однако схема обследования
должна быть адаптирована индивидуально для каждой женщины (но не реже
1 раза в 6 месяцев).
Причины для немедленной отмены терапии и незамедлительного
обращения к врачу
Терапию
следует прекратить в случае выявления противопоказания и/или при следующих
состояниях/заболеваниях:
—
желтуха или
ухудшение функции печени;
—
внезапное
повышение артериального давления, отличающееся от обычных показателей
артериального давления, характерных для пациентки;
—
возникновение
головной боли типа мигрени.
Гиперплазия и рак эндометрия
Данные
рандомизированных контролируемых клинических исследований противоречивы, однако
данные наблюдательных исследований показали увеличение риска развития
гиперплазии или рака эндометрия у женщин, принимающих тиболон (см. также
раздел «Побочное действие»). Эти исследования показали, что риск развития рака
эндометрия повышается с увеличением продолжительности применения препарата.
Тиболон может увеличивать толщину эндометрия, измеряемую с помощью
трансвагинального ультразвукового исследования.
В
течение первых месяцев лечения могут наблюдаться «прорывные» кровотечения и
кровянистые выделения.
При
появлении кровянистых выделений / кровотечения на фоне применения препарата
Ливиал®, которые
—
продолжаются
более 6 месяцев от начала приема препарата,
—
начинаются через
6 месяцев после начала применения тиболона и продолжаются даже после того, как
пациентка прекратила применение тиболона,
необходимо
обратиться к врачу — это может быть признаком гиперплазии эндометрия.
Рак молочной железы
Данные
разных клинических исследований с точки зрения доказательной медицины в
отношении риска развития рака молочной железы при приеме тиболона
противоречивы, и требуется проведение дальнейших исследований.
По
данным «Исследования миллиона женщин» было выявлено значимое увеличение риска
развития рака молочной железы при применении дозы 2,5 мг (см. раздел
«Побочное действие»). Этот риск становился явным через несколько лет применения
препарата и возрастал с увеличением продолжительности применения, возвращаясь к
исходному уровню через несколько лет (чаще через пять лет) после прекращения
применения препарата.
Эти
результаты не были подтверждены в ходе исследования с использованием базы
данных общей врачебной практики (GPRD).
Рак яичников
Рак
яичников распространен значительно меньше, чем рак молочной железы. Длительная
(не менее 5–10 лет) заместительная монотерапия эстрогенами связывалась с
незначительным повышением риска развития рака яичников.
Некоторые
исследования, включая исследование «Инициатива здоровья женщин» (WHI) [Women’s Health Initiative],
свидетельствуют о том, что длительная терапия комбинированными препаратами для
ЗГТ может обладать аналогичным или несколько более низким риском.
В
«Исследовании миллиона женщин» было показано, что относительный риск развития
рака яичников при применении тиболона был аналогичен риску, связанному с
применением других видов ЗГТ.
Венозная тромбоэмболия
Препараты
для ЗГТ, содержащие только эстрогены, или комбинированные препараты для ЗГТ,
содержащие эстроген и гестаген, могут увеличивать риск возникновения венозной
тромбоэмболии (ВТЭ) (т. е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии
легочной артерии) в 1,3–3 раза, в особенности в течение первого года
применения препаратов для ЗГТ (см. раздел «Побочное действие»).
Данные
об увеличении риска развития ВТЭ при применении тиболона недостаточны, однако
нельзя исключить незначительное увеличение риска по сравнению с женщинами, не
принимавшими тиболон.
Пациентки
с известными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск развития ВТЭ,
и прием тиболона может увеличить этот риск, поэтому применение препарата данной
популяцией пациенток противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Факторами
риска развития ВТЭ являются применение эстрогенов, пожилой возраст, обширное
оперативное вмешательство, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы
тела (ИМТ) >30 кг/м2), беременность и послеродовой
период, системная красная волчанка и рак.
У
пациенток после проведенных хирургических вмешательств необходимо особое
внимание уделять профилактическим мероприятиям для предупреждения ВТЭ в
послеоперационном периоде. При необходимости продолжительной иммобилизации
после операции рекомендовано временное прекращение приема препарата Ливиал®
за 4–6 недель до проведения операции. Лечение не следует возобновлять до
тех пор, пока у женщины не восстановится двигательная активность.
Женщинам,
у которых ВТЭ в анамнезе отсутствует, но которые имеют родственников первой
степени родства, имеющих в анамнезе тромбоз в молодом возрасте, может быть
предложен скрининг (следует информировать женщину, что при скрининге выявляется
лишь часть тромбофилических состояний). Если выявлено тромбофилическое
состояние, отличное от тромбоза у родственников, или наследственные, или
приобретенные нарушения системы гемостаза, если нарушение серьезное (например,
дефицит антитромбина III, протеина S, протеина С), или
комбинация нарушений, прием тиболона противопоказан.
В
отношении женщин, которые уже получают лечение антикоагулянтами, требуется
тщательное рассмотрение соотношения «пользы-риска» применения ЗГТ или тиболона.
Если
после начала лечения развивается ВТЭ, прием препарата необходимо прекратить.
Пациентки должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к
врачу, если появятся симптомы потенциальной тромбоэмболии (например, боль и односторонний
отек нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка).
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
В
рандомизированных контролируемых исследованиях не получено доказательств защиты
от инфаркта миокарда у женщин с наличием или отсутствием ИБС, которые получали
ЗГТ комбинированными препаратами (эстроген + гестаген) или
препаратами для ЗГТ, содержащими только эстроген.
В
эпидемиологических исследованиях с использованием базы GPRD не было
получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин в постменопаузе,
которые получали тиболон.
Ишемический инсульт
Терапия
препаратом Ливиал® увеличивает риск возникновения ишемического
инсульта, начиная с первого года применения (см. раздел «Побочное
действие»). Абсолютный риск возникновения инсульта строго зависит от возраста,
и, следовательно, эффект тиболона и риск инсульта тем выше, чем больше возраст
пациентки.
При
возникновении необъяснимых мигренеподобных головных болей с или без нарушения
зрения необходимо как можно быстрее обратиться к врачу. В этом случае нельзя
принимать препарат до тех пор, пока врач не подтвердит безопасность продолжения
ЗГТ, поскольку такие головные боли могут быть ранним диагностическим признаком
возможного инсульта.
Другие состояния
—
По имеющимся
данным терапия тиболоном приводила к значительному дозозависимому снижению
холестерина ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) (с ‑16,7% при дозе
1,25 мг до ‑21,8% при дозе 2,5 мг после 2 лет применения).
—
Также снижалась
общая концентрация триглицеридов и липопротеинов. Снижение концентрации общего
холестерина и холестерина ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности) не
являлось дозозависимым. Концентрации холестерина ЛПНП (липопротеинов низкой
плотности) не изменялись. Клиническое значение этих данных пока неизвестно.
—
Эстрогены могут
вызвать задержку жидкости, поэтому пациентки с сердечной или почечной
недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением врача.
—
Женщины с уже
имеющейся гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением
врача во время терапии тиболоном, так как редкие случаи значительного повышения
концентрации триглицеридов в плазме крови, способствующие развитию панкреатита,
отмечались во время терапии эстрогенами при данном состоянии.
—
Прием тиболона
может вызвать небольшое снижение концентрации в плазме крови
тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) и общего тироксина (Т4),
концентрация общего трийодтиронина (Т3) не изменяется. Тиболон
снижает концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), тогда как
концентрации кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ) и циркулирующего
кортизола не изменяются.
—
Применение
препаратов для ЗГТ не улучшает когнитивную функцию. Имеются данные о повышенном
риске возможного развития деменции у женщин при начале непрерывной терапии
комбинированными препаратами для ЗГТ или препаратами для ЗГТ, содержащими
только эстрогены, в возрасте после 65 лет (см. раздел «Побочное
действие»).
Вспомогательные
вещества
Пациентам
с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом
лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать
этот препарат.
Влияние на способность к управлению
транспортными средствами и механизмами
Прием
тиболона не оказывает какого-либо влияния на концентрацию внимания и
способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами.
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре 20–25 °C
Срок годности от даты производства
2 года
Хранятся в холодильнике
Нет
Владелец регистрационного удостоверения
ЛП-№(004626)-(РГ-RU) (15.02.2024) — Органон (Нидерланды) — действует
Содержит спирт
Нет
Кодеинсодержащий
Нет
Наркотический/Психотропный
Нет
Описание лекарственной формы
Белые
или почти белые, круглые, плоские таблетки со скошенными краями, с выдавленным
кодом «МК» над «2» с одной стороны таблетки и надписью «ORGANON» с
изображением пятиконечной звезды с противоположной стороны таблетки.
Форма выпуска
таблетки
Характеристики
| Минимальный возраст от. | 18 лет |
| Минимальная допустимая температура хранения, °С | 2 °C |
| Максимальная допустимая температура хранения, °С | 25 °C |
| Срок годности | 24 мес |
| Условия хранения | В защищенном от солнца помещении |
| Форма выпуска | Таблетка |
| Порядок отпуска | По рецепту |
| Действующее вещество | Тиболон (Tibolone) |
| Сфера применения | Гинекология |
| Фармакологическая группа | G03DC Производные эстрена |
| Зарегистрировано как | Лекарственное средство |
| Количество в упаковке | 28 шт |
Инструкция по применению
Описание
Белые или почти белые, круглые, плоские таблетки со скошенными краями, с выдавленным кодом «МК» над «2» с одной стороны таблетки и надписью «ORGANON» с изображением пятиконечной звезды с противоположной стороны таблетки.
Действующие вещества
Тиболон
Форма выпуска
Таблетки
Состав
Таблетки — 1 таб.:
- Активное вещество: Тиболон 2,5 мг;
- Вспомогательные вещества: Крахмал картофельный 10,0 мг, магния стеарат 0,5 мг, аскорбил пальмитат 0,2 мг, лактоза до 100 мг, вода очищенная следы (удаляется в процессе производства).
По 28 таблеток в блистере из ПВХ/AL. 1 или 3 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Фармакологический эффект
При пероральном приёме тиболон быстро метаболизируется с образованием трёх соединений, которые определяют фармакодинамические характеристики препарата Ливиал®. Два метаболита тиболона (3?-гидрокситиболон и 3?-гидрокситиболон) обладают эстрогеноподобной активностью, в то время как третий метаболит — ?4-изомер тиболона обладает гестагеноподобной и андрогеноподобной активностью.
Препарат Ливиал® восполняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузе, облегчая с вязанные с их недостатком симптомы (приливы, ночная потливость, изменение настроения, депрессия, раздражительность, сухость и дискомфорт во влагалище, снижение либидо и драже). Ливиал® предотвращает потерю костной массы после наступления менопаузы или удаления яичников.
Фармакокинетика
После перорального приёма тиболон быстро и интенсивно всасывается. В результате быстрого метаболизма тиболона, его концентрации в плазме очень низкие. Концентрация ?4-изомера в плазме так же очень низкая. Поэтому ряд фармакокинетических параметров невозможно определить. Максимальные концентрации в плазме метаболитов 3?-гидрокситиболона и 3?-гидрокситиболона выше, но кумуляции не происходит.
Таблица 1: Фармакокинетические параметры препарата Ливиал® (2.5 мг)
| Тиболон | За-гидрокситиболон | 3 3-гидрокситиболон | Д4-изомер | |||||
| ОД | МД | ОД | МД | ОД | МД | ОД | МД | |
| Максимальная концентрация Сmах (нг/мл) | 1,37 | 1,72 | 14,23 | 14,15 | 3,43 | 3,75 | 0,47 | 0,43 |
| Средняя концентрация | — | — | — | 1,88 | — | — | — | |
| Время достижения максимальной концентрации Тmах (ч) | 1,08 | 1,19 | 1,21 | 1,15 | 1,37 | 1,35 | 1,64 | 1,65 |
| Период полувыведения T1/2 (ч) | — | — | 5,78 | 7,71 | 5,87 | — | — | — |
| Минимальная концентрация Cmin (нг/мл) | — | — | — | 0,23 | — | — | — | — |
| Площадь под кривой AUC0-24 (нг/млхч) | — | 53,23 | 44,73 | 16,23 | 9,20 | — | — |
Примечание: ОД — однократная доза; МД — многократная доза.
Выведение тиболона в основном происходит в форме конъюгированных метаболитов (в основном сульфатированных). Часть принятого препарата выводится почками, но большая часть выводится через кишечник.
Приём пищи не оказывает заметных эффектов на степень всасывания. Фармакокинетические параметры тиболона и его метаболитов не зависят от функции почек.
Показания
Лечение симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в постменопаузе.
Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе, имеющих высокий риск возникновения переломов, и при непереносимости других групп препаратов, применяемых для профилактики остеопороза.
Противопоказания
Беременность и период грудного вскармливания.
Период менее года после последней менструации.
Диагностированный (в том числе в анамнезе) рак молочной железы или подозрение на него.
Диагностированные (в том числе в анамнезе) злокачественные эстрогенозависимые опухоли (например, рак эндометрия) или подозрение на них.
Кровотечение из влагалища неясной этиологии.
Нелеченная гиперплазия эндометрия.
Тромбозы (венозные или артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения).
Диагностированные тромбофилические состояния (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина III) (см. раздел «Особые указания»).
Состояния, предшествующие тромбозу (в том числе, транзиторные ишемические атаки, стенокардия), в настоящее время или в анамнезе.
Выраженные или многочисленные факторы риска развития венозного или артериального тромбоза (в том числе фибрилляция предсердий, осложненные поражения клапанного аппарата сердца и подострый бактериальный эндокардит; неконтролируемая артериальная гипертензия; расширенное оперативное вмешательство, сопровождающееся длительной иммобилизацией; обширная травма; ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2)).
Сердечно-сосудистая недостаточность в стадии декомпенсации.
Острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функции печени не вернулись к норме.
Печеночная недостаточность.
Злокачественные или доброкачественные опухоли печени (в том числе, аденома печени) в настоящее время или в анамнезе.
Порфирия.
Отосклероз, возникший во время предыдущей беременности или при применении гормональных контрацептивных препаратов в анамнезе.
Установленная гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.
Редкие наследственные заболевания: непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью:
Если какое-либо из приведенных ниже состояний/заболеваний имеется в настоящее время, наблюдалось ранее и/или обострялось во время беременности или предыдущей гормонотерапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением врача. Следует принять во внимание, что эти состояиия/заболевания могут рецидивировать или обостряться во время лечения препаратом Ливиал®, в частности:
- лейомиома (фиброма матки) и/или эндометриоз;
- сердечно-сосудистая недостаточность без признаков декомпенсации;
- наличие факторов риска эстрогензависимых опухолей (например, наличие рака молочной железы у ближайших родственников (мать, сестры));
- контролируемая артериальная гипертензия;
- повышение концентрации холестерина в крови;
- нарушения углеводного обмена, сахарный диабет как при наличии, так и при отсутствии осложнений;
- желчнокаменная болезнь;
- мигрень или сильная головная боль;
- системная красная волчанка;
- гиперплазия эндометрия в анамнезе;
- эпилепсия;
- бронхиальная астма;
- почечная недостаточность;
- отосклероз, не связанный с беременностью или предшествующим применением гормональных контрацептивных препаратов.
Меры предосторожности
Не превышать рекомендованные дозы.С осторожностьюЕсли какое-либо из приведенных ниже состояний/заболеваний имеется в настоящее время, наблюдалось ранее и/или обострялось во время беременности или предыдущей гормонотерапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением врача. Следует принять во внимание, что эти состояния/заболевания могут рецидивировать или обостряться во время лечения препаратом Ливиал, в частности:- лейомиома (фиброма матки) и/или эндометриоз;- сердечно-сосудистая недостаточность без признаков декомпенсации;- наличие факторов риска эстрогензависимых опухолей (например, наличие рака молочной железы у ближайших родственников /мать, сестры/);- контролируемая артериальная гипертензия;- повышение концентрации холестерина в крови;- нарушения углеводного обмена, сахарный диабет как при наличии, так и при отсутствии осложнений;- желчнокаменная болезнь;- мигрень или сильная головная боль;- системная красная волчанка;- гиперплазия эндометрия в анамнезе;- эпилепсия;- бронхиальная астма;- почечная недостаточность;- отосклероз, не связанный с беременностью или предшествующим применением гормональных контрацептивных препаратов.
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат Ливиал противопоказан во время беременности и в период кормления грудью.
Способ применения и дозы
Препарат Ливиал® не следует принимать в период до истечения 12 месяцев после последней естественной менструации. Если препарат Ливиал® начать принимать раньше указанного срока, то увеличивается вероятность нерегулярных кровянистых выделений/кровотечений из влагалища.
Перед началом приема препарата Ливиал® в случае появления кровянистых выделений из половых путей у женщины, которая принимает другой препарат ЗГТ или не принимает ЗГТ, следует исключить злокачественные новообразования органов репродуктивной системы.
Доза — одна таблетка в сутки. Коррекции дозы с учетом возраста не требуется.
Таблетки необходимо проглатывать, запивая водой, предпочтительно в одно и то же время каждый день.
Блистеры с препаратом Ливиал® маркированы днями недели. Начните приём препарата с приёма таблетки, отмеченной текущим днём. Например, если день приема совпадает с понедельником, то необходимо принять таблетку, отмеченную понедельником, из верхнего ряда блистера. Далее принимайте таблетки, согласно дням недели. Из следующего блистера таблетки принимаются без пропусков и перерывов. Не допускайте пропуска в приёме препарата при смене блистера или упаковки.
При лечении препаратом Ливиал® не следует отдельно назначать гестаген.
При пропуске препарата
Пропущенную таблетку следует принимать сразу, как только вспомнят об этом, но не позже, чем через 12 часов. Если приём таблетки пропущен более чем на 12 часов, следует пропустить его, и принять следующую таблетку в обычное время.
Не принимайте удвоенную дозу для восполнения пропущенной дозы.
Переход с циклического режима приема препарата для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) или с непрерывного режима приёма комбинированного препарата для ЗГТ
При переходе с циклического режима приема препарата для ЗГТ лечение препаратом Ливиал® необходимо начинать на следующий день после завершения предыдущей схемы лечения. В случае перехода с непрерывного режима приёма комбинированного препарата для ЗГТ лечение можно начинать в любое время.
Побочные действия
В данном разделе описываются нежелательные эффекты, которые были зарегистрированы в ходе 21 плацебо- контролируемого исследования (включая исследование «Оценка влияния тиболона на частоту возникновения новых переломов позвонков у женщин в постменопаузе с остеопорозом» (LIFT) [Long Term Intervention on Fractures with Tibolone]) c участием 4079 женщин, получавших терапевтические дозы (1,25 или 2,5 мг) препарата Ливиал®, и 3476 женщин, получавших плацебо. Длительность лечения в данных исследованиях составляла от 2 месяцев до 4,5 лет. Ниже приведены нежелательные эффекты, которые статистически достоверно чаще имели место при лечении тиболоном, чем при применении плацебо.
Таблица 2. Побочные эффекты препарата Ливиал® (2,5 мг).
| Системноорганный класс | Часто(? 1% и < 10%) | Нечасто (?0,1% и < 1%) |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Боль внизу живота | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Усиление роста волос, в том числе на лице | Акне |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез | Выделения из влагалища, утолщение эндометрия, кровянистые выделения или кровотечение из влагалища, боль в молочных железах, генитальный зуд, кандидозный вульвовагинит, боли в области таза, дисплазия шейки матки, вульвовагинит | Микоз, нагрубание молочных желез, болезненность сосков |
| Лабораторные и инструментальные данные | Увеличение массы тела, отклонения результатов мазка из шейки матки |
Отклонение от нормальных значений цитологических характеристик цервикального эпителия.
Большинство побочных эффектов носило слабовыраженный характер. Число случаев патологии шейки матки (рак шейки матки) не увеличивалось при приёме препарата Ливиал® по сравнению с плацебо.
Другими возможными побочными эффектами могут быть (частота не установлена):
- головокружение, головная боль, мигрень;
- депрессия;
- кожные высыпания, зуд кожи, себорейный дерматит;
- нарушения зрения (включая нечеткость зрения);
- желудочно-кишечные расстройства (диарея, метеоризм);
- задержка жидкости в организме, периферические отеки;
- боль в суставах и в мышцах;
- нарушения функции печени (включая повышение активности трансаминаз).
Риск развития рака молочной железы
У женщин, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами более 5 лет, отмечалось двукратное увеличение частоты диагностирования рака молочной железы.
Любой повышенный риск у пациенток, получающих только эстроген или тиболон, существенно ниже, чем риск, наблюдаемый у пациенток, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами.
Уровень риска зависит от продолжительности применения.
Таблица 3. Предполагаемый дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет применения (по данным «Исследования миллиона женщин»).
| Возрастная группа (годы) | Дополнительные случаи на 1000 пациенток, ранее не получавших ЗГТ, за период 5 лет | Отношение риска* (95% ДИ) | Дополнительные случаи на 1000 пациенток, получавших ЗГТ свыше 5 лет (95% ДИ) |
| ЗГТ только эстрогеном | |||
| 50-65 | 9-12 | 1,2 | 1-2 (0-3) |
| Терапия комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами | |||
| 50-65 | 9-12 | 1,7 | 6 (5-7) |
| Тиболон | |||
| 50-65 | 9-12 | 1,3 | 3(0-6) |
| ДИ — доверительный интервал; | |||
| * — суммарное отношение рисков. Отношение рисков не является постоянным, оно возрастает с увеличением продолжительности применения. |
Риск развития рака эндометрия
Риск развития рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с неудаленной маткой, не получающих ЗГТ или тиболон.
Самый высокий риск развития рака эндометрия наблюдался в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем женщин, которые на начальном этапе не были обследованы на наличие патологии эндометрия, таким образом, дизайн исследования был приближен к условиям клинической практики (исследование LIFT, средний возраст 68 лет). В данном исследовании не было случаев рака эндометрия, диагностированного в группе плацебо (n= 1773) после наблюдения в течение 2,9 лет, по сравнению с 4 случаями рака эндометрия в группе, получавшей препарат Ливиал® (n= 1746), что соответствует диагностике 0,8 дополнительного случая рака эндометрия на 1000 женщин, получавших препарат Ливиал® в течение 1 года в данном исследовании.
Риск развития ишемического инсульта
Относительный риск развития ишемического инсульта не зависит от возраста или длительности приёма препарата, но абсолютный риск сильно зависит от возраста. Общий риск развития ишемического инсульта у женщин, принимающих препарат Ливиал®, будет увеличиваться с возрастом.
Рандомизированное контролируемое исследование в течение 2,9 лет установило 2,2-кратное увеличение риска развития инсульта у женщин (средний возраст 68 лет), принимавших 1,25 мг препарата Ливиал® (28/2249) по сравнению с плацебо (13/2257). Большинство (80%) инсультов были ишемическими.
Абсолютный риск развития инсульта сильно зависит от возраста. Так, абсолютный риск за период 5 лет составляет 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60-69 лет.
Для женщин, принимающих препарат Ливиал® в течение 5 лет, можно ожидать около 4 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 50-59 лет и 13 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 60-69 лет.
Были отмечены и другие нежелательные явления, связанные с применением препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и ЗГТ комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами:
- Продолжительное применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и ЗГТ комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами было связано с незначительным повышением риска развития рака яичников. По данным «Исследования миллиона женщин» [Million Women Study] ЗГТ в течение 5 лет приводила к 1 дополнительному случаю рака на 2500 пациенток. Это исследование показало, что относительный риск возникновения рака яичников при приёме тиболона аналогичен риску при применении других препаратов для ЗГТ.
- Приём препарата Ливиал® связан с увеличением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, в 1,3-3 раза. Подобное явление чаще происходит во время первого года применения препарата.
Таблица 4. Дополнительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при применении свыше 5 лет по результатам исследования «Инициатива здоровья женщин».
| Возрастная группа (годы) | Частота заболеваний на 1000 женщин в группе плацебо свыше 5 лет | Отношение рисков (95% ДИ) | Дополнительные случаи на 1000 пациенток, получающих ЗГТ |
| Только эстроген перорально* | |||
| 50-59 | 7 | 1,2 (0,6- 2,4) | 1 (-3-10) |
| Комбинация эстроген-прогестин перорально | |||
| 50-59 | 4 | 2,3 (1,2- 4,3) | 5(1-13) |
Отмечается незначительное увеличение риска развития ишемической болезни сердца у пациенток старше 60 лет, получающих ЗГТ комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами. Нет никаких оснований полагать, что риск развития инфаркта миокарда при приёме тиболона отличается от риска при применении других видов ЗГТ.
Заболевания желчного пузыря (желчнокаменная болезнь, холецистит).
Кожные заболевания: хлоазма, мультиформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура.
Деменция при начале терапии в возрасте старше 65 лет.
Панкреатит.
Повышение артериального давления.
Передозировка
Препарат Ливиал® не предназначен для применения в качестве контрацептивного средства и не защищает от нежелательной беременности.
Решение о начале приёма препарата Ливиал® должно быть основано на оценке соотношения «польза/риск» с учетом всех индивидуальных факторов риска, а у женщин старше 60 лет следует также принять во внимание повышение риска развития инсультов.
Для лечения постменопаузальных симптомов препарат Ливиал необходимо назначать только в отношении симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо не менее одного раза в год проводить тщательную оценку риска и пользы терапии, и следует продолжать терапию препаратом Ливиал® лишь в период времени, когда польза от терапии превышает риск.
Необходимо тщательно оценить риск развития инсульта, риск развития рака молочной железы и рака эндометрия у каждой женщины с интактной маткой, учитывая все индивидуальные факторы риска, частоту возникновения и особенности обоих видов рака и инсульта с точки зрения излечиваемости, заболеваемости и смертности.
Доказательства относительного риска, связанного с заместительной гормонотерапией (ЗГТ) или применением тиболона для лечения преждевременной менопаузы, ограничены. Вместе с тем, соотношение польза/риск у женщин с преждевременной менопаузой может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста, из-за низкого уровня абсолютного риска у более молодых женщин.
Медицинское обследование/наблюдение
До начала или возобновления терапии индивидуальный и семейный медицинский анамнез.
Физикальное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желёз) должно проводиться с учетом данных анамнеза, абсолютных и относительных противопоказаний. Во время терапии рекомендованы профилактические повторные осмотры, частота и характер которых определяются индивидуальными особенностями пациентки, но не реже 1 раза в 6 месяцев. В частности, женщина должна быть информирована о необходимости сообщения врачу об изменениях в молочных железах.
Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятой в настоящее время схемой обследования, адаптированной к клиническим потребностям каждой пациентки, но не реже 1 раза в 6 месяцев.
Причины для немедленной отмены терапии и незамедлительного обращения к врачу
Терапию следует прекратить в случае выявления противопоказания и/или при следующих состояниях/заболеваниях:
- желтуха или ухудшение функции печени;
- внезапное повышение артериального давления, отличающееся от обычных показателей артериального давления, характерных для пациентки;
- возникновение головной боли типа мигрени.
Гиперплазия и рак эндометрия
Данные рандомизированных контролируемых клинических исследований противоречивы, однако данные наблюдательных исследований показали увеличение риска развития гиперплазии или рака эндометрия у женщин, принимающих препарат Ливиал®. Эти исследования показали, что риск развития рака эндометрия повышается с увеличением продолжительности применения препарата.
Тиболон может увеличивать толщину эндометрия, измеряемую с помощью трансвагинального ультразвукового исследования.
В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться «прорывные» кровотечения и кровянистые выделения.
При появлении кровянистых выделений/кровотечения на фоне применения препарата Ливиал®, которые:
- продолжаются более 6 месяцев от начала приёма препарата;
- начинаются через 6 месяцев после начала применения препарата Ливиал и продолжаются даже после того, как пациентка прекратила применение препарата Ливиал®, необходимо обратиться к врачу — это может быть признаком гиперплазии эндометрия.
Рак молочной железы
Данные разных клинических исследований с точки зрения доказательной медицины в отношении риска развития рака молочной железы при приёме тиболона противоречивы, и требуется проведение дальнейших исследований.
По данным «Исследования миллиона женщин» было выявлено значимое увеличение риска развития рака молочной железы при применении дозы 2,5 мг. Этот риск становился явным через несколько лет применения препарата и возрастал с увеличением продолжительности применения, возвращаясь к исходному уровню через несколько лет (чаще через пять лет) после прекращения применения препарата.
Эти результаты не были подтверждены в ходе исследования с использованием Базы Данных Общей (врачебной) Практики (GPRD) [General Practice Research Database].
Рак яичников
Рак яичников распространен значительно меньше, чем рак молочной железы. Длительная (не менее 5-10 лет) заместительная монотерапия эстрогенами связывалась с незначительным повышением риска развития рака яичников.
Некоторые исследования, включая исследование «Инициатива здоровья женщин» (WHI) [Women’s Health Initiative], свидетельствуют о том, что длительная терапия комбинированными препаратами для ЗГТ может обладать аналогичным или несколько более низким риском.
В «Исследовании миллиона женщин» было показано, что относительный риск развития рака яичников при применении тиболона был аналогичен риску, связанному с применением других видов ЗГТ.
Венозная тромбоэмболия
Препараты для ЗГТ, содержащие только эстрогены, или комбинированные препараты для ЗГТ, содержащие эстроген и гестаген, могут увеличивать риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии) в 1,3-3 раза, в особенности в течение первого года применения препаратов для ЗГТ.
По данным эпидемиологического исследования с использованием баз данных Великобритании риск развития ВТЭ, связанный с приёмом тиболона, был ниже, чем риск, связанный с обычной ЗГТ, но в связи с тем, что в тот момент времени лишь небольшая часть женщин принимала тиболон, нельзя исключить незначительное увеличение риска по сравнению с женщинами, не принимавшими тиболон. Пациентки с известными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск развития ВТЭ, и приём препарата Ливиал® может увеличить этот риск, поэтому применение препарата данной популяцией пациенток противопоказано.
Факторами риска развития ВТЭ являются применение эстрогенов, пожилой возраст, обширное оперативное вмешательство, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2), беременность и послеродовой период, системная красная волчанка и рак.
У пациенток после проведенных хирургических вмешательств необходимо особое внимание уделять профилактическим мероприятиям для предупреждения ВТЭ в послеоперационном периоде. При необходимости продолжительной иммобилизации после операции рекомендовано временное прекращение приёма препарата Ливиал® за 4-6 недель до проведения операции. Лечение не следует возобновлять до тех пор, пока у женщины не восстановится двигательная активность. Женщинам, у которых ВТЭ в анамнезе отсутствует, но которые имеют родственников первой степени родства, имеющих в анамнезе тромбоз в молодом возрасте, может быть предложен скрининг (следует информировать женщину, что при скрининге выявляется лишь часть тромбофилических состояний). Если выявлено тромбофилическое состояние, которое обособлено от тромбоза у родственников, или серьезное нарушение (например, дефицит антитромбина III, протеина S, протеина С или комбинация нарушений), приём препарата Ливиал® противопоказан.
В отношении женщин, которые уже получают лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения польза/риск применения ЗГТ или тиболона.
Если после начала лечения развивается ВТЭ, приём препарата необходимо прекратить.
Пациентки должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу, если появятся симптомы потенциальной тромбоэмболии (например, боль и односторонний отек нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка).
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с наличием или отсутствием ИБС, которые получали ЗГТ комбинированньми препаратами (эстроген/гестаген) или препаратами для ЗГТ, содержащими только эстроген.
В эпидемиологических исследованиях с использованием базы GPRD не было получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин в постменопаузе, которые получали тиболон.
Ишемический инсульт
Терапия препаратом Ливиал® увеличивает риск возникновения ишемического инсульта, начиная с первого года применения. Абсолютный риск возникновения инсульта строго зависит от возраста, и, следовательно, данный эффект тиболона тем больше, чем больше возраст.
При возникновении необъяснимых мигренеподобных головных болей с или без нарушения зрения необходимо как можно быстрее обратиться к врачу. В этом случае нельзя принимать препарат до тех пор, пока врач не подтвердит безопасность продолжения ЗГТ, поскольку такие головные боли могут быть ранним диагностическим признаком возможного инсульта.
Другие состояния
По имеющимся данным лечение препаратом Ливиал® приводило к значительному дозозависимому снижению холестерина ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) (с — 16,7% при дозе 1,25 мг до-21,8% при дозе 2,5 мг после 2 лет применения).
Также снижалась общая концентрация триглицеридов и липопротеина.
Снижение концентрации общего холестерина и холестерина ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности) не являлось дозозависимым.
Концентрации холестерина ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) не изменялись. Клиническое значение этих данных пока неизвестно.
Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, поэтому пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением врача.
Женщины с уже имеющейся гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением врача во время терапии препаратом Ливиал®, так как редкие случаи значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, способствующие развитию панкреатита, отмечались во время терапии эстрогенами при данном состоянии.
Лечение препаратом Ливиал® приводит к очень небольшому снижению тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) и общего Т4. Концентрация общего ТЗ не изменяется. Ливиал® снижает концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), тогда как концентрации кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ) и циркулирующего кортизола не изменяются.
Применение препаратов для ЗГТ не улучшает когнитивную функцию.
Имеются данные о повышенном риске возможного развития деменции у женщин, при начале непрерывной терапии комбинированными препаратами для ЗГТ или препаратами для ЗГТ, содержащими только эстрогены, в возрасте после 65 лет.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не отмечено какого-либо действия Ливиала на концентрацию внимания и реакцию, способность управлять автомобилем и другими механизмами.
Взаимодействие с другими препаратами
Ливиал® усиливает фибринолитическую активность крови, что может привести к усилению противосвертывающего действия антикоагулянтов, в частности варфарина, поэтому доза варфарина должна быть соответствующим образом откорректирована по МНО (международное нормализованное отношение). Одновременное применение препарата Ливиал® и антикоагулянтов необходимо контролировать, особенно в начале и в конце лечения препаратом Ливиал®. Существует лишь ограниченная информация относительно фармакокинетического взаимодействия при лечении тиболоном. Исследование in vivo продемонстрировало, что совместное применение с тиболоном в небольшой степени влияет на фармакокинетику субстрата цитохрома Р450 ЗА4 мидазолама.
Исходя из этого, возможно наличие лекарственного взаимодействия с другими субстратами CYP3A4. Лекарственные препараты-индукторы CYP3A4, такие как барбитураты, карбамазепин, гидантоины и рифампицин, могут повысить метаболизм тиболона и таким образом повлиять на его терапевтический эффект. Препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестинов посредством индукции изофермента CYP3A4. Повышенный метаболизм эстрогенов и прогестинов может привести к снижению их клинического эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.
Особые указания
Препарат Ливиал не предназначен для применения в качестве контрацептивного средства и не защищает от нежелательной беременности.Решение о начале приема препарата Ливиал должно быть основано на оценке соотношения «польза/риск» с учетом всех индивидуальных факторов риска.
Ливиал® (Livial)
💊 Состав препарата Ливиал®
✅ Применение препарата Ливиал®
Препарат отпускается по рецепту
Температура хранения: от 2 до 25 °С
Описание активных компонентов препарата
Ливиал®
(Livial)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.05.27
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
|
Препарат отпускается по рецепту |
Ливиал® |
Таблетки 2.5 мг: 28 или 84 шт. рег. №: ЛП-(004626)-(РГ-RU) Предыдущий рег. №: П N013686/01 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Ливиал®
Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоские со скошенными краями, c выдавленным кодом «MK» над «2» с одной стороны таблетки и надписью «ORGANON» с изображением пятиконечной звезды с противоположной стороны таблетки.
Вспомогательные вещества: крахмал картофельный — 10 мг, магния стеарат — 0.5 мг, аскорбил пальмитат — 0.2 мг, лактоза — до 100 мг.
28 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
28 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Анаболический стероид. Обладает эстрогенной, гестагенной и слабой андрогенной активностью, стабилизирует гипоталамо-гипофизарную систему после прекращения функционирования яичников, вызывает снижение секреции гонадотропных гормонов. Тормозит резорбцию костной ткани в постменопаузном периоде, смягчает такие проявления климактерического синдрома, как «приливы» крови к коже лица, повышенное потоотделение, головные боли. Положительно влияет на либидо и настроение (повышает концентрацию центральных и периферических опиоидов). Оказывает стимулирующее действие на слизистую оболочку влагалища, не стимулируя пролиферацию эндометрия. У фертильных женщин подавляет овуляцию.
Предотвращает развитие остеопороза, снижает концентрацию фосфатов и кальция в сыворотке крови.
Фармакокинетика
Абсорбция — высокая. Метаболизируется в печени с образованием гидрофильных продуктов, часть из которых фармакологически активна. Выводится почками (в т.ч. в форме метаболитов), через кишечник.
Показания активных веществ препарата
Ливиал®
Климакс (естественный или вследствие овариэктомии).
Профилактика климактерического остеопороза.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Внутрь в дозе 2.5 мг/сут (в одно и то же время); минимальная длительность лечения — 3 мес. Прием препарата начинают через 1 год после последней менструации или сразу же после хирургической менопаузы.
Побочное действие
Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, повышение активности печеночных трансаминаз, изменение массы тела.
Со стороны эндокринной системы: усиление роста волос на лице, метроррагия, пролиферация эндометрия.
Прочие: отеки голеней, себорейный дерматоз, боли в спине, руках и ногах.
Противопоказания к применению
Беременность, гормонозависимые опухоли (в т.ч. подозрение на них), тромбофлебит, тромбоэмболия (в т.ч. в анамнезе), влагалищное кровотечение неясной этиологии, печеночная недостаточность, сердечно-сосудистая недостаточность, цереброваскулярные расстройства, отосклероз, возникший при беременности или при лечении стероидами, период менее 1 года после последней менструации.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказан при беременности.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
C осторожностью применять при почечной недостаточности.
Особые указания
C осторожностью применять при почечной недостаточности, нарушениях углеводного обмена, гиперхолестеринемии, эпилепсии.
Не предназначен для использования в качестве контрацептива. В процессе лечения возможно повышение чувствительности больных к антикоагулянтам вследствие повышения фибринолитической активности крови.
При появлении симптомов тромбоэмболии, желтухи или стойких патологических изменений функциональных печеночных тестов лечение прекращают.
В период лечения необходим регулярный контроль соответствующих лабораторных показателей у больных с гиперхолестеринемией, почечной недостаточностью, сахарным диабетом. На фоне лечения возможно снижение концентраций общего и свободного Т4 и тироксин-связывающего глобулина.
Лекарственное взаимодействие
Усиливает действие антикоагулянтов.
Адрес производителя
| N.V. ORGANON |
Нидерланды |
Kloosterstraat 6, 5349 AB, Oss, the Netherlands |
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код